safetyriskБезопасность и риск фармакотерапииSafety and Risk of Pharmacotherapy2312-78212619-1164Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/2312-7821-2018-6-4-162-173safetyrisk-128Research ArticleОБЗОРЫREVIEWSНежелательные реакции при применении препаратов валерианы и корвалола: анализ спонтанных сообщенийAdverse Reactions of Drugs Containing Valeriana and Corvalol: Analysis of Spontaneous Reportinghttps://orcid.org/0000-0003-1065-9610МорохинаС. Л.MorokhinaS. L.

канд. фарм. наук, старший аналитик отдела экспертного анализа безопасности лекарственных средств Управления экспертизы безопасности лекарственных средств

Cand. Sci. (Pharm.), Senior Analyst of the Department for Expert Analysis of Medicinal Products’ Safety of the Division for Evaluation of Medicinal Products’ Safety of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products

MorokhinaSL@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4647-977XАляутдинР. Н.AlyautdinR. N.

д-р мед. наук, проф., начальник Управления экспертизы безопасности лекарственных средств

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Division for Evaluation of Medicinal Products’ Safety of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products

https://orcid.org/0000-0003-4478-1219КаперкоД. А.KaperkoD. A.

старший аналитик отдела методологии экспертного анализа Управления экспертизы безопасности лекарственных средств

Senior Analyst of Department of Expert Analysis Methodology of the Division for Evaluation of Medicinal Products’ Safety of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products

https://orcid.org/0000-0002-2888-5993ШубниковаЕ. В.ShubnikovaE. V.

канд. мед. наук, старший аналитик отдела методологии экспертного анализа Управления экспертизы безопасности лекарственных средств

Cand. Sci. (Med.), Senior Analyst of the Department of Expert Analysis Methodology of the Division for Evaluation of Medicinal Products’ Safety of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products

https://orcid.org/0000-0002-7844-7043СнегиреваИ. И.SnegirevaI. I.

канд. мед. наук, начальник отдела экспертизы побочного действия МИБП Управления экспертизы безопасности лекарственных средств

Cand. Sci. (Med.), Head of the Department for Evaluation of MIBPs Side Effects of the Division for Evaluation of Medicinal Products’ Safety of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products

https://orcid.org/0000-0002-8606-1810СмирноваЮ. А.SmirnovaYu. A.

Cand. Sci. (Pharm.), Scientific Editor of the Department for Editorial and Publishing Activities, and Intellectual Property Protection of the Centre for Planning and Coordination of Scientific Activities of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, МоскваРоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products, MoscowRussian Federation20181812201864162173Copyright © Морохина С.Л., Аляутдин Р.Н., Каперко Д.А., Шубникова Е.В., Снегирева И.И., Смирнова Ю.А., 20182018Морохина С.Л., Аляутдин Р.Н., Каперко Д.А., Шубникова Е.В., Снегирева И.И., Смирнова Ю.А.Morokhina S.L., Alyautdin R.N., Kaperko D.A., Shubnikova E.V., Snegireva I.I., Smirnova Y.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.risksafety.ru/jour/article/view/128

Резюме. Валерианы лекарственной корневища с корнями, монопрепараты и комплексные лекарственные растительные средства на их основе, а также многокомпонентный препарат Корвалол, содержащий химически синтезированный этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты (этилбромизовалерианат), являются препаратами безрецептурного отпуска и широко используются населением для самолечения. В то же время в базе данных «Фармаконадзор» АИС Росздравнадзора с 2009 по 2018 г. было зарегистрировано 147 спонтанных сообщений о развитии нежелательных реакций при приеме корневища с корнями валерианы и препарата Корвалол. Цель работы — анализ спонтанных сообщений о развитии нежелательных реакций при приеме валерианы корневищ с корнями и препарата Корвалол в базе данных «Фармаконадзор» АИС Росздравнадзора и оценка соответствия этих данных информации в инструкциях по медицинскому применению. В спонтанных сообщениях были отмечены реакции со стороны нервной системы (заторможенность, сонливость, вялость, слабость, апатия, головная боль, головокружение, угнетение сознания, ступор, нейротоксичность, токсическая энцефалопатия), со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, чувство горечи во рту, жжение слизистой оболочки, отрыжка, изжога, расстройства аппетита), со стороны сердечно-сосудистой системы (тахикардия) и аллергические реакции (зуд кожи, гиперемия кожи, сыпь, макулопапулезная сыпь, крапивница, дерматит, хейлит, афтозный стоматит, ангионевротический отек). Седативное и анксиолитическое действие валереновой кислоты, ведущего биологически активного компонента валерианы корневищ с корнями, опосредуется через модуляцию функции рецепторов γ-аминомасляной кислоты типа A. Экспериментально подтверждено, что механизм действия валереновой кислоты подобен механизму действия препаратов бензодиазепинового ряда, что может быть причиной развития ряда отмеченных в сообщениях нежелательных реакций неврологического характера. Однако спектр нежелательных реакций пациентов, приведенных в сообщениях, существенно шире, чем возможные нежелательные реакции, указанные в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов. Возникает необходимость дальнейшего мониторинга сообщений, углубленного анализа уже поступивших данных и внесения дополнительной информации в инструкции по медицинскому применению валерианы корневищ с корнями и препарата Корвалол для обеспечения безопасности их применения.

Abstract. Valerianа officinalis rhizomes whis roots, monocomponent and complex herbal drugs based on Valerianа officinalis, and the drug Corvalol containing chemically synthesized α-bromizovalerianic acid ethyl ester (ethyl bromovalerianate) are OTC drugs and are widely used. At the same time, in the database of drug adverse effects «Pharmacovigilance» AIS Roszdravnadzor from 2009 to 2018, 147 spontaneous reports of adverse reactions were registered when taking Valeriana rhizomes whis roots and Corvalol. The aim of the study was the analisis of spontaneous reporting about adverse reactions when taking Valeriana rhizomes and roots and the multi-component drug Corvalol in the database «Pharmacovigilance» AIS Roszdravnadzor and assessment of their compliance with the information in the instructions for medical use. It was reactions from the nervous system (lethargy, drowsiness, weakness, apathy, headache, dizziness, depression of consciousness, stupor, neurotoxicity, toxic encephalopathy), from the gastrointestinal tract (nausea, bitterness in the mouth, burning of the mucous membrane, belching, heartburn, appetite disorders), cardiovascular system (tachycardia) and allergic reactions (skin itching, skin flushing, rash, maculo-papular rash, urticaria, dermatitis, cheilitis, aphthous stomatitis, angioedema) in the reports. The sedative and anxiolytic effects of the leading biologically active component of rhizomes with valerian roots, valerenic acid, are mediated through modulation of the function of type-γ-aminobutyric acid receptors A. Experimentally confirmed that the mechanism of action of valerenic acid is similar to benzodiazepine drugs, which cause of a number of reported adverse neurological reactions. However, the range of complaints from patients cited in the reports is significantly wider than in the instructions for the medical use of these drugs. There is a need for further monitoring of reports and analysis of already received data and the addition of prescribing information of Valeriana rhizomes whis roots and Corvalol for ensuring safety requirements.

Valerianа officinalisвалериана лекарственнаяКорвалолмодуляторы ГАМКА рецепторовпобочное действиенежелательная реакцияфармаконадзорбезопасность лекарственных средствValeriana officinalisCorvalolGABAA-receptor modulatorsadverse effectadverse reactionpharmacovigilancedrug safetyReferencesКабакова ТИ, Андреева НА, Попова ЕА. Результаты социологического опроса потребителей седативных препаратов безрецептурного отпуска. Фундаментальные исследования. 2011;(11–1):202–7.Kabakova TI, Andreeva NA, Popova EA. The Results of Sociological Survey of Consumers of Otc Sedative Medicines. Fundamental’nye issledovaniya = Fundamental research. 2011;(11–1):202–7 (In Russ.)Patočka J, Jakl J. Biomedically relevant chemical constituents of Valeriana officinalis. J Appl Biomed. 2010;8(1):11–8. https://doi.org/10.2478/v10136-009-0002-zPatočka J, Jakl J. Biomedically relevant chemical constituents of Valeriana officinalis. J Appl Biomed. 2010;8(1):11–8. https://doi.org/10.2478/v10136-009-0002-zКароматов ИД, Рахматова ДИ. Валериана лекарственная и перспективы применения в неврологической и общеврачебной практике (литературный обзор). Биология и интегративная медицина. 2016;(1):91–108.Karomatov ID, Rahmatova DI. Valerian medicinal — a prospects of the using in neurological and GP (literary review). Biologiya i integrativnaya meditsina = Biology and Integrative Medicine. 2016;(1):91–108 (In Russ.)Гусейнов МД, Зилфикаров ИН, Романов БК, Аляутдин РН. Состав липофильной фракции экстракта валерианы. Фармация. 2012;(3):24–6.Guseinov MD, Zilfikarov IN, Romanov BK, Alyautdin RN. Composition of the lipophilic fraction of setwell (Valeriana officinalis L.) extract. Farmatsiya = Pharmacy. 2012;(3):24–6 (In Russ.)Станишевская ИЕ, Марахова АИ, Грязнов МЮ, Хазиева ФМ. Контроль качества лекарственного сырья и фитопрепаратов валерианы лекарственной (Valeriana officinalis L.). Разработка и регистрация лекарственных средств. 2015;1(10):122–8.Stanishevskaya IE, Marakhova AI, Gryaznov MYu, Khazieva FM. Quality control of herba and medications Valeriana officinalis. Razrabotka i registratsiya lekarstvennykh sredstv = Drug Development and Registration. 2015;1(10):122–8 (In Russ.)Антонова НП, Шефер ЕП, Прохватилова СС, Семенова НЕ, Легонькова УС. Стандартизация действующих веществ валерианы лекарственной в растительном сырье и таблетках экстракта валерианы. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2014;(2):55–9.Antonova NP, Shefer EP, Prokhvatilova SS, Semenova NE, Legonkova US. Standardization of Valeriana officinalis active ingredient in herbal raw material and in valerian tablets. Vedomosti Nauchnogo tsentra ekspertizy sredstv meditsinskogo primeneniya = The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2014;(2):55–9 (In Russ.)Фурса НС, Шкроботько ПЮ, Караванова ЕН, Забелина СК, Колосова ОА, Макарова ДЛ, Домрачеев ДВ. Изучение состава эфирного масла свежих и высушенных корневищ с корнями валерианы лекарственной. Фармация. 2013;(8):7–9.Fursa NS, Shkrobotko PYu, Karavanova EN, Zabelina SK, Kolosova OA, Makarova DL, Domracheev DV. Investigation of the composition of essential oil in the fresh and dried setwell (Valeriana officinalis) rhizomes and roots. Farmatsiya = Pharmacy. 2013;8:7–9 (In Russ.)Фурса НС, Круглов ДС, Шкроботько ПЮ, Соленникова СН, Караванова ЕН, Мальцева ЯА, Чикина ИВ. Изучение элементного состава валерианы лекарственной. Фармация. 2012;(5):18–21.Fursa NS, Kruglov DS, Shkrobotko PYu, Solennikova SN, Karavanova EN, Maltseva YaA, Chikina IV. Investigation of the elemental composition of setwell (Valeriana officinalis). Farmatsiya = Pharmacy. 2012;(5):18–21 (In Russ.)Murphy K, Kubin ZJ, Shepherd JN, Ettinger RH. Valeriana officinalis root extracts have potent anxiolytic effects in laboratory rats. Phytomedicine. 2010;17(8–9):674–8. https://doi.org/10.1016/j.phymed.2009.10.020Murphy K, Kubin ZJ, Shepherd JN, Ettinger RH. Valeriana officinalis root extracts have potent anxiolytic effects in laboratory rats. Phytomedicine. 2010;17(8–9):674–8. https://doi.org/10.1016/j.phymed.2009.10.020Чепис МВ, Смагина ТА. Применение валерианы лекарственной в детской практике. Университетская медицина Урала. 2016;2(3):43–7.Chepis MV, Smagina TА. Use of valerian drug in pediatric practice. Universitetskaya meditsina Urala = Ural University Medicine. 2016;2(3):43–7 (In Russ.)Конарева ИН. Влияние седативных препаратов растительного происхождения на эмоциональную сферу человека. Ученые записки Таврического национального университета им. В.И. Вернадского. Серия «Биология, химия». 2009;22(2):67–71.Konareva IN. Influence of sedative vegetable preparations on emotional sphere of the person. Uchenye zapiski Tavricheskogo Natsionalnogo Universiteta im. V.I. Vernadskogo. Series «Biologiya, khimiya» = Scientific notes of V.I. Vernadsky Taurida National University. Series «Biology, chemistry». 2009;22(2):67–71 (In Russ.)]Mineo L, Concerto C, Patel D, Mayorga T, Paula M, Chusid E, et al. Valeriana officinalis Root Extract Modulates Cortical Excitatory Circuits in Humans. Neuropsychobiology. 2017;75(1):46–51. https://doi:10.1159/000480053Mineo L, Concerto C, Patel D, Mayorga T, Paula M, Chusid E, et al. Valeriana officinalis Root Extract Modulates Cortical Excitatory Circuits in Humans. Neuropsychobiology. 2017;75(1):46–51. https://doi:10.1159/000480053Тюренков ИН, Перфилова ВН. ГАМКА-рецепторы: структура и функции. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2010;73(10):43–8.Tyurenkov IN, Perfilova VN. GABA receptors: structure and functions. Ehksperimental’naya i klini cheskaya farmakologiya = Experimental and Clinical Pharmacology. 2010;73(10):43–8 (In Russ.)Çiçek SS. Structure-Dependent Activity of Natural GABA(A) Receptor Modulators. Molecules. 2018;23(7):1512. https://doi.org/10.3390/molecules23071512Çiçek SS. Structure-Dependent Activity of Natural GABA(A) Receptor Modulators. Molecules. 2018;23(7):1512. https://doi.org/10.3390/molecules23071512Benke D, Barberis A, Kopp S, Altmann KH, Schubiger M, Vogt KE, et al. GABAA receptors as in vivo substrate for the anxiolytic action of valerenic acid, a major constituent of valerian root extracts. Neuropharmacology. 2009;56(1):174–81. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2008.06.013Benke D, Barberis A, Kopp S, Altmann KH, Schubiger M, Vogt KE, et al. GABAA receptors as in vivo substrate for the anxiolytic action of valerenic acid, a major constituent of valerian root extracts. Neuropharmacology. 2009;56(1):174–81. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2008.06.013Khom S, Hintersteiner J, Luger D, Haider M, Pototschnig G, Mihovilovic MD, et al. Analysis of β-Subunit-dependent GABAA Receptor Modulation and Behavioral Effects of Valerenic Acid Derivatives. J Pharmacol Exp Ther. 2016;357(3):580–90. https://doi.org/10.1124/jpet.116.232983Khom S, Hintersteiner J, Luger D, Haider M, Pototschnig G, Mihovilovic MD, et al. Analysis of β-Subunit-dependent GABAA Receptor Modulation and Behavioral Effects of Valerenic Acid Derivatives. J Pharmacol Exp Ther. 2016;357(3):580–90. https://doi.org/10.1124/jpet.116.232983Морохина СЛ, Аляутдин РН, Сорокина АА. Изучение седативного эффекта успокоительных сборов. Фармация. 2010;(6):39–41.Morokhina SL, Alyautdin RN, Sorokina AA. Investigation of the sedative effect of calming species. Farmatsiya = Pharmacy. 2010;(6):39–41 (In Russ.)Морохина СЛ, Петров ВЕ, Аляутдин РН, Сороки-на АА. Седативные растительные средства: сравнительный анализ механизма действия. Фармация. 2011;(8):36–9.Morokhina SL, Petrov VE, Alyautdin RN, Sorokina AA. Sedative plant drugs: comparative analysis of action. Farmatsiya = Pharmacy. 2011;(8):36–9 (In Russ.)Dimpfel W, Suter A. Sleep improving effects of a single dose administration of a valerian/hops fluid extract — a double blind, randomized, placebo-controlled sleep-EEG study in a parallel design using electrohypnograms. Eur J Med Res. 2008;13(5):200–4. https://doi.org/10.1055/s-2008-1047853Dimpfel W, Suter A. Sleep improving effects of a single dose administration of a valerian/hops fluid extract — a double blind, randomized, placebo-controlled sleep-EEG study in a parallel design using electrohypnograms. Eur J Med Res. 2008;13(5):200–4. https://doi.org/10.1055/s-2008-1047853Barton DL, Atherton PJ, Bauer BA, Moore DF Jr, Mattar BI, Lavasseur BI, et al. The use of Valeriana officinalis (Valerian) in improving sleep in patients who are undergoing treatment for cancer: a phase III randomized, placebo-controlled, double-blind study (NCCTG Trial, N01C5). J Support Oncol. 2011;9(1):24–31. https://doi.org/10.1016/j.suponc.2010.12.008Barton DL, Atherton PJ, Bauer BA, Moore DF Jr, Mattar BI, Lavasseur BI, et al. The use of Valeriana officinalis (Valerian) in improving sleep in patients who are undergoing treatment for cancer: a phase III randomized, placebo-controlled, double-blind study (NCCTG Trial, N01C5). J Support Oncol. 2011;9(1):24–31. https://doi.org/10.1016/j.suponc.2010.12.008Ahmadi M, Khalili H, Abbasian L, Ghaeli P. Effect of Valerian in Preventing Neuropsychiatric Adverse Effects of Efavirenz in HIV-Positive Patients: A Pilot Randomized, Placebo-Controlled Clinical Trial. Ann Pharmacother. 2017;51(6):457–64. https://doi.org/10.1177/1060028017696105Ahmadi M, Khalili H, Abbasian L, Ghaeli P. Effect of Valerian in Preventing Neuropsychiatric Adverse Effects of Efavirenz in HIV-Positive Patients: A Pilot Randomized, Placebo-Controlled Clinical Trial. Ann Pharmacother. 2017;51(6):457–64. https://doi.org/10.1177/1060028017696105Pakseresht S, Boostani H, Sayyah M. Extract of valerian root (Valeriana officinalis L.) vs. placebo in treatment of obsessive-compulsive disorder: a randomized double-blind study. J Complement Integr Med. 2011;8(1). https://doi.org/10.2202/1553-3840.1465Pakseresht S, Boostani H, Sayyah M. Extract of valerian root (Valeriana officinalis L.) vs. placebo in treatment of obsessive-compulsive disorder: a randomized double-blind study. J Complement Integr Med. 2011;8(1). https://doi.org/10.2202/1553-3840.1465Рачин АП. Открытое сравнительное рандомизированное исследование эффективности и безопасности применения растительных препаратов Персен® и Персен® Ночь у пациентов с кратковременной инсомнией. Нервно-мышечные болезни. 2016;6(2):41–6.Rachin AP. Comparative randomized open-label trial on efficacy and safety of Persen® and Persen® Night herbal extracts in patients with short-term insomnia. Nervno-myshechnye bolezni = Neuromuscular Diseases. 2016;6(2):41–6 (In Russ.)] https://doi.org/10.17650/2222-8721-2016-6-2-41-46Мальмберг СА, Огурцова ЕА. Опыт применения препарата Персен при субпороговых расстройствах тревожного спектра у подростков. РМЖ. 2008;16(12):1728–32.Malmberg SА, Ogurtsova EА. Experience with Persen in subthreshold anxiety spectrum disorders in adolescents. RMZh = RMJ. 2008;16(12):1728–32 (In Russ.)Wheatley D. Kava and valerian in the treatment of stress-induced insomnia. Phytother Res. 2001;15(6):549–51.Wheatley D. Kava and valerian in the treatment of stress-induced insomnia. Phytother Res. 2001;15(6):549–51.Рябоконь ИВ, Воробьева ОВ. Открытое наблюдательное исследование стресспротективной эффективности препарата Персен Форте. РМЖ. 2011;19(15):979–93.Ryabokon IV, Vorobjeva OV. An open observational study of the stress-protective efficacy of Persen Forte. RMZh = RMJ. 2011;19(15):979–93 (In Russ.)Тихомиров АА. Принципы использования эфирных масел для медицинских целей. Обзор литературы. Сборник научных трудов ГНБС. 2014;139:116–26.Tikhomirov AA. Principles of essential oils use with the medical purposes. A Literature review. Sbornik nauchnykh trudov GNBS = Works of State Nikit. Botan. Gard. 2014;139:116–26 (In Russ.)Комарь ПА, Булычева ОС. Проблема бесконтрольного применения препарата «Корвалол». Международный студенческий научный вестник. 2016;(4):189–90.Komar PА, Bulycheva OS. The problem of uncontrolled use of the drug «Corvalol». Mezhdunarodnyj studencheskij nauchnyj vestnik = International Student Science Journal. 2016;(4):189–90 (In Russ.)Евсегнеев РА. Валокордин для лечения тревоги: стоит ли доверяться классике? Медицинские новости. 2008;(1):14–6.Evsegneev RА. Valocordin for treatment of anxiety: should we trust the classics? Meditsinskie novosti = Medical news. 2008;(1):14–6 (In Russ.)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.