safetyriskБезопасность и риск фармакотерапииSafety and Risk of Pharmacotherapy2312-78212619-1164Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/2312-7821-2020-8-1-43-51safetyrisk-160Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESФармакогенетические подходы к повышению эффективности и безопасности применения статинов на примере аторвастатинаPharmacogenetic Approaches to Enhancing Efficacy and Safety of Statins as Illustrated by the Example of Atorvastatinhttps://orcid.org/0000-0003-0802-4229КазаковР. Е.KazakovR. Ye.

Казаков Руслан Евгеньевич, кандидат биологических наук

Петровский бульвар, д. 8., стр. 2, Москва, 127051

Ruslan Ye. Kazakov, Cand. Sci. (Biol.). 

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

rustic100@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7900-1078ЧечаО. А.ChechaO. A.

Чеча Ольга Александровна, кандидат биологических наук

Петровский бульвар, д. 8., стр. 2, Москва, 127051

Olga A. Checha, Cand. Sci. (Biol.). 

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

checha@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1009-9609МуслимоваО. В.MazerkinaI. A.

Муслимова Ольга Валерьевна, кандидат медицинских наук

Петровский бульвар, д. 8., стр. 2, Москва, 127051

Irina A. Mazerkina, Cand. Sci. (Med.). 

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

muslimova@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1972-4386ДемченковаЕ. Ю.DemchenkovaE. Yu.

Демченкова Елена Юрьевна, кандидат фармацевтических наук

Петровский бульвар, д. 8., стр. 2, Москва, 127051

Elena Yu. Demchenkova, Cand. Sci. (Pharm.). 

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

demchenkova@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3855-5899АлександроваТ. В.AleksandrovaT. A.

Александрова Татьяна Владимировна, кандидат медицинских наук

Петровский бульвар, д. 8., стр. 2, Москва, 127051

Tatiana V. Aleksandrova, Cand. Sci. (Med.). 

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

aleksandrova@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6150-5796ЕвтеевВ. А.EvteevV. A.

Евтеев Владимир Александрович

Петровский бульвар, д. 8., стр. 2, Москва, 127051

Vladimir A. Evteev

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

Evteev@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5587-5918БелковС. А.BelkovS. A.

Белков Сергей Александрович, доктор медицинских наук, профессор

Петровский бульвар, д. 8., стр. 2, Москва, 127051

Sergey A. Belkov, Dr. Sci. (Med.) Professor 

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

belkov@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7024-5546ПрокофьевА. Б.ProkofievA. B.

Прокофьев Алексей Борисович, доктор медицинских наук, профессор

Петровский бульвар, д. 8., стр. 2, Москва, 127051

Alexei B. Prokofiev, Dr. Sci. (Med.) Professor 

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

prokofiev@expmed.ruФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian Federation202027012020814351Copyright © Казаков Р.Е., Чеча О.А., Муслимова О.В., Демченкова Е.Ю., Александрова Т.В., Евтеев В.А., Белков С.А., Прокофьев А.Б., 20202020Казаков Р.Е., Чеча О.А., Муслимова О.В., Демченкова Е.Ю., Александрова Т.В., Евтеев В.А., Белков С.А., Прокофьев А.Б.Kazakov R.Y., Checha O.A., Mazerkina I.A., Demchenkova E.Y., Aleksandrova T.A., Evteev V.A., Belkov S.A., Prokofiev A.B.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.risksafety.ru/jour/article/view/160

Статины являются эффективными гиполиподемическими лекарственными средствами для профилактики осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы при высоком уровне холестерина в крови. Эффективность и безопасность применения препаратов этой группы связывают в том числе с генетическими факторами. Цель работы: анализ влияния полиморфизмов генов на эффективность и безопасность применения аторвастатина пациентами, находившимися на стационарном лечении. Материалы и методы. Проведено ретроспективное исследование медицинских карт стационарного больного 76 пациентов, которым был назначен аторвастатин в связи с подтвержденной гиперлипидемией. Для всех пациентов имелись результаты генотипирования по однонуклеотидным полиморфизмам, предположительно влияющим на фармакокинетику и фармакодинамику статинов. Результаты. Анализ данных научной литературы позволил предположить, что на фармакологический ответ и безопасность применения статинов могут оказывать влияние полиморфизмы генов SLCO1B1, ABCB1, CYP2C9 и CYP2C19. В проведенном исследовании высокая эффективность применения аторвастатина была отмечена у пациентов – носителей аллелей 3435С гена ABCB1 и CYP2C19*2 гена CYP2C19. Выявлена тенденция к увеличению уровней липопротеидов низкой плотности и общего холестерина у пациентов – носителей генотипов гена ABCB1 в следующей последовательности: 3435СС → 3435СТ → 3435ТТ. Единственной нежелательной реакцией при приеме аторвастатина у пациентов в изучаемой выборке было повышение активности печеночных трансаминаз, при этом связь с исследуемыми полиморфизмами генов не прослеживалась. Выводы. Исследование влияния полиморфизмов генов на эффективность и безопасность применения статинов будет продолжено для получения статистически доказанного подтверждения наблюдающихся тенденций на значительно большей выборке пациентов.

Statins are efficacious lipid-lowering drugs used for prevention of cardiovascular complications in patients with high blood cholesterol. The efficacy and safety of this group of drugs is largely determined by genetic factors. The aim of the study was to analyse the effect of gene polymorphisms on the efficacy and safety of atorvastatin in patients undergoing hospital treatment. Materials and methods. The authors carried out a retrospective study of the medical records of 76 hospital patients who were prescribed atorvastatin for confirmed hyperlipidemia. All the patient records contained the results of genotyping of single nucleotide polymorphisms that presumably affect the pharmacokinetics and pharmacodynamics of statins. Results. The analysis of literature data suggested that the pharmacological response and safety of statins could be affected by polymorphisms of the following genes: SLCO1B1, ABCB1, CYP2C9, and CYP2C19. The study showed that atorvastatin had high efficacy in the carriers of the 3435C allele of the ABCB1 gene and in the carriers of the CYP2C19*2 allele of the CYP2C19 gene. The patients carrying ABCB1 genotypes demonstrated a tendency to increasing levels of low-density lipoproteins and total cholesterol in the following order: 3435СС → 3435СТ → 3435ТТ. The only adverse reaction of atorvastatin in the patient groups was an increase in the activity of hepatic transaminases, however, no connection with the studied gene polymorphisms was observed. Conclusions. The study of the effect of gene polymorphisms on the efficacy and safety of statins will be continued to obtain statistically valid confirmation of the observed trends in a much larger group of patients.

фармакогенетикагенотипированиегенетические биомаркерыстатиныаторвастатиноднонуклеотидные полиморфизмыР-гликопротеинтранспортеры органических анионовSLCO1B1ABCB1CYP2C9CYP2C19pharmacogeneticsgenotypinggenetic biomarkersstatinsatorvastatinsingle nucleotide polymorphismsP-glycoproteinorganic anion transportersSLCO1B1ABCB1CYP2C9CYP2C19Работа выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России № 056-00003-20-00 на проведение прикладных научных исследований (номер государственного учета НИР AAAA-A18-118021590047-6)The study reported in this publication was carried out as part of a publicly funded research project No. 056-00003-20-00 and was supported by the Scientifi c Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products (R&D public accounting No. AAAA-A18-118021590047-6).ReferencesЧазов ЕИ. Пути снижения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Терапевтический архив. 2008;80(8):11–6.Chazov EI. Ho w to reduce mortality from cardiovascular diseases. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic Archive. 2008;80(8):11–6 (In Russ.)Ощепкова ЕВ, Ефремова ЮЕ, Карпов ЮА. Заболеваемость и смертность от инфаркта миокарда в Российской Федерации в 2000–2011 гг. Терапевтический архив. 2013;85(4):4–10.Oshchepkova EV, Efremova IuE, Karpov IuA. Myocardial infarction morbidity and mortality in the Russian Federation in 2000–2011. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic Archive. 2013;85(4):4–10 (In Russ.)Смирнова МД, Агеев ФТ. Статины — старые мифы и новые факты. РМЖ. 2017;(20):1421–8.Smirnova MD, Ageev FT. Statins — old myths and new facts. RMZh = RMJ. 2017;(20):1421–8 (In Russ.)Сухатерина НА. Динамика показателей липидного спектра и маркеров воспаления на фоне приема атор вастатина у пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких. Атеросклероз и дислипидемии. 2016;(3):68–74.Sukhaterina NA. Dynamics of lipid spectrum and markers of infl ammation in the patients receiving atorvastatin in hypertensive patients combined with chronic obstructive pulmonary disease. Ateroskleroz i dislipidemii = Journal of Atheros clerosis and Dyslipidemias. 2016;(3):68– 74 (In Russ.)Недогода СВ. Розувастатин: доказательная база и значение для реальной клинической практики. РМЖ. 2015;(15):886.Nedogoda SV. Rosuvastatin: evidence base and signifi cance for real clinical practice. RMZh = RMJ. 2015;(15):886 (In Russ.)Кухарчук ВВ, Семенова АЕ. Коррекция гиперлипидемии: особенности терапии статинами на примере пострегистрационного исследования «КОМПЛАЕНС». Атеросклероз и дислипидемии. 2015;(1):5–11.Kukharchuk VV, Semenova AE. Correction of hyperlipidemia: statin treatment at post-marketing the COMPLIANCE study. Ateroskleroz i dislipidemii = Journal of Atherosclerosis and Dyslipidemias. 2015;(1):5–11 (In Russ.)Ежов МВ, Близнюк СА, Алексеева ИА, Выгодин ВА. Распространенность гиперхолестеринемии и применения статинов в амбулаторной практике в Российской Федерации. Исследование АЙСБЕРГ — диагностирование пациентов с гиперхолестеринемией в условиях амбулаторной практики на раннем этапе с целью улучшения сердечно-сосудистого прогноза. Атеросклероз и дислипидемии. 2017;(4):5–17.Ezhov MV, Bliznyuk SA, Alekseeva IA, Vygodin VA. Prevalence of hypercholesterolemia and statins intake in the outpatient practice in the Russian Federation (ICEBERG study). Ateroskleroz i dislipidemii = Journal of Atherosclerosis and Dyslipid emias. 2017;(4):5–17 (In Russ.)Барбараш ОЛ, Кашталап ВВ, Шибанова ИА. Пациент после эпизода острого коронарного синдрома. Контроль липидов после острого коронарного синдрома. Атеросклероз и дислипидемии. 2019;10(2):5–14.Barbarash OL, Kashtalap VV, Shibanova IA. A patient after an episode of acute coronary syndrome. Lipid control after the acute coronary syndrome. Ateroskleroz i dislipidemii = Journal of Atherosclerosis and Dyslipidemias. 2019;10(2):5–14 (In Russ.)Драпкина ОМ. Применение статинов при остром коронарном синдроме. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009;8(5):69–73.Drapkina OM. Statins in acute coronary syndrome. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profi laktika = Cardiovascular Therapy and Prevention. 2009;8(5):69–73 (In Russ.)Franssen R, Vergeer M, Stroes ES, Kastelein JJ. Combination statin–fi brate therapy: safety aspects. Diabetes Obes Metab. 2009;11(2):89–94. https://doi.org/10.1111/j.1463-1326.2008.00917.xFranssen R, Vergeer M, Stroes ES, Kastelein JJ. Combination statin–fi brate therapy: safety aspects. Diabetes Obes Metab. 2009;11(2):89–94. https://doi.org/10.1111/j.1463-1326.2008.00917.xParker BA, Capizzi JA, Grimaldi AS, Clarkson PM, Cole SM, Keadle J, et al. Eff ect of statins on skeletal muscle function. Circulation. 2013;127(1):96–103. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.112.136101Parker BA, Capizzi JA, Grimaldi AS, Clarkson PM, Cole SM, Keadle J, et al. Eff ect of statins on skeletal muscle function. Circulation. 2013;127(1):96–103. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.112.136101Bays H, Cohen DE, Chalasani N, Harrison SA, The National Lipid Association’s Statin Safety Task Force. An assessment by the Statin Liver Safety Task Force: 2014 update. J Clin Lipidol. 2014;8(3 Suppl):S47–57. https://doi.org/10.1016/j.jacl.2014.02.011Bays H, Cohen DE, Chalasani N, Harrison SA, The National Lipid Association’s Statin Safety Task Force. An assessment by the Statin Liver Safety Task Force: 2014 update. J Clin Lipidol. 2014;8(3 Suppl):S47–57. https://doi.org/10.1016/j.jacl.2014.02.011Горошко ОА, Красных ЛМ, Кукес ВГ, Зозина ВИ. Значение редокс-статуса коэнзима Q10 как биомаркера окислительного стресса. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2019;9(3):146–52.Goroshko OA, Krasnykh LM, Kukes VG, Zozina VI. Evaluation of coenzyme Q10 redox status as a biomarker of oxidative stress. Vedomosti Nauchnogo tsentra ekspertizy sredstv meditsinskogo primeneniya = Тhе Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2019;9(3):146–52 (In Russ.) https://doi.org/10.30895/1991-2919-2019-9-3-146-152Hoenig MR, Walker PJ, Gurnsey C, Beadle K, Johnson L. The C3435T polymorphism in ABCB1 infl uences atorvastatin effi cacy and muscle symptoms in a high-risk vascular cohort. J Clin Lipidol. 2011;5(2):91–6. https://doi.org/10.1016/j.jacl.2011.01.001Hoenig MR, Walker PJ, Gurnsey C, Beadle K, Johnson L. The C3435T polymorphism in ABCB1 infl uences atorvastatin effi cacy and muscle symptoms in a high-risk vascular cohort. J Clin Lipidol. 2011;5(2):91–6. https://doi.org/10.1016/j.jacl.2011.01.001Ramakumari N, Indumathi B, Katkam SK, Kutala VK. Impact of pharmacogenenetics on statin-induced myopathy in South-Indian sudjects. Indian Heart J. 2018;70(Suppl 3):S120–5. https://doi.org/10.1016/j.ihj.2018.07.009Ramakumari N, Indumathi B, Katkam SK, Kutala VK. Impact of pharmacogenenetics on statin-induced myopathy in South-Indian sudjects. Indian Heart J. 2018;70(Suppl 3):S120–5. https://doi.org/10.1016/j.ihj.2018.07.009Talameh JA, Kitzmiller JP. Pharmacogenetics of statin-induced myopathy: a focused review of the clinical translation of pharmacokinetic genetic variants. J Pharmacogenomics Pharmacoproteomics. 2014;5(2):128. https://doi.org/10.4172/2153-0645.1000128Talameh JA, Kitzmiller JP. Pharmacogenetics of statin-induced myopathy: a focused review of the clinical translation of pharmacokinetic genetic variants. J Pharmacogenomics Pharmacoproteomics. 2014;5(2):128. https://doi.org/10.4172/2153-0645.1000128Buzková H, Pechandová K, Danzig V, Vařeka T, Perlík F, Žák A, Slanař O. Lipid-lowering eff ect of fl uvastatin in relation to cytochrome P450 2C9 variant alleles frequently distributed in the Czech population. Med Sci Monit. 2012;18(8):CR512–7. https://doi.org/10.12659/msm.883272Buzková H, Pechandová K, Danzig V, Vařeka T, Perlík F, Žák A, Slanař O. Lipid-lowering eff ect of fl uvastatin in relation to cytochrome P450 2C9 variant alleles frequently distributed in the Czech population. Med Sci Monit. 2012;18(8):CR512–7. https://doi.org/10.12659/msm.883272Pitt B, Loscalzo J, Monyak J, Miller E, Raichlen J. Comparison of lipid-modifying effi cacy of rosuvastatin versus atorvastatin in patients with acute coronary syndrome (from the LUNAR study). Am J Cardiol. 2012;109(9):1239–46. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2011.12.015Pitt B, Loscalzo J, Monyak J, Miller E, Raichlen J. Comparison of lipid-modifying effi cacy of rosuvastatin versus atorvastatin in patients with acute coronary syndrome (from the LUNAR study). Am J Cardiol. 2012;109(9):1239–46. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2011.12.015SEARCH Collaborative Group, Link E, Parish S, Armit age J, Bowman L, Heath S, et al. SLCO1B1 variants and statininduced myopathy — a genomewide study. N Engl J Med. 2008;359(8):789–99. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0801936SEARCH Collaborative Group, Link E, Parish S, Armit age J, Bowman L, Heath S, et al. SLCO1B1 variants and statininduced myopathy — a genomewide study. N Engl J Med. 2008;359(8):789–99. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0801936

The authors declare that there are no conflicts of interest present.