safetyriskБезопасность и риск фармакотерапииSafety and Risk of Pharmacotherapy2312-78212619-1164Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/2312-7821-2021-9-1-43-57safetyrisk-215Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESИзучение эффективности и безопасности препарата Хондроитин сульфат в доклинических исследованияхPreclinical Study of the Efficacy and Safety of Chondroitin Sulfatehttps://orcid.org/0000-0002-1448-921XМазукинаЕ. В.MazukinaE. V.

Мазукина Елизавета Владимировна

Заводская ул., д. 3, к. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663

Elizaveta V. Mazukina

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky, Vsevolozhsky District, Leningrad Oblast 188663

mazukina.ev@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2689-6891ШекуноваЕ. В.ShekunovaE. V.

Шекунова Елена Васильевна, кандидат биологических наук

Заводская ул., д. 3, к. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663

Elena V. Shekunova, Cand. Sci. (Biol.)

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky, Vsevolozhsky District, Leningrad Oblast 188663

shekunova@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-9690-1935КосманВ. М.KosmanV. M.

Косман Вера Михайловна, кандидат фармацевтических наук

Заводская ул., д. 3, к. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663

Vera M. Kosman, Cand. Sci. (Pharm.)

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky, Vsevolozhsky District, Leningrad Oblast 188663

kosmanvm@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0833-3371УраковаИ. Н.UrakovaI. N.

Уракова Ирина Николаевна, кандидат химических наук

Заводская ул., д. 3, к. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663

Irina N. Urakova, Cand. Sci. (Chem.)

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky, Vsevolozhsky District, Leningrad Oblast 188663

mazukina.ev@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1584-8739КотельниковаИ. Г.KotelnikovaI. G.

Котельникова Ирина Геннадьевна, кандидат фармацевтических наук

Новохохловская ул., д. 25, Москва, 109052

Irina G. Kotelnikova, Cand. Sci. (Pharm.)

25 Novokhokhlovskaya St., Moscow 109052

mazukina.ev@doclinika.ruФонаревМ. Ю.FonarevM. Yu.

Фонарев Михаил Юрьевич, кандидат юридических наук

Новохохловская ул., д. 25, Москва, 109052

Mikhail Yu. Fonarev, Cand. Sci. (Leg.)

25 Novokhokhlovskaya St., Moscow 109052

mazukina.ev@doclinika.ruЕжоваЕ. А.EzhovaE. A.

Ежова Екатерина Александровна

Новохохловская ул., д. 25, Москва, 109052

Ekaterina A. Ezhova

25 Novokhokhlovskaya St., Moscow 109052

mazukina.ev@doclinika.ruЗакалюкинаЕ. В.ZakalyukinaE. V.

Закалюкина Евгения Викторовна

Новохохловская ул., д. 25, Москва, 109052

Eugenia V. Zakalyukina

25 Novokhokhlovskaya St., Moscow 109052

mazukina.ev@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3176-6386МакароваМ. Н.MakarovaM. N.

Макарова Марина Николаевна, доктор медицинских наук

Заводская ул., д. 3, к. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663

Marina N. Makarova, Dr. Sci. (Med.)

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky, Vsevolozhsky District, Leningrad Oblast 188663

makarova.mn@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2447-7888МакаровВ. Г.MakarovV. G.

Макаров Валерий Геннадьевич, доктор медицинских наук, профессор

Заводская ул., д. 3, к. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663

Valery G. Makarov, Dr. Sci. (Med.), Professor

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky, Vsevolozhsky District, Leningrad Oblast 188663

makarov.vg@doclinia.ruАкционерное общество «Научно-производственное объединение «ДОМ ФАРМАЦИИ»РоссияResearch and Manufacturing Company “HOME OF PHARMACY”Russian FederationЗакрытое акционерное общество «Санкт-Петербургский институт фармации»РоссияClosed Joint Stock Company “St. Petersburg Institute of Pharmacy”Russian FederationФедеральное государственное унитарное предприятие «Московский эндокринный завод»РоссияFederal State Unitary Enterprise “Moscow Endocrine Plant”Russian Federation202105032021914357Copyright © Мазукина Е.В., Шекунова Е.В., Косман В.М., Уракова И.Н., Котельникова И.Г., Фонарев М.Ю., Ежова Е.А., Закалюкина Е.В., Макарова М.Н., Макаров В.Г., 20212021Мазукина Е.В., Шекунова Е.В., Косман В.М., Уракова И.Н., Котельникова И.Г., Фонарев М.Ю., Ежова Е.А., Закалюкина Е.В., Макарова М.Н., Макаров В.Г.Mazukina E.V., Shekunova E.V., Kosman V.M., Urakova I.N., Kotelnikova I.G., Fonarev M.Y., Ezhova E.A., Zakalyukina E.V., Makarova M.N., Makarov V.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.risksafety.ru/jour/article/view/215

Хондроитина сульфат применяют в комплексной терапии остеоартроза. Необходимо принимать во внимание, что структура и свойства полисахаридов в составе хондроитина сульфата, а также источник его получения значительно влияют на абсорбцию, биодоступность и, как следствие, эффективность и безопасность препаратов при пероральном приеме.

Цель работы

Цель работы: сравнительное изучение токсических свойств, местнораздражающего действия, иммунотоксичности, основных фармакокинетических параметров, терапевтической эффективности нового воспроизведенного препарата Хондроитина сульфат (ФГУП «Московский эндокринный завод», Россия) и препарата Структум («Пьер Фабр Медикамент Продакшн», Франция).

Материалы и методы

Материалы и методы: в экспериментах были использованы кролики породы Белый великан. При изучении токсических, иммунотоксических свойств и местнораздражающего действия самцам и самкам кроликов препараты вводили перорально в течение 28 сут ежедневно в дозе 168 мг/кг (около 6 высших терапевтических доз). Период отсроченного наблюдения — 14 сут. Для фармакокинетических исследований образцы крови отбирали на 1–2 сут эксперимента, клинический и биохимический анализы крови проводили на 28 и 43 сут. После эвтаназии животных осуществляли патоморфологические и гистологические исследования органов и тканей. Терапевтическую эффективность изучали на модели остеоартроза, вызванного перерезкой крестообразной связки у кроликов. Терапию препаратами в дозах 16,8, 33,6 и 67,2 мг/кг животные получали в течение 56 сут, начиная с 8 сут после индукции патологии.

 Результаты

 Результаты: препараты не оказали токсического влияния, местнораздражающего и иммунотоксического действия. Установлена NOAEL — 168 мг/кг. Продемонстрирована сопоставимость фармакокинетических профилей препаратов после однократного перорального введения. Максимальную концентрацию действующего вещества (Cmax= 79 ± 6 мкг/мл — Хондроитин сульфат; Cmax= 71 ± 4мкг/мл — Структум) в плазме крови наблюдали в интервале 3–4 ч после введения. Препараты в дозах 33,6 и 67,2 мг/кг привели к снижению выраженности структурных повреждений хряща. По результатам количественного определения сульфатированных глюкозаминогликанов в протеогликанах хряща суставной поверхности животных с остеоартритом показано увеличение их содержания в группах, получавших максимальные дозы исследованных препаратов, по сравнению с другими группами.

Выводы

Выводы: полученные данные свидетельствуют о наличии у тестируемого препарата благоприятного профиля безопасности, а также наличии терапевтического (хондропротективного) действия, все оцениваемые в ходе исследований параметры препарата Хондроитин сульфат были сопоставимы с таковыми препарата Структум.

Chondroitin sulfate is used for osteoarthritis combination therapy. It should be taken into account that the structure and properties of polysaccharides included in chondroitin sulfate, as well as the raw materials used for its production, have a significant effect on its absorption, bioavailability, and, as a consequence, on the safety and efficacy of orally administered products.

The aim of the study was to assess toxic properties, local irritant effect, immunotoxicity, basic pharmacokinetic parameters, and therapeutic efficacy of the new Chondroitin sulfate product (produced by Federal State Unitary Enterprise “Moscow Endocrine Plant”, Russia) as compared to Structum (produced by “Pierre Fabre Medicament Production”, France).

Materials and methods

Materials and methods: White Giant rabbits were used in the experiments. Toxicity, immunotoxicity and local irritation effects of the products were assessed following daily oral administration at the dose of 168 mg/kg (about 6 Maximum Recommended Therapeutic Doses) to male and female rabbits for 28 days. The follow-up period was 14 days. The pharmacokinetic study included blood sampling on days 1‒2 of the experiment, complete blood count and blood chemistry tests were performed on days 28 and 43. After killing the animals, pathomorphological and histological examinations were performed on their organs and tissues. Therapeutic efficacy was studied in an osteoarthritis model made by cruciate ligament transaction in rabbits. The animals received therapy at doses of 16.8 mg/kg, 33.6 mg/kg, and 67.2 mg/kg for 56 days starting from day 8 after the pathology induction.

Results

Results: the medicines had no toxic, local irritant, or immunotoxic effect. The NOAEL was established at 168 mg/kg. The study demonstrated the comparability of the pharmacokinetic profiles of the studied products following single oral administration. The maximum concentration of the active ingredient (Cmax = 79 ± 6 μg/mL—Chondroitin sulfate; Cmax = 71 ± 4 μg/mL— Structum) in blood plasma was observed within 3–4 hours after administration. A decrease in the severity of cartilage structural damage was observed for the doses of 33.6 mg/kg and 67.2 mg/kg. The results of quantitative determination of sulfated glycosaminoglicans in the proteoglycans of the cartilage articular surface in the animals with osteoarthritis demonstrated an increase in the level of sulfated glycosaminoglicans in the groups treated with the maximum doses of the studied products, as compared to the other groups.

Conclusions

Conclusions: the obtained data confirm that the test product has a favourable safety profile, and therapeutic (chondroprotective) effect. All the tested properties of Chondroitin sulfate were comparable to those of Structum.

хондроитина сульфатСтруктумтоксичностьиммунотоксичностьфармакокинетикадоклинические исследованияостеоартрозChondroitin sulfateStructumtoxicityimmunotoxicitypharmacokineticspreclinical studiesosteoarthritisРабота выполнена без спонсорской поддержки.The study was performed without external funding.ReferencesHarris ED, Budd RC, Firestein GS, Genovese MC, Sergent JS, Ruddy S. Structure and function of bone, joints, and connective tissue. In: Harris E, Budd RC, Firestein GS, Genovese MC, Sergent JS, Ruddy S, Sledge CB, eds. Kelley’s textbook of rheumatology. 7th ed. Philadelphia: Elsevier; 2005.Harris ED, Budd RC, Firestein GS, Genovese MC, Sergent JS, Ruddy S. Structure and function of bone, joints, and connective tissue. In: Harris E, Budd RC, Firestein GS, Genovese MC, Sergent JS, Ruddy S, Sledge CB, eds. Kelley’s textbook of rheumatology. 7th ed. Philadelphia: Elsevier; 2005.McAlindon TE, LaValley MP, Gulin JP, Felson DT. Glucosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis: a systematic quality assessment and meta-analysis. JAMA. 2000;283(11):1469–75. https://doi.org/10.1001/jama.283.11.1469McAlindon TE, LaValley MP, Gulin JP, Felson DT. Glucosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis: a systematic quality assessment and meta-analysis. JAMA. 2000;283(11):1469–75. https://doi.org/10.1001/jama.283.11.1469Volpi N, Maccari F. Quantitative and qualitative evaluation of chondroitin sulfate in dietary supplements. Food Anal Methods. 2008;1(3):195–204. https://doi.org/10.1007/s12161-008-9020-9Volpi N, Maccari F. Quantitative and qualitative evaluation of chondroitin sulfate in dietary supplements. Food Anal Methods. 2008;1(3):195–204. https://doi.org/10.1007/s12161-008-9020-9Чичасова НВ. Хондроитин сульфат (Структум): возможности в лечении остеоартроза и влияние на сопутствующие заболевания. Трудный пациент. 2011;9(10):43–50.Chichasova NV. Chondroitin sulfate: possibilities to treat osteoarthrosis and effect on concomitant diseases. Trudnyy patsient = Difficult Patient. 2011;9(10):43–50 (In Russ.)Аникин СГ, Алексеева ЛИ. Хондроитина сульфат: механизмы действия, эффективность и безопасность при терапии остеоартроза. Современная ревматология. 2012;6(3):78–82. https://doi.org/10.14412/1996-7012-2012-753Anikin SG, Alekseeva LI. Chondroitin sulfate: the mechanisms of action, its efficacy and safety in the therapy of osteoarthrosis. Sovremennaya revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2012;6(3):78–82 (In Russ.) https://doi.org/10.14412/1996-7012-2012-753Родичкин ПВ, Шаламанов НС. Клиническая фармакология хондропротекторов. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2012;10(3):18–27. https://doi.org/10.17816/RCF10318-27Rodichkin PV, Shalamanov NS. Clinical pharmacology of cartilageprotectors. Obzory po klinicheskoy farmakologii i lekarstvennoy terapii = Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2012;10(3):18–27 (In Russ.). https://doi.org/10.17816/RCF10318-27Miraglia N, Bianchi D, Trentin A, Volpi N, Soni MG. Safety assessment of non-animal chondroitin sulfate sodium: subchronic study in rats, genotoxicity tests and human bioavailability. Food Chem Toxicol. 2016;93:89–101. https://doi.org/10.1016/j.fct.2016.04.013Miraglia N, Bianchi D, Trentin A, Volpi N, Soni MG. Safety assessment of non-animal chondroitin sulfate sodium: subchronic study in rats, genotoxicity tests and human bioavailability. Food Chem Toxicol. 2016;93:89–101. https://doi.org/10.1016/j.fct.2016.04.013Russell WMS, Burch RL. The principles of humane experimental technique. London: Methuen & Co; 1959.Russell WMS, Burch RL. The principles of humane experimental technique. London: Methuen & Co; 1959.Farndale RW, Buttle DJ, Barrett AJ. Improved quantitation and discrimination of sulphated glycosaminoglycans by use of dimethylmethylene blue. Biochim Biophys Acta. 1986;883(2):173– 7. https://doi.org/10.1016/0304-4165(86)90306-5Farndale RW, Buttle DJ, Barrett AJ. Improved quantitation and discrimination of sulphated glycosaminoglycans by use of dimethylmethylene blue. Biochim Biophys Acta. 1986;883(2):173– 7. https://doi.org/10.1016/0304-4165(86)90306-5Welch CA, Potter GD, Gibbs PD, Eller EM. Plasma concentration of glucosamine and chondroitin sulphate in horses after an oral dose. J Equine Vet Sci. 2012;32(1):60–4. https://doi.org/10.1016/j.jevs.2011.08.004Welch CA, Potter GD, Gibbs PD, Eller EM. Plasma concentration of glucosamine and chondroitin sulphate in horses after an oral dose. J Equine Vet Sci. 2012;32(1):60–4. https://doi.org/10.1016/j.jevs.2011.08.004Yoshioka M, Coutts RD, Amiel D, Hacker SA. Characterization of a model of osteoarthritis in the rabbit knee. Osteoarthritis Cartilage. 1996;4(2):87–98. https://doi.org/10.1016/s1063-4584(05)80318-8Yoshioka M, Coutts RD, Amiel D, Hacker SA. Characterization of a model of osteoarthritis in the rabbit knee. Osteoarthritis Cartilage. 1996;4(2):87–98. https://doi.org/10.1016/s1063-4584(05)80318-8Ковалева МА, Гущин ЯА. Апробация модели хронического остеоартроза на кроликах. Лабораторные животные для научных исследований. 2019;(4):17–24. https://doi.org/10.29296/2618723X-2019-04-03Kovaleva M, Guschin Ya. Аpproval of model of chronic osteoarthrosis on rabbits. Laboratornye zhivotnye dlya nauchnykh issledovaniy = Laboratory Animals for Science. 2019;(4):17–24 (In Russ.). https://doi.org/10.29296/2618723X-2019-04-03Tiraloche G, Girard C, Chouinard L, Sampalis J, Moquin L, Ionescu M, Reiner A, et al. Effect of oral glucosamine on cartilage degradation in a rabbit model of osteoarthritis. Arthritis Rheum. 2005;52(4):1118–28. https://doi.org/10.1002/art.20951Tiraloche G, Girard C, Chouinard L, Sampalis J, Moquin L, Ionescu M, Reiner A, et al. Effect of oral glucosamine on cartilage degradation in a rabbit model of osteoarthritis. Arthritis Rheum. 2005;52(4):1118–28. https://doi.org/10.1002/art.20951Гущин ЯА, Мужикян АА. Влияние фиксирующих жидкостей на микроскопическую структуру органов мелких лабораторных животных. Международный вестник ветеринарии. 2014;(3):88–95.Gushchin YaA, Muzhikyan AA. Effect of fixing liquids on microscopic structure of small laboratory animals. Mezhdunarodnyy vestnik veterinarii = International Bulletin of Veterinary Medicine. 2014;(3):88–95 (In Russ.)Mankin HJ, Dorfman H, Lippiello L, Zarins A. Biochemical and metabolic abnormalities in articular cartilage from osteo-arthritic human hips. II. Correlation of morphology with biochemical and metabolic data. J Bone Joint Surg Am. 1971;53(3):523–37.Mankin HJ, Dorfman H, Lippiello L, Zarins A. Biochemical and metabolic abnormalities in articular cartilage from osteo-arthritic human hips. II. Correlation of morphology with biochemical and metabolic data. J Bone Joint Surg Am. 1971;53(3):523–37.Шекунова ЕВ, Кашкин ВА, Мужикян АА, Макарова МН, Макаров ВГ. Сравнительный анализ двух экспериментальных моделей хронического артрита у крыс. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2016;79(10):22–8. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2016-79-10-22-28Shekunova EV, Kashkin VA, Muzhikyan AA, Makarova MN, Makarov VG. Comparative study of two experimental models of chronic arthritis in rats. Eksperimental’naya i klinicheskaya farmakologiya = Experimental and Clinical Pharmacology. 2016;79(10):22–8 (In Russ.). https://doi.org/10.30906/0869-2092-2016-79-10-22-28Русова ТВ, Баитов ВС. Структура гликозаминогликанов суставного хряща у больных остеоартрозом: влияние топографии коленного сустава. Бюллетень СО РАМН. 2012;32(2):54–60.Rusova TV, Baitov VS. The structure of articular cartilage glycosaminoglycans in osteoarthritis patients: influence of knee topography. Byulleten’ SO RАMN = The Bulletin of Siberian Branch of Russian Academy of Medical Sciences. 2012;32(2):54–60 (In Russ.)Русова ТВ, Баитов ВС. Биохимические изменения протеогликанов суставного хряща при прогрессирующем остеоартрозе. Бюллетень СО РАМН. 2008;2(130):25–9.Rusova TV, Baitov VS. Biochemical changes in proteoglycans of articulate cartilage in progressive osteoarthrosis. Byulleten’ SO RАMN = The Bulletin of Siberian Branch of Russian Academy of Medical Sciences. 2008;2(130):25–9 (In Russ.)Barbosa I, Garcia S, Barbier-Chassefière V, Caruelle JP, Martelly I, Papy-García D. Improved and simple micro assay for sulfated glycosaminoglycans quantification in biological extracts and its use in skin and muscle tissue studies. Glycobiology. 2003;13(9):647–53. https://doi.org/10.1093/glycob/cwg082Barbosa I, Garcia S, Barbier-Chassefière V, Caruelle JP, Martelly I, Papy-García D. Improved and simple micro assay for sulfated glycosaminoglycans quantification in biological extracts and its use in skin and muscle tissue studies. Glycobiology. 2003;13(9):647–53. https://doi.org/10.1093/glycob/cwg082Пиотровский ВК. Метод статистических моментов и интегральные модельно независимые параметры фармакокинетики. Фармакология и токсикология. 1986;49(5):118–27.Piotrovsky VK. The method of statistical moments and integral model-independent parameters of pharmacokinetics. Farmakologiya i toksikologiya = Pharmacology and Toxicology. 1986;49(5):118–27 (In Russ.)Косман ВМ, Пожарицкая ОН, Шиков АН, Гущина СВ, Макарова МН. Оценка стабильности суспензий лекарственных препаратов для введения лабораторным животным. Международный вестник ветеринарии. 2016;(1):71–81Kosman VM, Pozharitskaya ON, Shikov AN, Gushcina SV, Makarova MN. Evaluation of stability of solid drug suspensions for administration to laboratory animals. Mezhdunarodnyy vestnik veterinarii = International Bulletin of Veterinary Medicine. 2016;(1):71–81 (In Russ.)Гущина СВ, Косман ВМ, Макарова МН, Шиков АН. Оценка стабильности суспензий, приготовленных из готовых лекарственных форм для доклинических исследований. Фармация. 2017;66(3):27–32.Gushchina SV, Kosman VM, Makarova MN, Shikov AN. Preclinical studies of the stability of suspensions prepared from ready-made drugs. Farmatsiya = Pharmacy. 2017;66(3):27–32 (In Russ.)Еременко НН, Горячев ДВ, Ших ЕВ. Оценка фармакокинетики эндогенных соединений на примере препаратов кальция. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2017;7(2):104–10.Eremenko NN, Goryachev DV, Shikh EV. Evaluation of endogenous compounds pharmacokinetics as illustrated by calcium. Vedomosti Nauchnogo tsentra ekspertizy sredstv meditsinskogo primeneniya = The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Product. 2017;7(2):104–10 (In Russ.)Volpi N. Oral bioavailability of chondroitin sulfate (Condrosulf®) and its constituents in healthy male volunteers. Osteoarthritis Cartilage. 2002;10(10):768–77. https://doi.org/10.1053/joca.2002.0824Volpi N. Oral bioavailability of chondroitin sulfate (Condrosulf®) and its constituents in healthy male volunteers. Osteoarthritis Cartilage. 2002;10(10):768–77. https://doi.org/10.1053/joca.2002.0824Du J, White N, Eddington ND. The bioavailability and pharmacokinetics of glucosamine hydrochloride and chondroitin sulfate after oral and intravenous single dose administration in the horse. Biopharm Drug Dispos. 2004;25(3):109–16. https://doi.org/10.1002/bdd.392Du J, White N, Eddington ND. The bioavailability and pharmacokinetics of glucosamine hydrochloride and chondroitin sulfate after oral and intravenous single dose administration in the horse. Biopharm Drug Dispos. 2004;25(3):109–16. https://doi.org/10.1002/bdd.392Lamari FN, Theocharis AD, Asimakopoulou AP, Malavaki CJ, Karamanos NK. Metabolism and biochemical/physiological roles of chondroitin sulfates: analysis of endogenous and supplemental chondroitin sulfates in blood circulation. Biomed Chromatogr. 2006;20(6-7):539–50. https://doi.org/10.1002/bmc.669Lamari FN, Theocharis AD, Asimakopoulou AP, Malavaki CJ, Karamanos NK. Metabolism and biochemical/physiological roles of chondroitin sulfates: analysis of endogenous and supplemental chondroitin sulfates in blood circulation. Biomed Chromatogr. 2006;20(6-7):539–50. https://doi.org/10.1002/bmc.669Toffoletto O, Tavares A, Casarini DE, Redublo BM, Rideiro AB. Pharmacokinetic profile of glucosamine and chondroitin sulfate association in healthy male individuals. Acta Ortop Bras. 2005;13(5):235–7.Toffoletto O, Tavares A, Casarini DE, Redublo BM, Rideiro AB. Pharmacokinetic profile of glucosamine and chondroitin sulfate association in healthy male individuals. Acta Ortop Bras. 2005;13(5):235–7.Jackson CG, Plaas AH, Sandy JD, Hua C, Kim-Rolands S, Barnhill JG, et al. The human pharmacokinetics of oral ingestion of glucosamine and chondroitin sulfate taken separately or in combination. Osteoarthritis Cartilage. 2010;18(3):297–302. https://doi.org/10.1016/j.joca.2009.10.013Jackson CG, Plaas AH, Sandy JD, Hua C, Kim-Rolands S, Barnhill JG, et al. The human pharmacokinetics of oral ingestion of glucosamine and chondroitin sulfate taken separately or in combination. Osteoarthritis Cartilage. 2010;18(3):297–302. https://doi.org/10.1016/j.joca.2009.10.013Myers AL, Upreti VV, Khurana M, Eddington ND. Characterization of total plasma glycosaminoglycan levels in healthy volunteers following oral administration of a novel antithrombotic odiparcil with aspirin or enoxaparin. J Clin Pharmacol. 2008;48(10):1158–70. https://doi.org/10.1177/0091270008323751Myers AL, Upreti VV, Khurana M, Eddington ND. Characterization of total plasma glycosaminoglycan levels in healthy volunteers following oral administration of a novel antithrombotic odiparcil with aspirin or enoxaparin. J Clin Pharmacol. 2008;48(10):1158–70. https://doi.org/10.1177/0091270008323751Zinellu A, Pisanu S, Zinellu E, Lepedda AJ, Cherchi GM, Sotgia S, et al. A novel LIF-CE method for the separation of hyaluronan- and chondroitin sulfate-derived disaccharides: application to structural and quantitative analyses of human plasma low- and high-charged chondroitin sulfate isomers. Electrophoresis. 2007;28(14):2439–47. https://doi.org/10.1002/elps.200600668Zinellu A, Pisanu S, Zinellu E, Lepedda AJ, Cherchi GM, Sotgia S, et al. A novel LIF-CE method for the separation of hyaluronan- and chondroitin sulfate-derived disaccharides: application to structural and quantitative analyses of human plasma low- and high-charged chondroitin sulfate isomers. Electrophoresis. 2007;28(14):2439–47. https://doi.org/10.1002/elps.200600668Tat SK, Pelletier JP, Mineau F, Duval N, Martel-Pelletier J. Variable effects of 3 different chondroitin sulfate compounds on human osteoarthritic cartilage/chondrocytes: relevance of purity and production process. J Rheumatol. 2010;37(3):656–64. https://doi.org/10.3899/jrheum.090696Tat SK, Pelletier JP, Mineau F, Duval N, Martel-Pelletier J. Variable effects of 3 different chondroitin sulfate compounds on human osteoarthritic cartilage/chondrocytes: relevance of purity and production process. J Rheumatol. 2010;37(3):656–64. https://doi.org/10.3899/jrheum.090696

The authors declare that there are no conflicts of interest present.