safetyriskБезопасность и риск фармакотерапииSafety and Risk of Pharmacotherapy2312-78212619-1164Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/2312-7821-2021-9-3-144-153safetyrisk-233Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESАнализ нежелательных реакций у пожилых пациентов с использованием количественных методов выявления сигналов о безопасностиAnalysis of Adverse Reactions in Elderly Patients Based on Quantitative Methods of Signal Detectionhttps://orcid.org/0000-0003-0925-0623ЗатолочинаК. Э.ZalolochinaK. E.

Затолочина Карина Эдуардовна, канд. мед. наук

ул. Миклухо-Маклая, д. 6, Москва, 117198, Российская Федерация

Karina E. Zatolochina, Cand. Sci. (Med.)

6 Miklukho-Maklaya St., Moscow 117198, Russian Federation

w00100@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4165-1726УшкаловаЕ. А.UshkalovaE. A.

Ушкалова Елена Андреевна, д-р мед. наук, профессор

ул. Миклухо-Маклая, д. 6, Москва, 117198, Российская Федерация

Elena A. Ushkalova, Dr. Sci. (Med.), Professor

6 Miklukho-Maklaya St., Moscow 117198, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0003-2665-796XКазаковА. С.KazakovA. S.

Казаков Александр Сергеевич, канд. мед. наук

ул. Миклухо-Маклая, д. 6, Москва, 117198, Российская Федерация

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация

Alexander S. Kazakov, Cand. Sci. (Med.)

6 Miklukho-Maklaya St., Moscow 117198, Russian Federation

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0002-6348-6867ЗыряновС. К.ZyryanovS. K.

Зырянов Сергей Кенсаринович, д-р мед. наук, профессор

ул. Миклухо-Маклая, д. 6, Москва, 117198, Российская Федерация

ул. Писцовая, д. 10, Москва, 127015, Российская Федерация

Sergey K. Zyryanov, Dr. Sci. (Med.), Professor

6 Miklukho-Maklaya St., Moscow 117198, Russian Federation

10 Pistsovaya St., Moscow 127015, Russian Federation

ПоливановВ. А.PolivanovV. A.

Поливанов Виталий Анатольевич

Славянская пл., д. 4, стр. 1, Москва, 109012, Российская Федерация

SPIN-код РИНЦ: 1699-3254

Vitaliy A. Polivanov

4/1 Slavyanskaya Sq., Moscow 109012, Russian Federation

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов»РоссияPeoples’ Friendship University of RussiaRussian FederationФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов»; Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияPeoples’ Friendship University of Russia; Scientifc Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian FederationФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов»; Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская клиническая больница № 24 Департамента здравоохранения города Москвы»РоссияPeoples’ Friendship University of Russia; City Clinical Hospital No. 24 of the Moscow City Health DepartmentRussian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение «Информационно-методический центр по экспертизе, учету и анализу обращения средств медицинского применения» РосздравнадзораРоссияInformation and Methodological Center for Expert Evaluation, Recording and Analysis of Circulation of Medical ProductsRussian Federation20211908202193144153Copyright © Затолочина К.Э., Ушкалова Е.А., Казаков А.С., Зырянов С.К., Поливанов В.А., 20212021Затолочина К.Э., Ушкалова Е.А., Казаков А.С., Зырянов С.К., Поливанов В.А.Zalolochina K.E., Ushkalova E.A., Kazakov A.S., Zyryanov S.K., Polivanov V.A.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.risksafety.ru/jour/article/view/233

Увеличение рисков развития нежелательных реакций у пациентов пожилого и старческого возраста по сравнению с более молодыми — известная проблема фармакотерапии. Российская база данных фармаконадзора содержит значительное количество индивидуальных спонтанных сообщений о нежелательной реакции, касающихся пациентов 65 лет и старше. Рост репортирования о нежелательных реакциях делает затруднительным выявление сигналов о безопасности лекарственных средств исключительно на основе качественных подходов, что ведет к необходимости использования статистических методов выявления сигналов на основе диспропорциональности.

Цель работы

Цель работы: оценка возможности использования количественных методов выявления сигналов о безопасности и анализ рисков развития нежелательных реакций у пожилых пациентов по данным спонтанных сообщений, поступивших в отечественную базу данных.

Материалы и методы

Материалы и методы: в исследование была включена информация, поступившая в базу спонтанных сообщений с января 2008 г. по июнь 2018 г. о пациентах в возрасте 65 лет и старше. Для выявления потенциальных статистических сигналов о безопасности использовалась методика, рекомендованная Европейским агентством по лекарственным средствам. Потенциальные статистические сигналы соответствовали следующим критериям: коэффициент отношения шансов репортирования (Reporting Odds Ratio, ROR) — нижняя граница 95% доверительного интервала >1, число случаев ≥2; коэффициент пропорциональности репортирования (Proportional Reporting Ratio, PRR): PRR≥2, критерий χ 2 Пирсона ≥4, число случаев ≥3 и нижняя граница 95% доверительного интервала ≥1, число случаев ≥3.

Результаты

Результаты: идентифицирован 2231 потенциальный статистический сигнал. Подавляющее большинство комбинаций подозреваемых лекарственных средств и нежелательных реакций оказалось связано с известными рисками применения лекарственных средств и не являлось новыми сигналами о безопасности для этих препаратов. Наибольшее число статистических сигналов идентифицировано для следующих фармакологических групп: антиагреганты, цефалоспорины, нестероидные противовоспалительные средства, фторхинолоны, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, метаболические средства, антикоагулянты непрямого действия.

Выводы

Выводы: полученные результаты позволяют констатировать применимость и эффективность статистических методов, основанных на диспропорциональности отчетности, для анализа российской базы спонтанных сообщений с целью выявления статистических сигналов о безопасности.

A well-known problem in pharmacotherapy is an increased risk of adverse drug reactions (ADRs) in older as compared to younger patients. The Russian pharmacovigilance database includes a significant number of spontaneous reports of suspected ADRs in patients aged 65 and older. An increase in ADRs reporting makes it difficult to identify potential safety signals based on qualitative approaches only, which necessitates the use of statistical methods for signal detection based on disproportionality.

The aim of the study was to assess the applicability of quantitative methods for signal detection and analysis of ADR risks in the elderly using the Russian spontaneous report database.

Materials and methods

Materials and methods: the study covered the reports on patients 65 years of age and older, which were submitted to the spontaneous report database from January 2008 until June 2018. The procedure recommended by the European Medicines Agency was used to identify potential statistical safety signals which were determined based on the following criteria: Reporting Odds Ratio, ROR—lower bound of the 95% confidence interval >1, number of cases ≥2; Proportional Reporting Ratio, PRR ≥ 2, Chi-square value χ2 ≥ 4, number of cases ≥3, lower bound of the 95% confidence interval >1, number of cases ≥3.

Results

Results: 2231 potential statistical signals were identified. Of these, the vast majority of combinations of suspected drugs and ADRs were associated with known drug risks, and were not new safety signals for these drugs. The largest proportion of statistical signals was attributed to the following pharmacological groups: antiplatelet agents, cephalosporins, non-steroidal anti-inflammatory drugs, fluoroquinolones, angiotensin-converting enzyme inhibitors, metabolic agents, and indirect anticoagulants.

Conclusion

Conclusion: the results obtained indicate the applicability and effectiveness of statistical methods based on disproportionality of reporting for the analysis of the Russian spontaneous report database in order to identify potential drug safety issues.

фармаконадзорспонтанное сообщениесигналнежелательная реакцияпожилые пациентыанализ диспропорциональностикоэффициент отношения шансов репортированиякоэффициент пропорциональности репортированияpharmacovigilancespontaneous reportsignaladverse drug reactionelderly patientsdisproportionality analysisReporting Odds RatioProportional Reporting RatioРабота выполнена без спонсорской поддержки.The study was performed without external funding.ReferencesPham CB, Dickman RL. Minimizing adverse drug events in older patients. Am Fam Physician. 2007;76(12):1837–44. PMID: 18217523Pham CB, Dickman RL. Minimizing adverse drug events in older patients. Am Fam Physician. 2007;76(12):1837–44. PMID: 18217523Ушкалова ЕА, Ткачева ОН, Рунихина НК, Чухарева НА, Бевз АЮ. Особенности фармакотерапии у пожилых пациентов. Введение в проблему. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2016;12(1):94–100.Ushkalova EA, Tkacheva ON, Runikhina NK, Chukhareva NA, Bevz AYu. Features of pharmacotherapy in the elderly patients. Introduction to the problem. Ratsional’naya farmakoterapiya v kardiologii = Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2016;12(1):94–100 (In Russ.) https://doi.org/10.20996/1819-6446-2016-12-1-94-100Лепахин ВК, Романов БК, Торопова ИА. Анализ сообщений о нежелательных реакциях на лекарственные средства. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2012;(1):22–5.Lepakhin VK, Romanov BK, Toropova IA. The analysis of reports on adverse drug reactions. Vedomosti Nauchnogo tsentra ekspertizy sredstv meditsinskogo primeneniya = The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2012;(1):22–5 (In Russ.)Журавлева ЕО, Вельц НЮ, Кутехова ГВ, Дармостукова МА, Аляутдин РН. Сигнал как инструмент системы фармаконадзора. Безопасность и риск фармакотерапии. 2018;6(2):61–7.Zhuravleva EO, Velts NYu, Kutekhova GV, Darmostukova MA, Alyautdin RN. Signal as a tool of the pharmacovigilance. Bezopasnost’ i risk farmakoterapii = Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2018;6(2):61–7 (In Russ.) https://doi.org/10.30895/2312-7821-2018-6-2-61-67Evans SJ, Waller PC, Davis S. Use of proportional reporting ratios (PRRs) for signal generation from spontaneous adverse drug reaction reports. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2001;10(6):483–6. https://doi.org/10.1002/pds.677Evans SJ, Waller PC, Davis S. Use of proportional reporting ratios (PRRs) for signal generation from spontaneous adverse drug reaction reports. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2001;10(6):483–6. https://doi.org/10.1002/pds.677Bate A, Lindquist M, Edwards IR, Olsson S, Orre R, Lansner A, et al. A Bayesian neural network method for adverse drug reaction signal generation. Eur J Clin Pharmacol. 1998;54(4):315–21. https://doi.org/10.1007/s002280050466Bate A, Lindquist M, Edwards IR, Olsson S, Orre R, Lansner A, et al. A Bayesian neural network method for adverse drug reaction signal generation. Eur J Clin Pharmacol. 1998;54(4):315–21. https://doi.org/10.1007/s002280050466Duggirala HJ, Tonning JM, Smith E, Bright RA, Baker JD, Ball R, et al. Use of data mining at the Food and Drug Administration. J Am Med Inform Assoc. 2016;23(2):428–34. https://doi.org/10.1093/jamia/ocv063Duggirala HJ, Tonning JM, Smith E, Bright RA, Baker JD, Ball R, et al. Use of data mining at the Food and Drug Administration. J Am Med Inform Assoc. 2016;23(2):428–34. https://doi.org/10.1093/jamia/ocv063Lindquist M, Stahl M, Bate A, Edwards IR, Meyboom RHB. A retrospective evaluation of a data mining approach to aid finding new adverse drug reaction signals in the WHO international database. Drug Saf. 2000;23(6):533–42. https://doi.org/10.2165/00002018-200023060-00004Lindquist M, Stahl M, Bate A, Edwards IR, Meyboom RHB. A retrospective evaluation of a data mining approach to aid finding new adverse drug reaction signals in the WHO international database. Drug Saf. 2000;23(6):533–42. https://doi.org/10.2165/00002018-200023060-00004Olsen MA, Stwalley D, Demont C, Dubberke ER. Increasing age has limited impact on risk of Clostridium difficile infection in an elderly population. Open Forum Infect Dis. 2018;5(7):ofy160. https://doi.org/10.1093/ofid/ofy160Olsen MA, Stwalley D, Demont C, Dubberke ER. Increasing age has limited impact on risk of Clostridium difficile infection in an elderly population. Open Forum Infect Dis. 2018;5(7):ofy160. https://doi.org/10.1093/ofid/ofy160Roberts E, Delgado Nunes V, Buckner S, Latchem S, Constanti M, Miller P, et al. Paracetamol: not as safe as we thought? A systematic literature review of observational studies. Ann Rheum Dis. 2016;75(3):552–9. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-206914Roberts E, Delgado Nunes V, Buckner S, Latchem S, Constanti M, Miller P, et al. Paracetamol: not as safe as we thought? A systematic literature review of observational studies. Ann Rheum Dis. 2016;75(3):552–9. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-206914Wise J. True risks of paracetamol may be underestimated, say researchers. BMJ. 2015;350:h1186. https://doi.org/10.1136/bmj.h1186Wise J. True risks of paracetamol may be underestimated, say researchers. BMJ. 2015;350:h1186. https://doi.org/10.1136/bmj.h1186García Rodríguez LA, Hernández-Díaz S. Relative risk of upper gastrointestinal complications among users of acetaminophen and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Epidemiology. 2001;12(5):570–6. https://doi.org/10.1097/00001648-200109000-00018García Rodríguez LA, Hernández-Díaz S. Relative risk of upper gastrointestinal complications among users of acetaminophen and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Epidemiology. 2001;12(5):570–6. https://doi.org/10.1097/00001648-200109000-00018Rahme E, Barkun A, Nedjar H, Gaugris S, Watson D. Hospitalizations for upper and lower GI events associated with traditional NSAIDs and acetaminophen among the elderly in Quebec, Canada. Am J Gastroenterol. 2008;103(4):872–82.Rahme E, Barkun A, Nedjar H, Gaugris S, Watson D. Hospitalizations for upper and lower GI events associated with traditional NSAIDs and acetaminophen among the elderly in Quebec, Canada. Am J Gastroenterol. 2008;103(4):872–82.Waddington F, Naunton M, Thomas J. Paracetamol and analgesic nephropathy: are you kidneying me? Int Med Case Rep J. 2014;8:1–5. https://doi.org/10.2147/IMCRJ.S71471Waddington F, Naunton M, Thomas J. Paracetamol and analgesic nephropathy: are you kidneying me? Int Med Case Rep J. 2014;8:1–5. https://doi.org/10.2147/IMCRJ.S71471Evans M, Fored CM, Bellocco R, Fitzmaurice G, Fryzek JP, McLaughlin JK, et al. Acetaminophen, aspirin and progression of advanced chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant. 2009;24(6):1908–18. https://doi.org/10.1093/ndt/gfn745Evans M, Fored CM, Bellocco R, Fitzmaurice G, Fryzek JP, McLaughlin JK, et al. Acetaminophen, aspirin and progression of advanced chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant. 2009;24(6):1908–18. https://doi.org/10.1093/ndt/gfn745Sudano I, Flammer AJ, Périat D, Enseleit F, Hermann M, Wolfrum M, et al. Acetaminophen increases blood pressure in patients with coronary artery disease. Circulation. 2010;122(18):1789–96. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.110.956490Sudano I, Flammer AJ, Périat D, Enseleit F, Hermann M, Wolfrum M, et al. Acetaminophen increases blood pressure in patients with coronary artery disease. Circulation. 2010;122(18):1789–96. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.110.956490Chung YT, Chou CY, Tsai WC, Chen WK, Lin CL, Chung WS. Acetaminophen poisoning may increase coronary artery disease risk: a nationwide cohort study. Cardiovasc Toxicol. 2018;18(4):386–91. https://doi.org/10.1007/s12012-017-9442-yChung YT, Chou CY, Tsai WC, Chen WK, Lin CL, Chung WS. Acetaminophen poisoning may increase coronary artery disease risk: a nationwide cohort study. Cardiovasc Toxicol. 2018;18(4):386–91. https://doi.org/10.1007/s12012-017-9442-yGarcía Rodríguez LA, Hernández-Díaz S. Nonsteroidal antiinflammatory drugs as a trigger of clinical heart failure. Epidemiology. 2003;14(2):240–6. https://doi.org/10.1097/01.ede.0000034633.74133.c3García Rodríguez LA, Hernández-Díaz S. Nonsteroidal antiinflammatory drugs as a trigger of clinical heart failure. Epidemiology. 2003;14(2):240–6. https://doi.org/10.1097/01.ede.0000034633.74133.c3Matthews K, Nazroo J, Whillans J. The consequences of self-reported vision change in later-life: evidence from the English Longitudinal Study of Ageing. Public Health. 2017;142:7–14. https://doi.org/10.1016/j.puhe.2016.09.034Matthews K, Nazroo J, Whillans J. The consequences of self-reported vision change in later-life: evidence from the English Longitudinal Study of Ageing. Public Health. 2017;142:7–14. https://doi.org/10.1016/j.puhe.2016.09.034Loriaut P, Loriaut P, Boyer P, Massin P, Cochereau I. Visual impairment and hip fractures: a case-control study in elderly patients. Ophthalmic Res. 2014;52(4):212–6. https://doi.org/10.1159/000362881Loriaut P, Loriaut P, Boyer P, Massin P, Cochereau I. Visual impairment and hip fractures: a case-control study in elderly patients. Ophthalmic Res. 2014;52(4):212–6. https://doi.org/10.1159/000362881Moncada LVV, Mire LG. Preventing falls in older persons. Am Fam Physician. 2017;96(4):240–7. PMID: 28925664Moncada LVV, Mire LG. Preventing falls in older persons. Am Fam Physician. 2017;96(4):240–7. PMID: 28925664Chen SP, Bhattacharya J, Pershing S. Association of vision loss with cognition in older adults. JAMA Ophthal­mol. 2017;135(9):963–70. https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2017.2838Chen SP, Bhattacharya J, Pershing S. Association of vision loss with cognition in older adults. JAMA Ophthal­mol. 2017;135(9):963–70. https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2017.2838Fujiwara M, Kawasaki Y, Yamada H. A pharmacovigilance approach for post-marketing in Japan using the Japanese Adverse Drug Event Report (JADER) Database and Association Analysis. PLoS One, 2016;11(4):e0154425. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0154425Fujiwara M, Kawasaki Y, Yamada H. A pharmacovigilance approach for post-marketing in Japan using the Japanese Adverse Drug Event Report (JADER) Database and Association Analysis. PLoS One, 2016;11(4):e0154425. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0154425Narushima D, Kawasaki Y, Takamatsu S, Yamada H. Adverse events associated with incretin-based drugs in Japanese spontaneous reports: a mixed effects logistic regression model. Peer J. 2016;4:e1753. https://doi.org/10.7717/peerj.1753Narushima D, Kawasaki Y, Takamatsu S, Yamada H. Adverse events associated with incretin-based drugs in Japanese spontaneous reports: a mixed effects logistic regression model. Peer J. 2016;4:e1753. https://doi.org/10.7717/peerj.1753

The authors declare that there are no conflicts of interest present.