safetyriskБезопасность и риск фармакотерапииSafety and Risk of Pharmacotherapy2312-78212619-1164Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/2312-7821-2021-9-4-209-215safetyrisk-243Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESАнализ фармакокинетических параметров ацетилсалициловой кислоты для прогнозирования возможных нефротоксических эффектовAnalysis of Pharmacokinetic Parameters of Acetylsalicylic Acid for Prediction of Potential Nephrotoxic Effectshttps://orcid.org/0000-0003-3650-6014КрасныхЛ. М.KrasnykhL. M.

Красных Людмила Михайловна, канд. биол. наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация

Lyudmila M. Krasnykh, Cand. Sci. (Biol.)

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051, Russian Federation

krasnyh@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0448-3612ГорошкоО. А.GoroshkoO. A.

Горошко Ольга Александровна, канд. фарм. наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация

Olga A. Goroshko, Cand. Sci. (Pharm.)

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051, Russian Federation

goroshko@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7940-1664ВасиленкоГ. Ф.VasilenkoG. F.

Василенко Галина Федоровна, канд. биол. наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация

Galina F. Vasilenko, Cand. Sci. (Biol.)

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051, Russian Federation

vasilenko@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7322-3323ГородецкаяГ. И.GorodetskayaG. I.

Городецкая Галина Ивановна

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация

Galina I. Gorodetskaya

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051, Russian Federation

gorodetskaya@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8232-6682СмирновВ. В.SmirnovV. V.

Смирнов Валерий Валерьевич, д-р фарм. наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация;

Трубецкая ул., д. 8, стр. 2, Москва, 119991, Российская Федерация

Valery V. Smirnov, Dr. Sci. (Pharm.)

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051, Russian Federation;

8/2 Trubetskaya St., Moscow 119991, Russian Federation

vall@mail.mipt.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0528-3068РодинаТ. А.RodinaT. A.

Родина Татьяна Александровна, канд. хим. наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация

Tatiana A. Rodina, Cand. Sci. (Chem.)

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051, Russian Federation

semina_tatiana@mail.ruФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)РоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products; I. M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian Federation20210612202194209215Copyright © Красных Л.М., Горошко О.А., Василенко Г.Ф., Городецкая Г.И., Смирнов В.В., Родина Т.А., 20212021Красных Л.М., Горошко О.А., Василенко Г.Ф., Городецкая Г.И., Смирнов В.В., Родина Т.А.Krasnykh L.M., Goroshko O.A., Vasilenko G.F., Gorodetskaya G.I., Smirnov V.V., Rodina T.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.risksafety.ru/jour/article/view/243

Нестероидные противовоспалительные препараты, в том числе ацетилсалициловая кислота, дозозависимо могут оказывать нефротоксическое действие. Изучение фармакокинетики препаратов ацетилсалициловой кислоты будет способствовать своевременному выявлению и коррекции нарушений в организме, вызванных применением этого лекарственного средства.

Цель работы

Цель работы: оценка возможного нефротоксического действия ацетилсалициловой кислоты после однократного перорального приема препарата в дозе 75 мг путем анализа фармакокинетических параметров.

Материалы и методы

Материалы и методы: в исследовании принимали участие 24 здоровых добровольца, которые получили ацетилсалициловую кислоту в дозе 75 мг (таблетки) внутрь однократно. Измерение активного метаболита ацетилсалициловой кислоты — салициловой кислоты в плазме крови проводили методом ВЭЖХ/МС на жидкостном хроматографе Agilent 1200, оснащенном тандемным масс-спектрометром Agilent 6140. Хроматографическое разделение осуществляли на колонке Agilent Eclipce XDВ-C18 (4,6 мм × 150 мм; 5,0 мкм). Методика определения была валидирована. На основании полученных результатов рассчитывали фармакокинетические параметры Cmax (максимальная концентрация), Tmax (время достижения максимальной концентрации), T1/2 (период полувыведения препарата), AUC0-t (площадь под фармакокинетической кривой от 0 до последней точки экспериментальной кривой), AUC0-∞ (общая площадь под фармакокинетической кривой от 0 до ∞), MRT (среднее время удерживания препарата в крови), Кel (константа элиминации), Cl/F (общий клиренс), Vd/F (кажущийся объем распределения). Статистическую обработку проводили с использованием программы Statistics (22.0.0.0).

Результаты

Результаты: установлено, что Т1/2 салициловой кислоты в плазме крови составил 1,6 ± 0,5 ч. При этом Сmax составила 4523,0 ± 725,0 нг/мл, а время ее достижения — 0,98 ± 0,4 ч. Величина AUC0-t составила 16183,0 ± 3823,0 нг×ч/м, Vd/F 12,0 ± 3,1 л/кг, а MRT 2,9 ± 0,6 ч.

Выводы

Выводы: анализ фармакокинетических параметров показал высокую скорость всасывания, интенсивное распределение и умеренную скорость элиминации салициловой кислоты (основного метаболита ацетилсалициловой кислоты) в организме, что свидетельствует о низком риске нефротоксических проявлений при применении препарата в исследуемой дозе.

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, including acetylsalicylic acid, can have a dose-dependent nephrotoxic effect. The study of the pharmacokinetics of acetylsalicylic acid products will contribute to timely detection and correction of side effects caused by this medicinal product.

The aim of the study was to evaluate potential nephrotoxic effects following a single oral administration of 75 mg of acetylsalicylic acid, based on the analysis of the pharmacokinetic parameters.

Materials and methods

Materials and methods: the study involved 24 healthy volunteers who received 75 mg of acetylsalicylic acid (tablets) once orally. The measurement of the active metabolite of acetylsalicylic acid—salicylic acid—in blood plasma was performed by HPLC/MS using an Agilent 1200 liquid chromatography system coupled to an Agilent 6140 tandem mass spectrometer. Agilent Eclipse XDB-C18 column (4.6 mm×150 mm; 5.0 μm) was used for chromatographic separation. The test procedure used in the study was validated. The results obtained were used to calculate the pharmacokinetic parameters: Cmax (maximum concentration), Tmax (time to maximum concentration), T1/2 (half-life of the drug), AUC0-t (area under the pharmacokinetic curve from 0 to the last time point of the curve), AUC0-∞ (total area under the pharmacokinetic curve from 0 to ∞), MRT (mean residence time of the drug in the blood), Kel (elimination rate constant), Cl/F (total clearance), Vd/F (apparent volume of distribution). The Statistics (22.0.0.0) software was used for statistical processing of the results.

Results

Results: T1/2 of salicylic acid in blood plasma was determined to be 1.6 ± 0.5 h, Cmax was 4523.0 ± 725.0 ng/mL, and Tmax was 0.98 ± 0.4 h. AUC0–t was equal to 16183.0 ± 3823.0 ng×h/m, Vd/F was 12.0 ± 3.1 L/kg, and MRT was 2.9 ± 0.6 h.

Conclusions

Conclusions: the analysis of the pharmacokinetic parameters demonstrated a high absorption rate, intensive distribution, and moderate elimination rate of salicylic acid (the main metabolite of acetylsalicylic acid), indicating a low risk of nephrotoxic effects associated with the studied dose of the drug.

ацетилсалициловая кислотасалициловая кислотаВЭЖХ/МСфармакокинетические параметрынефротоксичностьacetylsalicylic acidsalicylic acidHPLC/MSpharmacokinetic parametersnephrotoxicityРабота выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России № 056-00005-21-00 на проведение прикладных научных исследований (номер государственного учета НИР 121022400082-4).The study reported in this publication was carried out as part of a publicly funded research project No. 056-00005-21-00 and was supported by the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products (R&D public accounting No. 121022400082-4).ReferencesKellum JA, Prowle JR. Paradigms of acute kidney injury in the intensive care setting. Nat Rev Nephrol. 2018;14(4):217–30. https://doi.org/10.1038/nrneph.2017.184Kellum JA, Prowle JR. Paradigms of acute kidney injury in the intensive care setting. Nat Rev Nephrol. 2018;14(4):217–30. https://doi.org/10.1038/nrneph.2017.184Демченкова ЕЮ, Городецкая ГИ, Мазеркина ИА, Журавлева МВ, Казаков АС, Городецкий МВ и др. Актуальные вопросы выявления и мониторинга нежелательных реакций при применении цефалоспориновых антибиотиков. Безопасность и риск фармакотерапии. 2021;9(1):34–42. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2021-9-1-34-42Demchenkova EYu, Gorodetskaya GI, Mazerkina IA, Zhuravleva MV, Kazakov AS, Gorodetskiy MV, et al. Major aspects of detection and monitoring of adverse reactions associated with cephalosporin antibiotic treatment. Bezopasnost’ i risk farmakoterapii = Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2021;9(1):34–42 (In Russ.) https://doi.org/10.30895/2312-7821-2021-9-1-34-42Awdishu L, Mehta RL. The 6R’s of drug induced nephrotoxicity. BMC Nephrol. 2017;18(1):124. https://doi.org/10.1186/s12882-017-0536-3Awdishu L, Mehta RL. The 6R’s of drug induced nephrotoxicity. BMC Nephrol. 2017;18(1):124. https://doi.org/10.1186/s12882-017-0536-3Pazhayattil GS, Shirali AC. Drug-induced impairment of renal function. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2014;7:457–68. https://doi.org/10.2147/ijnrd.s39747Pazhayattil GS, Shirali AC. Drug-induced impairment of renal function. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2014;7:457–68. https://doi.org/10.2147/ijnrd.s39747Журавлева МВ, Кукес ВГ, Прокофьев АБ, Сереброва СЮ, Городецкая ГИ, Бердникова НГ. Рациональное применение НПВП — баланс эффективности и безопасности (обзор литературы). Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2016;(6–4):687–96.Zhurav leva MV, Kukes VG, Prokofiev AB, Serebrova SYu, Gorodetskaya GI, Berdnikova NG. Rational use of NSAIDs — balance of efficacy and safety (literature review). Mezhdunarodny zhurnal prikladnykh i fundamentalnykh issledovaniy = International Journal of Applied and Fundamental Research. 2016;(6–4):687–96 (In Russ.)Тарловская ЕИ, Михайлова ЮВ. Хроническая сердечная недостаточность и частота приема нестероидных противовоспалительных средств: возможные риски по данным локального регистра. Российский кардиологический журнал. 2020;25(1):59–64. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-1-3677Tarlovskaya EI, Mikhailova YuV. Chronic heart failure and the frequency of taking nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a register-based study on the possible risks. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Cardiology. 2020;25(1):59–64 (In Russ.) https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-1-3677Harirforoosh S, Asghar W, Jamali F. Adverse effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs: an update of gastrointestinal, cardiovascular and renal complications. J Pharm Pharm Sci. 2013;16(5):821–47. https://doi.org/10.18433/j3vw2fHarirforoosh S, Asghar W, Jamali F. Adverse effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs: an update of gastrointestinal, cardiovascular and renal complications. J Pharm Pharm Sci. 2013;16(5):821–47. https://doi.org/10.18433/j3vw2fBomback AS, Markowitz GS. Increased prevalence of acute interstitial nephritis: more disease or simply more detection? Nephrol Dial Transplant. 2013;28(1):16–8. https://doi.org/10.1093/ndt/gfs318Bomback AS, Markowitz GS. Increased prevalence of acute interstitial nephritis: more disease or simply more detection? Nephrol Dial Transplant. 2013;28(1):16–8. https://doi.org/10.1093/ndt/gfs318Khalil MAM, Khalil MSUD, Khamis SSA, Alam S, Daiwajna RG, Rajput AS, et al. Pros and cons of aspirin prophylaxis for prevention of cardiovascular events in kidney transplantation and review of evidence. Adv Prev Med. 2019;2019:6139253. https://doi.org/10.1155/2019/6139253Khalil MAM, Khalil MSUD, Khamis SSA, Alam S, Daiwajna RG, Rajput AS, et al. Pros and cons of aspirin prophylaxis for prevention of cardiovascular events in kidney transplantation and review of evidence. Adv Prev Med. 2019;2019:6139253. https://doi.org/10.1155/2019/6139253Qu B, He Y, Wu L, Lu H, Wu H, Li M. Is there a cardiovascular protective effect of aspirin in chronic kidney disease patients? A systematic review and meta-analysis. Int Urol Nephrol. 2020;52(2):315–24. https://doi.org/10.1007/s11255-019-02350-8Qu B, He Y, Wu L, Lu H, Wu H, Li M. Is there a cardiovascular protective effect of aspirin in chronic kidney disease patients? A systematic review and meta-analysis. Int Urol Nephrol. 2020;52(2):315–24. https://doi.org/10.1007/s11255-019-02350-8Рафальский ВВ, Крикова АВ, Павлюченкова НА. Низкодозовый аспирин: разнообразие лекарственных форм. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2017;16(4):68–75. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2017-4-68-75Rafalsky VV, Krikova AV, Pavlyuchenkova NA. Low dosage acetylsalicylic acid: a variety of formulations. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika = Cardiovascular Therapy and Prevention. 2017;16(4):68–75 (In Russ.) https://doi.org/10.15829/1728-8800-2017-4-68-75Халиков РМ, Маликова АШ, Бадретдинова РБ. Воздействие молекул ацетилсалициловой кислоты на ферментативную активность циклооксигеназы. Инновационная наука. 2016;(4–5):68–70.Khalikov RM, Malikova ASh, Badretdinova RB. The effect of acetylsalicylic acid molecules on the enzymatic activity of cyclooxygenase. Innovatsionnaya nauka = Innovative Science. 2016;(4–5):68–70 (In Russ.)Мазеркина ИА, Евтеев ВА, Прокофьев АБ, Муслимова ОВ, Демченкова ЕЮ. Экспериментальные модели клеточных линий для скрининга нефротоксичности. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2021;11(3):160–6. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2021-11-160-166Mazerkina IA, Evteev VA, Prokofiev AB, Muslimova OV, Demchenkova EYu. Experimental cell line models for nephrotoxicity screening. Vedomosti Nauchnogo tsentra ekspertizy sredstv meditsinskogo primeneniya = Тhе Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2021;11(3):160–66 (In Russ.) https://doi.org/10.30895/1991-2919-2021-11-160-166Дударева ЛА, Батюшин ММ. Хронический тубулоинтерстициальный нефрит, индуцированный приемом нестероидных противовоспалительных препаратов: эпидемиологические особенности и возможности ранней диагностики. Нефрология. 2013;17(5):22–6.Dudareva LA, Batyushin MM. Chronic tubulointerstitial nephritis induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs: epidemiological features and possibilities of early diagnosis. Nefrologiya = Nephrology. 2013;17(5):22–6 (In Russ.)Nderitu P, Doos L, Jones PW, Davies SJ, Kadam UT. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and chronic kidney disease progression: a systematic review. Fam Pract. 2013;30(3):247–55. https://doi.org/10.1093/fampra/cms086Nderitu P, Doos L, Jones PW, Davies SJ, Kadam UT. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and chronic kidney disease progression: a systematic review. Fam Pract. 2013;30(3):247–55. https://doi.org/10.1093/fampra/cms086Needs CJ, Brooks PM. Clinical pharmacokinetics of the salicylates. Clin Pharmacokinet. 1985;10(2):164–77. https://doi.org/10.2165/00003088-198510020-00004Needs CJ, Brooks PM. Clinical pharmacokinetics of the salicylates. Clin Pharmacokinet. 1985;10(2):164–77. https://doi.org/10.2165/00003088-198510020-00004Benedek IH, Joshi AS, Pieniaszek HJ, King SY, Kornhauser DM. Variability in the pharmacokinetics and pharmacodynamics of low dose aspirin in healthy male volunteers. J Clin Pharmacol. 1995;35(12):1181–6. https://doi.org/10.1002/j.1552-4604.1995.tb04044.xBenedek IH, Joshi AS, Pieniaszek HJ, King SY, Kornhauser DM. Variability in the pharmacokinetics and pharmacodynamics of low dose aspirin in healthy male volunteers. J Clin Pharmacol. 1995;35(12):1181–6. https://doi.org/10.1002/j.1552-4604.1995.tb04044.xDei Cas M, Rizzo J, Scavone M, Femia E, Podda GM, Bossi E, et al. In-vitro and in-vivo metabolism of different aspirin formulations studied by a validated liquid chromatography tandem mass spectrometry method. Sci Rep. 2021;11(1):10370. https://doi.org/10.1038/s41598-021-89671-wDei Cas M, Rizzo J, Scavone M, Femia E, Podda GM, Bossi E, et al. In-vitro and in-vivo metabolism of different aspirin formulations studied by a validated liquid chromatography tandem mass spectrometry method. Sci Rep. 2021;11(1):10370. https://doi.org/10.1038/s41598-021-89671-wZamoner W, Prado IRS, Balbi AL, Ponce D. Vancomycin dosing, monitoring and toxicity: critical review of the clinical practice. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2019;46(4):292–301. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13066Zamoner W, Prado IRS, Balbi AL, Ponce D. Vancomycin dosing, monitoring and toxicity: critical review of the clinical practice. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2019;46(4):292–301. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13066

The authors declare that there are no conflicts of interest present.