safetyriskБезопасность и риск фармакотерапииSafety and Risk of Pharmacotherapy2312-78212619-1164Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/2312-7821-2022-10-2-176-195safetyrisk-261Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯPRECLINICAL STUDIESИзучение фармакологической эффективности и токсических свойств нового ПЭГ-содержащего слабительного средстваExperimental Study of the Efficacy and Safety of a New PEG-Based Laxativehttps://orcid.org/0000-0002-2689-6891ШекуноваЕ. В.ShekunovaE. V.

Шекунова Елена Васильевна, кандидат биологических наук.

ул. Заводская, д. 3, к. 245, Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, Ленинградская обл., 188663

Elena V. Shekunova, Cand. Sci. (Biol.)

3/245 Zavodskaya St, Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

shekunova.ev@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1448-921XМазукинаЕ. В.MazukinaE. V.

Мазукина Елизавета Владимировна

ул. Заводская, д. 3, к. 245, Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, Ленинградская обл., 188663 

Elizaveta V. Mazukina

3/245 Zavodskaya St, Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

mazukina.ev@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1009-3963ВавиловаВ. А.VavilovaV. A.

Вавилова Валерия Александровна

ул. Заводская, д. 3, к. 245, Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, Ленинградская обл., 188663

Valeria A. Vavilova

3/245 Zavodskaya St, Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

vavilova.va@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7202-0233КашкинВ. А.KashkinV. V.

Кашкин Владимир Александрович - доктор медицинских наук.

ул. Заводская, д. 3, к. 245, Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, Ленинградская обл., 188663

Vladimir A. Kashkin, Dr. Sci. (Med.)

3/245 Zavodskaya St, Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

kashkinv@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-5744-7060БалабаньянВ. Ю.BalabanyanV. Yu.

Балабаньян Вадим Юрьеви, доктор фармакологических наук, доцент.

Ломоносовский пр-т, д. 27, корп. 1, Москва, 119991

Vadim Yu. Balabanyan, Dr. Sci. (Pharm.), Associate Professor

27/1 Lomonosov Ave, Moscow 119991

bal.pharm@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4204-8347ФазыловМ. Ф.FazylovM. F.

Фазылов Марат Феликсович

Большой б-р, д. 42, стр. 1, Москва, 121205

Marat F. Fazylov

42/1 Bolshoi Blvd, Moscow 121205

maratfazylov@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-3176-6386МакароваМ. Н.MakarovaM. N.

Макарова Марина Николаевна, доктор медицинских наук.

ул. Заводская, д. 3, к. 245, Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, Ленинградская обл., 188663

Marina N. Makarova, Dr. Sci. (Med.)

3/245 Zavodskaya St, Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

makarova.mn@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2447-7888МакаровВ. Г.MakarovV. G.

Макаров Валерий Геннадьевич, доктор медицинских наук, профессор.

ул. Заводская, д. 3, к. 245, Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, Ленинградская обл., 188663

Valery G. Makarov, Dr. Sci. (Med.), Professor

3/245 Zavodskaya St, Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

makarov.vg@doclinika.ruАкционерное общество «Научно-производственное объединение ДОМ ФАРМАЦИИ»РоссияResearch-and-manufacturing company HOME OF PHARMACYRussian FederationФедеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Московский государственный университет имени М.В. ЛомоносоваРоссияLomonosov Moscow State UniversityRussian FederationОбщество с ограниченной ответственностью «Гелеспон»РоссияGelespon companyRussian Federation202203072022102176195Copyright © Шекунова Е.В., Мазукина Е.В., Вавилова В.А., Кашкин В.А., Балабаньян В.Ю., Фазылов М.Ф., Макарова М.Н., Макаров В.Г., 20222022Шекунова Е.В., Мазукина Е.В., Вавилова В.А., Кашкин В.А., Балабаньян В.Ю., Фазылов М.Ф., Макарова М.Н., Макаров В.Г.Shekunova E.V., Mazukina E.V., Vavilova V.A., Kashkin V.V., Balabanyan V.Y., Fazylov M.F., Makarova M.N., Makarov V.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.risksafety.ru/jour/article/view/261

Для подготовки кишечника к диагностическим процедурам наиболее часто используют препараты, содержащие полиэтиленгликоль (ПЭГ), в том числе препарат Moviprep®. Разработан новый комбинированный препарат ПЛНВ-next, близкий по составу к препарату Moviprep®.

Цель работы

Цель работы: изучение фармакологической эффективности и токсических свойств препарата ПЛНВ-next.

Материалы и методы

Материалы и методы: фармакологическую эффективность четырех составов препарата ПЛНВ-next изучали в сравнении с препаратом Moviprep® при однократном введении в терапевтической дозе аутбредным крысам, оценивая слабительный эффект. Регистрировали латентный период появления жидкого стула, количество болюсов дефекации и пятен диареи за 6 ч. Токсические свойства препарата ПЛНВ-next изучали для состава с максимальным количеством компонентов, предусмотренным патентом на изобретение. Для изучения токсичности при однократном применении препарат вводили внутрижелудочно крысам в дозах 4,2 г/кг (высшая терапевтическая доза, ВТД), 21 г/кг (5 ВТД), 42 г/кг (10 ВТД) и хорькам в дозах 4,2 г/кг (ВТД) и 21 г/кг (5 ВТД). Для изучения токсических свойств при многократном применении препарат вводили в течение 14 сут в дозах 4,2 г/кг (ВТД, крысы и хорьки), 21 г/кг (5 ВТД, крысы) и 12,6 г/кг (3 ВТД, хорьки). Для оценки общетоксических свойств были изучены параметры фармакологической безопасности в отношении сердечно-сосудистой, центральной нервной и дыхательной систем.

Результаты

Результаты: препарат ПЛНВ-next во всех исследуемых составах оказывал слабительный эффект, сопоставимый с эффектом препарата Moviprep®. При изучении токсических свойств препарата ПЛНВ-next у крыс изменений в общем состоянии не наблюдалось, кроме слабительного эффекта. У хорьков отмечено угнетение поведения, диарея, а при введении в дозах, превышающих терапевтическую, — у 75–90% животных наблюдали рвотные позывы и рвоту. Однократное введение препарата вызвало у животных повышение концентрации ионов натрия в крови относительно исходных значений: у крыс — в дозах 5 ВТД и 10 ВТД, у хорьков — 5 ВТД. При многократном введении препарата увеличение концентрации ионов натрия в крови у крыс выявлено при применении в обеих исследуемых дозах. У хорьков при однократном введении препарата в дозе 5 ВТД наблюдалось снижение концентрации ионов калия в крови. Все обнаруженные изменения носили умеренный характер. Токсические эффекты препарата ПЛНВ-next не отличались от эффектов, которые были установлены в проведенных ранее исследованиях токсических свойств препарата Moviprep® на крысах и собаках.

Выводы

Выводы: препарат ПЛНВ-next оказывает выраженный слабительный эффект и обладает благоприятным профилем безопасности.

Bowel-cleansing PEG-based agents, including Moviprep®, are commonly used to prepare the large intestine for diagnostic examinations. PLNV-next is a newly developed fixed combination medicinal product with a composition similar to that of Moviprep®.

The aim of the study was to estimate the pharmacological efficacy and toxicity of PLNV-next.

Materials and methods

Materials and methods: The study evaluated pharmacological efficacy of four formulations of PLNV-next in comparison with Moviprep® after a single administration in a therapeutic dose to outbred rats. The evaluation was carried out based on the laxative effect of the medicinal products. The authors recorded diarrhoea onset latency and the number of defecation boluses and diarrhoea spots produced during the 6-hour observation period. Toxicity of PLNV-next was studied in the formulation containing maximum amounts of the ingredients according to the patent. In the single-dose toxicity study, PLNV-next was administered intragastrically to rats at doses of 4.2 g/kg (maximum human therapeutic dose, MHTD), 21 g/kg (5 MHTD), and 42 g/kg (10 MHTD) and to ferrets at doses of 4.2 g/kg (MHTD) and 21 g/kg (5 MHTD). In the repeated-dose toxicity study, PLNV-next was administered for 14 days at 4.2 g/kg (rats and ferrets), 21 g/kg (5 MHTD, rats), and 12.6 g/kg (3 MHTD, ferrets). Additionally, the repeated-dose toxicity study evaluated safety pharmacology parameters for the cardio-vascular, respiratory and central nervous systems.

Results

Results: All PLNV-next formulations tested exerted a laxative effect equivalent to that of Moviprep®. No clinical signs of toxicity were observed in rats, with the exception of the laxative effect. Ferrets demonstrated decreased behavioral activity and diarrhoea. Nausea or emesis were noted in 75–90% of the ferrets receiving the doses exceeding the MHTD. A single administration of PLNV-next affected blood sodium concentrations: a slight increase was noted in the 5 MHTD and 10 MHTD groups of rats and in the 5 MHTD group of ferrets. The repeated-dose toxicity study in rats revealed a slight increase in sodium levels with both test doses. After a single administration of 5 MHTD to ferrets, the authors observed a decrease in potassium levels. All the changes were mild and within physiological ranges. PLNV-next toxic effects observed in the rat and ferret studies were similar to those reported in rat and dog toxicity studies of Moviprep®. 

Conclusion

Conclusion: PLNV-next exerts a marked laxative effect and has a favourable safety profile.

доклинические исследованияслабительное средствополиэтиленгликольбезопасностьтоксичностьоднократное введениемногократное введениекрысыхорькиpreclinical studylaxativepolyethylene glycolsafetytoxicitysingle dose toxicityrepeated dose toxicityratsferretsИсследования были проведены при финансовой поддержке компании-резидента фонда Сколково ООО «Гелеспон»The study reported in this publication was supported by Gelespon (Skolkovo resident company)ReferencesConnor A, Tolan D, Hughes S, Carr N, Tomson C. Consensus guidelines for the safe prescription and administration of oral bowelcleansing agents. Gut. 2012;61(11):1525–32. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2011-300861Connor A, Tolan D, Hughes S, Carr N, Tomson C. Consensus guidelines for the safe prescription and administration of oral bowelcleansing agents. Gut. 2012;61(11):1525–32. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2011-300861Davis GR, Santa Ana CA, Morawski SG, Fordtran JS. Development of a lavage solution associated with minimal water and electrolyte absorption or secretion. Gastroenterology. 1980;78(5):991–5. https://doi.org/10.1016/0016-5085(80)90781-7Davis GR, Santa Ana CA, Morawski SG, Fordtran JS. Development of a lavage solution associated with minimal water and electrolyte absorption or secretion. Gastroenterology. 1980;78(5):991–5. https://doi.org/10.1016/0016-5085(80)90781-7Vanner SJ, MacDonald PH, Paterson WG, Prentice RS, Da Costa LR, Beck IT. A randomized prospective trial comparing oral sodium phosphate with standard polyethylene glycol-based lavage solution (Golytely) in the preparation of patients for colonoscopy. Am J Gastroenterol. 1990;85(4):422–7. PMID: 2183591Vanner SJ, MacDonald PH, Paterson WG, Prentice RS, Da Costa LR, Beck IT. A randomized prospective trial comparing oral sodium phosphate with standard polyethylene glycol-based lavage solution (Golytely) in the preparation of patients for colonoscopy. Am J Gastroenterol. 1990;85(4):422–7. PMID: 2183591Sharara AI, Daroub H, Georges C, Shayto R, Nader R, Chalhoub J, Olabi A. Sensory characterization of bowel cleansing solutions. World J Gastrointest Endosc. 2016;8(15):508–16. https://doi.org/10.4253/wjge.v8.i15.508Sharara AI, Daroub H, Georges C, Shayto R, Nader R, Chalhoub J, Olabi A. Sensory characterization of bowel cleansing solutions. World J Gastrointest Endosc. 2016;8(15):508–16. https://doi.org/10.4253/wjge.v8.i15.508Harrison NM, Hjelkrem MC. Bowel cleansing before colonoscopy: Balancing efficacy, safety, cost and patient tolerance. World J Gastrointest Endosc. 2016;8(1):4–12. https://doi.org/10.4253/wjge.v8.i1.4Harrison NM, Hjelkrem MC. Bowel cleansing before colonoscopy: Balancing efficacy, safety, cost and patient tolerance. World J Gastrointest Endosc. 2016;8(1):4–12. https://doi.org/10.4253/wjge.v8.i1.4Barkun AN, Martel M, Epstein IL, Hallé P, Hilsden RJ, James PD, et al. The Bowel CLEANsing National Initiative: a low-volume same-day polyethylene glycol (PEG) preparation vs low-volume split-dose PEG with bisacodyl or high-volume splitdose PEG preparations — a randomized controlled trial. Am J Gastroenterol. 2020;115(12):2068–76. https://doi.org/10.14309/ajg.0000000000000760Barkun AN, Martel M, Epstein IL, Hallé P, Hilsden RJ, James PD, et al. The Bowel CLEANsing National Initiative: a low-volume same-day polyethylene glycol (PEG) preparation vs low-volume split-dose PEG with bisacodyl or high-volume splitdose PEG preparations — a randomized controlled trial. Am J Gastroenterol. 2020;115(12):2068–76. https://doi.org/10.14309/ajg.0000000000000760Spadaccini M, Frazzoni L, Vanella G, East J, Radaelli F, Spada C, et al. Efficacy and tolerability of high- vs low-volume split-dose bowel cleansing regimens for colonoscopy: a systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020;18(7):1454–65. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2019.10.044Spadaccini M, Frazzoni L, Vanella G, East J, Radaelli F, Spada C, et al. Efficacy and tolerability of high- vs low-volume split-dose bowel cleansing regimens for colonoscopy: a systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020;18(7):1454–65. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2019.10.044Sharma P, Burke CA, Johnson DA, Cash BD. The importance of colonoscopy bowel preparation for the detection of colorectal lesions and colorectal cancer prevention. Endosc Int Open. 2020;8(5):E673–83. https://doi.org/10.1055/a-1127-3144Sharma P, Burke CA, Johnson DA, Cash BD. The importance of colonoscopy bowel preparation for the detection of colorectal lesions and colorectal cancer prevention. Endosc Int Open. 2020;8(5):E673–83. https://doi.org/10.1055/a-1127-3144Zhang S, Zheng D, Wang J, Wu J, Lei P, Luo Q, et al. Simethicone improves bowel cleansing with low-volume polyethylene glycol: a multicenter randomized trial. Endoscopy. 2018;50(4):412–22. https://doi.org/10.1055/s-0043-121337Zhang S, Zheng D, Wang J, Wu J, Lei P, Luo Q, et al. Simethicone improves bowel cleansing with low-volume polyethylene glycol: a multicenter randomized trial. Endoscopy. 2018;50(4):412–22. https://doi.org/10.1055/s-0043-121337Tajika M, Tanaka T, Ishihara M, Hirayama Y, Oonishi S, Mizuno N, et al. Optimal intake of clear liquids during preparation for afternoon colonoscopy with low-volume polyethylene glycol plus ascorbic acid. Endosc Int Open. 2017;5(6):E416–23. https://doi.org/10.1055/s-0043-106185Tajika M, Tanaka T, Ishihara M, Hirayama Y, Oonishi S, Mizuno N, et al. Optimal intake of clear liquids during preparation for afternoon colonoscopy with low-volume polyethylene glycol plus ascorbic acid. Endosc Int Open. 2017;5(6):E416–23. https://doi.org/10.1055/s-0043-106185Ponchon T, Boustière C, Heresbach D, Hagege H, Tarrerias AL, Halphen M. A low-volume polyethylene glycol plus ascorbate solution for bowel cleans ing prior to colonoscopy: the NORMO randomised clinical trial. Dig Liver Dis. 2013;45(10):820–6. https://doi.org/10.1016/j.dld.2013.04.009Ponchon T, Boustière C, Heresbach D, Hagege H, Tarrerias AL, Halphen M. A low-volume polyethylene glycol plus ascorbate solution for bowel cleans ing prior to colonoscopy: the NORMO randomised clinical trial. Dig Liver Dis. 2013;45(10):820–6. https://doi.org/10.1016/j.dld.2013.04.009Sagawa T, Sato K, Tomizawa T, Mizuide M, Yasuoka H, Shimoyama Y, et al. A prospective randomized controlled trial of AJG522 versus standard PEG+E as bowel preparation for colonoscopy. Biomed Res Int. 2015;2015:521756. https://doi.org/10.1155/2015/521756Sagawa T, Sato K, Tomizawa T, Mizuide M, Yasuoka H, Shimoyama Y, et al. A prospective randomized controlled trial of AJG522 versus standard PEG+E as bowel preparation for colonoscopy. Biomed Res Int. 2015;2015:521756. https://doi.org/10.1155/2015/521756Soh JS, Kim KJ. Combination could be another tool for bowel preparation? World J Gastroenterol. 2016;22(10):2915–21. https://doi.org/10.3748/wjg.v22.i10.2915Soh JS, Kim KJ. Combination could be another tool for bowel preparation? World J Gastroenterol. 2016;22(10):2915–21. https://doi.org/10.3748/wjg.v22.i10.2915Shin SY, Ga KS, Kim IY, Park YM, Jung DH, Kim JH, et al. Predictive factors for inadequate bowel preparation using low-volume polyethylene glycol (PEG) plus ascorbic acid for an outpatient colonoscopy. Sci Rep. 2019;9(1):19715. https://doi.org/10.1038/s41598-019-56107-5Shin SY, Ga KS, Kim IY, Park YM, Jung DH, Kim JH, et al. Predictive factors for inadequate bowel preparation using low-volume polyethylene glycol (PEG) plus ascorbic acid for an outpatient colonoscopy. Sci Rep. 2019;9(1):19715. https://doi.org/10.1038/s41598-019-56107-5Corporaal S, Kleibeuker JH, Koornstra JJ. Low-volume PEG plus ascorbic acid versus high-volume PEG as bowel preparation for colonoscopy. Scand J Gastroenterol. 2010;45(11):1380–6. https://doi.org/10.3109/00365521003734158Corporaal S, Kleibeuker JH, Koornstra JJ. Low-volume PEG plus ascorbic acid versus high-volume PEG as bowel preparation for colonoscopy. Scand J Gastroenterol. 2010;45(11):1380–6. https://doi.org/10.3109/00365521003734158Kelly NM, Rodgers C, Patterson N, Jacob SG, Mainie I. A prospective audit of the efficacy, safety, and acceptability of low-volume polyethylene glycol (2 L) versus standard volume polyethylene glycol (4 L) versus magnesium citrate plus stimulant laxative as bowel preparation for colonoscopy. J Clin Gastroenterol. 2012;46(7):595–601. https://doi.org/10.1097/MCG.0b013e3182432162Kelly NM, Rodgers C, Patterson N, Jacob SG, Mainie I. A prospective audit of the efficacy, safety, and acceptability of low-volume polyethylene glycol (2 L) versus standard volume polyethylene glycol (4 L) versus magnesium citrate plus stimulant laxative as bowel preparation for colonoscopy. J Clin Gastroenterol. 2012;46(7):595–601. https://doi.org/10.1097/MCG.0b013e3182432162Балабаньян ВЮ, Фазылов МФ, Нестерук ВВ. Способ очищения кишечника и набор для его осуществления. Патент Российской Федерации № 2709495; 2019.Balabanyan VYu, Fazylov MF, Nesteruk VV. Method for intestine cleansing and kit for its implementation. Patent of the Russian Federation No. 2709495; 2019 (In Russ.)Пошивалов ВП. Фармакоэтология. СПб: CopyService; 1997.Poshivalov VP. Pharmacoethology. Saint-Petersburg: Copy-Service; 1997 (In Russ.)Irwin S. Comprehensive observational assessment: Ia. A systematic, quantitative procedure for assessing the behavioral and physiologic state of the mouse. Psychopharmacologia. 1968;13(3):222–57. https://doi.org/10.1007/bf00401402Irwin S. Comprehensive observational assessment: Ia. A systematic, quantitative procedure for assessing the behavioral and physiologic state of the mouse. Psychopharmacologia. 1968;13(3):222–57. https://doi.org/10.1007/bf00401402Гущин ЯА, Мужикян АА. Влияние фиксирующих жидкостей на микроскопическую структуру органов мелких лабораторных животных. Международный вестник ветеринарии. 2014;(3):88–95.Gushchin YA, Muzhikyan AA. Effect of fixing liquids on microscopic structure of small laboratory animals. Mezhdunarodnyj vestnik veterinarii = International Bulletin of Veterinary Medicine. 2014;(3):88–95 (In Russ.)Мужикян АА, Макарова МН, Гущин ЯА. Особенности гистологической обработки органов и тканей лабораторных животных. Международный вестник ветеринарии. 2014;(2):103–9.Muzhikyan AA, Makarova MN, Gushchin YA. Features of histological processing of organs and tissues of laboratory animals. Mezhdunarodny vestnik veterinarii = International Bulletin of Veterinary Medicine. 2014;(2):103–9 (In Russ.)Seow-En I, Seow-Choen F. A prospective randomized trial on the use of Coca-Cola Zero(®) vs water for polyethylene glycol bowel preparation before colonoscopy. Colorectal Dis. 2016;18(7):717–23. https://doi.org/10.1111/codi.13243Seow-En I, Seow-Choen F. A prospective randomized trial on the use of Coca-Cola Zero(®) vs water for polyethylene glycol bowel preparation before colonoscopy. Colorectal Dis. 2016;18(7):717–23. https://doi.org/10.1111/codi.13243Heatley JJ, Russell KE. Exotic animal laboratory diagnosis. John Wiley & Sons; 2020. https://doi.org/10.1002/9781119108610Heatley JJ, Russell KE. Exotic animal laboratory diagnosis. John Wiley & Sons; 2020. https://doi.org/10.1002/9781119108610Луговик ИА, Макарова МН. Токсикологические исследования. Референтные интервалы массовых коэффициентов внутренних органов на выборке, состоящей из 1000 аутбредных крыс. Лабораторные животные для научных исследований. 2021;(1):3–11. https://doi.org/10.29296/2618723X-2021-01-01Lugovik IA, Makarova MN. Toxicological studies. Reference intervals of mass coefficients of internal organs in a sample of 1000 rats. Laboratornye zhivotnye dlya nauchykh issledovaniy = Laboratory Animals for Science. 2021;(1):3–11 (In Russ)] https://doi.org/10.29296/2618723X-2021-01-01Huynh M, Laloi F. Diagnosis of liver disease in domestic ferrets (Mustela putorius). Vet Clin North Am Exot Anim Pract. 2013;16(1):121–44. https://doi.org/10.1016/j.cvex.2012.10.003Huynh M, Laloi F. Diagnosis of liver disease in domestic ferrets (Mustela putorius). Vet Clin North Am Exot Anim Pract. 2013;16(1):121–44. https://doi.org/10.1016/j.cvex.2012.10.003

The authors declare that there are no conflicts of interest present.