safetyriskБезопасность и риск фармакотерапииSafety and Risk of Pharmacotherapy2312-78212619-1164Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/2312-7821-2022-10-3-293-301safetyrisk-316Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯCLINICAL STUDIESСравнительное изучение биоэквивалентности препаратов, содержащих ривароксабан, при однократном приеме здоровыми добровольцамиSingle-Dose Bioequivalence Study of Rivaroxaban-Containing Medicinal Products in Healthy Volunteershttps://orcid.org/0000-0002-2537-2850ГильдееваГ. Н.GildeevaG. N.

Гильдеева Гэлия Нязыфовна, доктор фармацевтических наук, доцент

Трубецкая ул., д. 8, стр. 2, Москва, 119991, Российская Федерация

Geliya N. Gildeeva, Dr. Sci. (Med.), Associate Professor

8/2 Trubetskaya St., Moscow 119991, Russian Federation

gildeeva_g_n@staff.sechenov.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1176-4658ЧапленкоА. А.ChaplenkoA. A.

Чапленко Александр Андреевич, кандидат фармацевтических наук

Трубецкая ул., д. 8, стр. 2, Москва, 119991, Российская Федерация

Alexander A. Chaplenko, Cand. Sci. (Pharm.)

8/2 Trubetskaya St., Moscow 119991, Russian Federation

chaplenko_a_a@staff.sechenov.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9361-0320ЮрковВ. И.YurkovV. I.

Юрков Владимир Игоревич, кандидат биологических наук

Краснопресненская наб., д. 12, Москва, 123610, Российская Федерация

Vladimir I. Yurkov, Cand. Sci. (Biol.)

12 Krasnopresnenskaya Emb., Moscow, 123610, Russian Federation

vy@mda-cro.comhttps://orcid.org/0000-0003-2622-0434СтепановаЕ. С.StepanovaE. S.

Степанова Елена Сергеевна

Краснопресненская наб., д. 12, Москва, 123610, Российская Федерация

Elena S. Stepanova

12 Krasnopresnenskaya Emb., Moscow, 123610, Russian Federation

es@mda-cro.comФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет)РоссияI.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian FederationООО «Медикал Девелопмент Эдженси»РоссияMedical Development Agency LLCRussian Federation202205102022103293301Copyright © Гильдеева Г.Н., Чапленко А.А., Юрков В.И., Степанова Е.С., 20222022Гильдеева Г.Н., Чапленко А.А., Юрков В.И., Степанова Е.С.Gildeeva G.N., Chaplenko A.A., Yurkov V.I., Stepanova E.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.risksafety.ru/jour/article/view/316

Новые оральные антикоагулянты считаются не менее эффективными или превосходят по эффективности антагонисты витамина К (варфарин) и включены в современные рекомендации по лечению различных сердечно-сосудистых заболеваний. Была показана эффективность применения препаратов ривароксабана для борьбы с тромботическими осложнениями новой коронавирусной инфекции COVID-19. Широкое использование препаратов ривароксабана в клинической практике делает актуальной разработку его воспроизведенных лекарственных препаратов.Цель работы: сравнительное изучение фармакокинетики и безопасности в исследовании биоэквивалентности препаратов ривароксабана у здоровых добровольцев после однократного приема натощак.Материалы и методы: исследовали биоэквивалентность препарата Ривароксабан, таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг (ООО «НоваМедика Иннотех», Россия), референтному препарату Ксарелто®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг («Байер АГ», Германия), при их однократном приеме по одной таблетке здоровыми добровольцами натощак. В открытое рандомизированное перекрестное исследование были включены 46 здоровых добровольцев. Препараты (исследуемый и референтный) назначались однократно с последующим забором крови в течение 48 ч. Период «отмывки» между периодами исследования составлял 7 сут. Количественное определение концентрации ривароксабана в образцах плазмы крови осуществлялось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС/МС).Результаты: в ходе исследования не было зарегистрировано нежелательных явлений, в том числе серьезных, при применении тестируемого и референтного препаратов. Рассчитаны фармакокинетические параметры при приеме препаратов Ривароксабан и Ксарелто® соответственно: Cmax 134,6 ± 58,0 и 139,9 ± 49,3 нг/мл, AUC0–48 949,7 ± 354,5 и 967,6 ± 319,9 нг×ч/мл, AUC0–∞ 986,9 ± 379,7 и 1003,6 ± 320,4 нг×ч/мл, T1/2 8,2 ± 3,2 и 7,8 ± 3,3 ч. Границы 90% доверительных интервалов для отношений средних геометрических значений фармакокинетических параметров Cmax, AUC0–48 и AUC0–∞ составили 88,04–108,67, 89,42–104,92 и 89,44–104,81% соответственно.Выводы: исследуемый препарат Ривароксабан и референтный препарат Ксарелто® имеют схожие фармакокинетические профили ривароксабана и одинаковые профили безопасности. Доказана биоэквивалентность исследуемого и референтного препаратов.

Therapeutically, new oral anticoagulants (NOACs) are considered to be non-inferior or superior to vitamin K antagonists (warfarin). NOACs are included in current guidelines for the treatment of various cardiovascular diseases. Rivaroxaban medicinal products have been shown to effectively fight thrombotic complications of the new coronavirus infection, COVID-19. The wide clinical use of rivaroxaban products motivates the development of generics.The aim of the study was to compare the pharmacokinetics and safety of rivaroxaban medicinal products in a single-dose bioequivalence study in healthy volunteers under fasting conditions.Materials and methods: the bioequivalence study compared single-dose oral administration of Rivaroxaban, 10 mg film-coated tablets (NovaMedica Innotech LLC, Russia), and the reference product Xarelto®, 10 mg filmcoated tablets (Bayer AG, Germany), in healthy volunteers under fasting conditions. The open, randomised, crossover trial included 46 healthy volunteers. Each of the medicinal products (the test product and the reference product) was administered once; blood samples were collected during the 48 h after the administration. The washout between the study periods lasted 7 days. Rivaroxaban was quantified in plasma samples of the volunteers by high performance liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry (HPLC-MS/MS).Results: no adverse events or serious adverse events were reported for the test and reference products during the study. The following pharmacokinetic parameters were obtained for Rivaroxaban and Xarelto®, respectively: Cmax of 134.6 ± 58.0 ng/mL and 139.9 ± 49.3 ng/mL, AUC0–48 of 949.7 ± 354.5 ng×h/mL and 967.6 ± 319.9 ng×h/mL, AUC 0–∞ of 986.9 ± 379.7 ng×h/mL and 1003.6 ± 320.4 ng×h/mL, T1/2 of 8.2 ± 3.2 h and 7.8 ± 3.3 h. The 90% confidence intervals for the ratios of Cmax, AUC0–48, and AUC0–∞ geometric means were 88.04–108.67%, 89.42–104.92% and 89.44–104.81%, respectively.Conclusions: the test product Rivaroxaban and the reference product Xarelto® were found to have similar rivaroxaban pharmacokinetics and safety profiles. The study demonstrated bioequivalence of the medicinal products.

ривароксабанфармакокинетикабиоэквивалентностьновые оральные антикоагулянтыпрофиль безопасностиrivaroxabanpharmacokineticsbioequivalencenew oral anticoagulantssafety profileРабота выполнена при финансовой поддержке ООО «МИРА АВРОРА», Россия.The study was supported by MIRA AURORA LLC, Russia.ReferencesKirchhof P, Benussi S, Kotecha D, Ahlsson A, Atar D, Casadei B, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016;37(38):2893–962. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw210Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, Ahlsson A, Atar D, Casadei B, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016;37(38):2893–962. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw210Kearon C, Akl EA, Omelas J, Blaivas A, Jimenez D, Bounameaux H, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2016;149(2):315–52. https://doi.org/10.1016/j.chest.2015.11.026Kearon C, Akl EA, Omelas J, Blaivas A, Jimenez D, Bounameaux H, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2016;149(2):315–52. https://doi.org/10.1016/j.chest.2015.11.026Hirsh J, O’Donnell M, Weitz JI. New anticoagulants. Blood. 2005;105(2):453–63. https://doi.org/10.1182/blood-2003-12-4195Hirsh J, O’Donnell M, Weitz JI. New anticoagulants. Blood. 2005;105(2):453–63. https://doi.org/10.1182/blood-2003-12-4195Härtter S, Koenen-Bergmann M, Sharma A, Nehmiz G, Lemke U, Timmer W, et al. Decrease in the oral bioavailability of dabigatran etexilate after co-medication with rifampicin. Br J Clin Pharmacol. 2012;74(3):490–500. https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.2012.04218.xHärtter S, Koenen-Bergmann M, Sharma A, Nehmiz G, Lemke U, Timmer W, et al. Decrease in the oral bioavailability of dabigatran etexilate after co-medication with rifampicin. Br J Clin Pharmacol. 2012;74(3):490–500. https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.2012.04218.xRoehrig S, Straub A, Pohlmann J, Lampe T, Pernerstorfer J, Schlemmer KH, et al. Discovery of the novel antithrombotic agent 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3- [4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)thiophene- 2-carboxamide (BAY 59-7939): an oral, direct factor Xa inhibitor. J Med Chem. 2005;48(19):5900–8. https://doi.org/10.1021/jm050101dRoehrig S, Straub A, Pohlmann J, Lampe T, Pernerstorfer J, Schlemmer KH, et al. Discovery of the novel antithrombotic agent 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3- [4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)thiophene- 2-carboxamide (BAY 59-7939): an oral, direct factor Xa inhibitor. J Med Chem. 2005;48(19):5900–8. https://doi.org/10.1021/jm050101dLaux V, Perzborn E, Kubitza D, Misselwitz F. Preclinical and clinical characteristics of rivaroxaban: a novel, oral, direct factor Xa inhibitor. Semin Thromb Hemost. 2007;33(5):515–23. https://doi.org/10.1055/s-2007-982083Laux V, Perzborn E, Kubitza D, Misselwitz F. Preclinical and clinical characteristics of rivaroxaban: a novel, oral, direct factor Xa inhibitor. Semin Thromb Hemost. 2007;33(5):515–23. https://doi.org/10.1055/s-2007-982083Laurent M, Varin R, Joimel U, Li H, Lu H, Blot E, et al. A novel mechanism of action of rivaroxaban: inhibition of monocyte and macrophage procoagulant activity and consequence on inflammatory process. Blood. 2009;114(22):3124. https://doi.org/10.1182/blood.V114.22.3124.3124Laurent M, Varin R, Joimel U, Li H, Lu H, Blot E, et al. A novel mechanism of action of rivaroxaban: inhibition of monocyte and macrophage procoagulant activity and consequence on inflammatory process. Blood. 2009;114(22):3124. https://doi.org/10.1182/blood.V114.22.3124.3124Bachli EB, Pech CM, Johnson KM, Johnson DJ, Tuddenham EG, McVey JH. Factor Xa and thrombin, but not factor VIIa, elicit specific cellular responses in dermal fibroblasts. J Thromb Haemost. 2003;1(9):1935–44. https://doi.org/10.1046/j.1538-7836.2003.00363.xBachli EB, Pech CM, Johnson KM, Johnson DJ, Tuddenham EG, McVey JH. Factor Xa and thrombin, but not factor VIIa, elicit specific cellular responses in dermal fibroblasts. J Thromb Haemost. 2003;1(9):1935–44. https://doi.org/10.1046/j.1538-7836.2003.00363.xShimizu T, Nishihira J, Watanabe H, Abe R, Honda A, Ishibashi T, Shimizu H. Macrophage migration inhibitory factor is induced by thrombin and factor Xa in endothelial cells. J Biol Chem. 2004;279(14):13729–37. https://doi.org/10.1074/jbc.m400150200Shimizu T, Nishihira J, Watanabe H, Abe R, Honda A, Ishibashi T, Shimizu H. Macrophage migration inhibitory factor is induced by thrombin and factor Xa in endothelial cells. J Biol Chem. 2004;279(14):13729–37. https://doi.org/10.1074/jbc.m400150200Mann KG, Brummel K, Butenas S. What is all that thrombin for? J Thromb Haemost. 2003;1(7):1504–14. https://doi.org/10.1046/j.1538-7836.2003.00298.xMann KG, Brummel K, Butenas S. What is all that thrombin for? J Thromb Haemost. 2003;1(7):1504–14. https://doi.org/10.1046/j.1538-7836.2003.00298.xCapell WH, Barnathan ES, Piazza G, Spyropoulos AC, Hsia J, Bull S, et al. Rationale and design for the study of rivaroxaban to reduce thrombotic events, hospitalization and death in outpatients with COVID-19: the PREVENT-HD study. Am Heart J. 2021;235:12–23. https://doi.org/10.1016/j.ahj.2021.02.001Capell WH, Barnathan ES, Piazza G, Spyropoulos AC, Hsia J, Bull S, et al. Rationale and design for the study of rivaroxaban to reduce thrombotic events, hospitalization and death in outpatients with COVID-19: the PREVENT-HD study. Am Heart J. 2021;235:12–23. https://doi.org/10.1016/j.ahj.2021.02.001Ramacciotti E, Barile Agati L, Calderaro D, Aguiar VCR, Spyropoulos AC, de Oliveira CCC, et al. Rivaroxaban versus no anticoagulation for post-discharge thromboprophylaxis after hospitalisation for COVID-19 (MICHELLE): an open-label, multicentre, randomised, controlled trial. Lancet. 2022;399(10319):50–9. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)02392-8Ramacciotti E, Barile Agati L, Calderaro D, Aguiar VCR, Spyropoulos AC, de Oliveira CCC, et al. Rivaroxaban versus no anticoagulation for post-discharge thromboprophylaxis after hospitalisation for COVID-19 (MICHELLE): an open-label, multicentre, randomised, controlled trial. Lancet. 2022;399(10319):50–9. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)02392-8Ding S, Wang L, Xie L, Zhou S, Chen J, Zhao Y, et al. Bioequivalence study of 2 formulations of rivaroxaban, a narrow-therapeutic-index drug, in healthy Chinese subjects under fasting and fed conditions. Clin Pharmacol Drug Dev. 2020;9(3):346–52. https://doi.org/10.1002/cpdd.742Ding S, Wang L, Xie L, Zhou S, Chen J, Zhao Y, et al. Bioequivalence study of 2 formulations of rivaroxaban, a narrow-therapeutic-index drug, in healthy Chinese subjects under fasting and fed conditions. Clin Pharmacol Drug Dev. 2020;9(3):346–52. https://doi.org/10.1002/cpdd.742

The authors declare that there are no conflicts of interest present.