safetyriskБезопасность и риск фармакотерапииSafety and Risk of Pharmacotherapy2312-78212619-1164Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/2312-7821-2023-11-1-52-62safetyrisk-338Research ArticleФАРМАКОНАДЗОРPHARMACOVIGILANCEНазначение лекарственных препаратов off-label в детской кардиологии: регуляторные аспекты и оценка безопасности методом спонтанных сообщенийOff-Label Prescribing in Paediatric Cardiology: Regulatory Aspects and Safety Assessment by Spontaneous Reportinghttps://orcid.org/0000-0003-4955-5210КочкинаЕ. О.KochkinaE. O.

Кочкина Елена Олеговна, канд. мед. наук

664049, Иркутск, Юбилейный мкр., д. 100

Elena O. Kochkina, Cand. Sci. (Med.)

664049, Irkutsk, Yubileyny microdistrict, 100

kochkina.elena@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4603-0200ВерланН. В.VerlanN. V.

Верлан Надежда Вадимовна, д-р мед. наук, профессор

664049, Иркутск, Юбилейный мкр., д. 100

Nadezhda V. Verlan, Dr. Sci. (Med.), Professor

664049, Irkutsk, Yubileyny microdistrict, 100

nadverlan@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4472-4003КовальскаяГ. Н.KovalskayaG. N.

Ковальская Галина Николаевна, д-р фарм. наук, профессор

664049, Иркутск, Юбилейный мкр., д. 100

Galina N. Kovalskaya, Dr. Sci. (Pharm.), Professor

664049, Irkutsk, Yubileyny microdistrict, 100

kovalskaya_gn@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7086-407XТолстиковаТ. В.TolstikovaT. V.

Толстикова Татьяна Вячеславовна, канд. мед. наук

664049, Иркутск, Юбилейный мкр., д. 100664022, Иркутск, б-р Гагарина, д. 4

Tatiana V. Tolstikova, Cand. Sci. (Med.)

664049, Irkutsk, Yubileyny microdistrict, 100664022, Irkutsk, Gagarina Blvd, 4

tv_tolstikova@mail.ruИркутская государственная медицинская академия последипломного образования — филиал федерального государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияIrkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education, Branch Campus of the Russian Medical Academy of Continuing Professional EducationRussian FederationИркутская государственная медицинская академия последипломного образования — филиал федерального государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Иркутская государственная областная детская клиническая больница»РоссияIrkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education, Branch Campus of the Russian Medical Academy of Continuing Professional Education; Irkutsk State Regional Children’s Clinical HospitalRussian Federation2023210220231115262Copyright © Кочкина Е.О., Верлан Н.В., Ковальская Г.Н., Толстикова Т.В., 20232023Кочкина Е.О., Верлан Н.В., Ковальская Г.Н., Толстикова Т.В.Kochkina E.O., Verlan N.V., Kovalskaya G.N., Tolstikova T.V.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.risksafety.ru/jour/article/view/338

В педиатрии широко применяется практика назначения лекарственных препаратов по показаниям, которые не приведены в инструкции по медицинскому применению (оff-label): по данным литературы, оно составляет до 45% в стационаре и 10–20% в амбулаторной практике. Анализ такого применения лекарственных препаратов очень важен для практикующего специалиста, так как позволяет аргументировать свои действия на профессиональном уровне.Цель работы: анализ возможности применения метода спонтанных сообщений для оценки рисков off-label применения кардиологических лекарственных препаратов у детей на примере Иркутской области.Материалы и методы: проанализирована информация 25 карт-извещений о случаях развития нежелательных реакций (НР) в детской кардиологии, поступивших в базу данных Регионального центра мониторинга безопасности лекарственных средств Иркутской области, и региональные данные АИС Росздравнадзора в период 2009–2020 гг. Критерием включения карт-извещений в исследование являлось наличие причинно-следственной связи между off-label назначением лекарственного препарата и НР с оценкой степени достоверности не менее чем «возможная» по шкале Наранжо.Результаты: по данным сообщений, применение вне инструкции кардиологических препаратов у детей в основном было ассоциировано с развитием таких НР, как ангионевротический отек, кожные проявления, бронхоспазм. Большинство НР (84%) расценены как серьезные. Препараты были назначены пациентам для лечения сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, нарушений сердечного ритма. Сообщения о НР поступали в основном из медицинских организаций стационарного типа (75%).Выводы: изучение безопасности препаратов посредством анализа базы данных спонтанных сообщений является доступным и информативным методом. Для снижения частоты развития НР необходимо формирование настороженности детских кардиологов в отношении возникновения НР при off-label назначении лекарственных препаратов. Надлежащее осуществление фармаконадзора всеми участниками обращения лекарственных средств, активное вовлечение врачей лечебных специальностей в наблюдение за безопасностью лечения, включение в учебные программы профессионального обучения детских кардиологов и педиатров конкретных разделов по практическому функционированию фармаконадзора будут способствовать повышению качества медицинской помощи.

In paediatrics, it is a common practice to use pharmaceuticals outside the approved Summary of Product Characteristics (i.e. off-label). According to the literature, up to 45% of inpatient paediatric prescriptions and 10–20% of outpatient ones are for off-label uses. It is essential to analyse such uses, as it helps medical practitioners act reasonably and professionally.The aim of the study was to explore the possibility of using spontaneous reports to assess the risks of the off-label use of cardiac medicinal products in children in the Irkutsk region.Materials and methods. The authors analysed 25 reporting forms on adverse drug reactions (ADRs) in paediatric cardiac patients from the database of the Regional Centre for Drug Safety Monitoring of the Irkutsk Region and regional data from the Automated Information System (AIS) of the Federal Service for Surveillance in Healthcare of the Russian Federation (Roszdravnadzor) submitted in 2009–2020. The inclusion criterion for reporting forms was a causal relationship between the off-label use of a medicinal product and the ADR that was scored as “possible” or higher on the Naranjo probability scale.Results. According to the reporting forms, the off-label use of cardiac medicinal products in children was associated with ADRs, such as angiooedema, cutaneous symptoms, and bronchospasm. The majority of ADRs (84%) were considered severe. The medicinal products were prescribed for heart failure, arterial hypertension, and cardiac arrhythmias. The majority of ADR reports (75%) were submitted by inpatient medical organisations.Conclusions. The analysis of spontaneous ADR reporting databases is a simple and informative method for studying the safety of medicinal products. It is necessary to raise awareness of ADRs associated with off-label prescribing amongst paediatric cardiologists in order to reduce the incidence of ADRs. The following contributions will improve the quality of medical care: all parties involved with pharmaceuticals should adhere to good pharmacovigilance practices, medical practitioners should be actively involved in treatment safety monitoring, and the professional training curricula of paediatric cardiologists and paediatricians should include specific units on the practical functioning of pharmacovigilance.

лекарственные средстваоff-labelдетская кардиологиябезопасность лекарственных препаратовдетинежелательная реакцияспонтанное сообщениефармаконадзорретроспективное исследованиеmedicinesoff-label usepaediatric cardiologydrug safetychildrenadverse drug reactionsponta­neous reportpharmacovigilanceretrospective studyРабота выполнена без спонсорской поддержки.The study was performed without external funding.ReferencesТитова АР, Асецкая ИЛ, Поливанов ВА, Зырянов СК, Глаголев СВ. Структура «off-label» назначений лекарственных препаратов у детей: анализ российской базы данных спонтанных сообщений. Педиатрия. 2016;95(6):75–84.Titova AR, Asetskaya IL, Polivanov VA, Zyryanov SK, Glagolev SV. Off-label structure of drugs prescription for children: an analysis of the Russian spontaneous reports database. Pediatria. 2016;95(6):75–84 (In Russ.).Мустафина-Бредихина ДМ. Применение лекарственных препаратов off-label: международный опыт и перспективы. Неонатология: новости, мнения, обучение. 2015;1(7):77–9.Mustafina-Bredikhina DM. Off-label prescription drugs use: international practice and perspectives on Russia. Neonatology: News, Opinions, Training. 2015;1(7):77–9 (In Russ.).Gore R, Chugh PK, Tripathi CD, Lhamo Y, Gautam S. Pediatric off-label and unlicensed drug use and its implications. Curr Clin Pharmacol. 2017;12(1):18–25. https://doi.org/10.2174/1574884712666170317161935Gore R, Chugh PK, Tripathi CD, Lhamo Y, Gautam S. Pediatric off-label and unlicensed drug use and its implications. Curr Clin Pharmacol. 2017;12(1):18–25. https://doi.org/10.2174/1574884712666170317161935Титова АР, Асецкая ИЛ, Зырянов СК, Поливанов ВА. Нерегламентированное (off-label) применение лекарственных препаратов в педиатрической практике: нерешенные проблемы. Педиатрическая фармакология. 2015;12(3):304–8. https://doi.org/10.15690/pf.v12i3.1355Titova AR, Asetskaya IL, Zyryanov SK, Polivanov VA. Off-label drug use in pediatric practice: unsolved problems. Pediatric Pharmacology. 2015;12(3):304–8 (In Russ.). https://doi.org/10.15690/pf.v12i3.1355García-López I, Fuentes-Ríos JE, Manrique-Rodríguez S, Cecilia M, Fernández-Llamazares CM. Off-label and unlicensed drug use: results from a pilot study in a pediatric intensive care unit. An Pediatr (Barc). 2017;86(1):28–36. https://doi.org/10.1016/j.anpedi.2016.01.026García-López I, Fuentes-Ríos JE, Manrique-Rodríguez S, Cecilia M, Fernández-Llamazares CM. Off-label and unlicensed drug use: results from a pilot study in a pediatric intensive care unit. An Pediatr (Barc). 2017;86(1):28–36. https://doi.org/10.1016/j.anpedi.2016.01.026Колбин АС, Шабалов НП, Любименко ВА. Частота использования нелицензированных лекарств в неонатологии: данные фармакоэпидемиологического исследования. Педиатрическая фармакология. 2007;4(4):35–40.Kolbin AS, Shabalov NP, Lyubimenko VA. Usage rate of the unlicensed medications in neonatology: data of the pharmaco epidemiological research. Pediatric Pharmacology. 2007;4(4):35–40 (In Russ.).Василевский ИВ. Клиническая фармакология и педиатрическая практика. Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. 2014:(6):5–23.Vasilevsky IV. Clinical pharmacology and pediatric practice. International Reviews: Clinical Practice and Health. 2014:(6):5–23 (In Russ.).Joret-Descout P, Prot-Labarthe S, Brion F, Bataille J, Hartmann JF, Bourdon O. Off-label and unlicensed utilisation of medicines in a French paediatric hospital. Int J Clin Pharm. 2015;37(6):1222–7. https://doi.org/10.1007/s11096-015-0191-3Joret-Descout P, Prot-Labarthe S, Brion F, Bataille J, Hartmann JF, Bourdon O. Off-label and unlicensed utilisation of medicines in a French paediatric hospital. Int J Clin Pharm. 2015;37(6):1222–7. https://doi.org/10.1007/s11096-015-0191-3Титова АР, Асецкая ИЛ, Зырянов СК, Поливанов ВА. Российское исследование «off-label» назначений лекарственных препаратов в педиатрической практике: 2015 год vs 2012 год. Качественная клиническая практика. 2016;(4):54–62.Titova AR, Asetskaya IL, Zyryanov SK, Polivanov VA. The Russian study of “off-label” drug use in pediatric practice: 2015 vs 2012. Good Clinical Practice. 2016; (4):54–62 (In Russ.).Кутехова ГВ, Лепахин ВК, Романов БК. Выявление назначения лекарственных средств с нарушениями предписаний инструкции (off-label) в педиатрической практике. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2012;(3):23–7.Kutekhova GV, Lepakhin VK, Romanov BK. Detection of violations in prescribing medicines (off-label prescriptions) in pediatric patients. Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2012;(3):23–7 (In Russ.).Бокерия ЕЛ, Шумакова ОВ, Иванец ТЮ, Казанцева ИА. Диагностика и лечение хронической сердечной недостаточности у новорожденных. Неонатология: новости, мнения, обучение. 2021;9(4):26–33. https://doi.org/10.33029/2308-2402-2021-9-4-26-33Bokeriya EL, Shumakova OV, Ivanets TYu, Kazantseva IA. Diagnostics and treatment of chronic heart failure in newborns. Neonatology: News, Opini­ons, Training. 2021;9(4):26–33 (In Russ.). https://doi.org/10.33029/2308-2402-2021-9-4-26-33Драпкина ОМ, Шепель РН, Марцевич СЮ, Кутишенко НП, Бернс СА, Булгакова ЕС и др. Оценка информированности и опыт применения лекарственных препаратов off-label врачами клинических специальностей. Кардиология. 2021;61(5):41–50. https://doi.org/10.18087/cardio.2021.5.n1510Drapkina OM, Shepel RN, Martsevich SYu, Kutishen­ko NP, Berns SA, Bulgakova ES, et al. Assessment of awareness and experience of using off-label drugs by doctors of clinical specialties. Kardiologiia. 2021;61(5):41–50 (In Russ.). https://doi.org/10.18087/cardio.2021.5.n1510Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, Sandor P, Ruiz I, Roberts EA, et al. A method for estimating the pro­bability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther. 1981;30(2):239–45. https://doi.org/10.1038/clpt.1981.154Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, Sandor P, Ruiz I, Roberts EA, et al. A method for estimating the pro­bability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther. 1981;30(2):239–45. https://doi.org/10.1038/clpt.1981.154Марцевич СЮ, Навасардян АР, Комкова НА. Назначение лекарственных средств не в соответствии с официальной инструкцией по медицинскому применению (off-label). Возможные причины, виды и последствия. Правовое регулирование в Российской Федерации. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2017;13(5):667–75. https://doi.org/10.20996/1819-6446-2017-13-5-667-674Martsevich SYu, Navasardjan AR, Komkova NA. Off-label prescribing. Possible causes, types and consequences. Legal regulation in the Russian Federation. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2017;13(5):667–75 (In Russ.). https://doi.org/10.20996/1819-6446-2017-13-5-667-674Габай ПГ, Багмет НА. Использование лекарственных средств офф-лейбл: ответственность медицинского работника и медицинской организации. Российский следователь. 2017;(17):19–24.Gabay PG, Bagmet NA. Off-label use of pharmaceutical drugs: liability of medical officer and medical institution. Russian Investigator. 2017;(17):19–24 (In Russ.).Вольская ЕА. Узкие границы свободы: применение лекарственных препаратов вне инструкции. Ремедиум. 2017;(7–8):6–10. https://doi.org/10.21518/1561-5936-2017-7-8-6-10Volskaya EA. Narrow limits of freedom: off label use of medicinal products. Remedium. 2017;(7–8):6–10 (In Russ.). https://doi.org/10.21518/1561-5936-2017-7-8-6-10Зырянов СК, Белоусов ЮБ. Использование лекарств в педиатрии: есть ли проблемы? Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2011;2(4):37–41.Zyryanov SK, Belousov YuB. Drug use in pediatrics: are there any problems? Medical Technologies. Assessment and Choice. 2011;2(4):37–41 (In Russ.).Завидова СС, Намазова-Баранова ЛС, Тополянская СВ. Клинические исследования лекарственных препаратов в педиатрии: проблемы и достижения. Педиатрическая фармакология. 2010;10(1):6–14.Zavidova SS, Namazova-Baranova LS, Topolyanskaya SV. Clinical trials of drugs in pediatrics: problems and achievements. Pediatric Pharmacology. 2010; 7(1):6–14 (In Russ.).Бунятян НД, Коробов НВ, Утешев ДБ, Яворский АН. Некоторые аспекты назначения и продвижения лекарственных препаратов «вне инструкции». Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2010;(2):49–53.Bunyatyan ND, Korobov NV, Uteshev DB, Yavorskii AN. Off-label drugs: some aspects of their use and promotion. Medical Technologies. Assessment and Choice. 2010;(2):49–53 (In Russ.).Крашенинников АЕ, Романов БК, Сафиуллин РС. Проблема недостаточной вовлеченности населения в систему фармаконадзора. Пермский медицинский журнал. 2018;35(4):50–5. https://doi.org/10.17816/pmj35450-55Krasheninnikov AE, Romanov BK, Safiullin RS. Problem of insufficient involvement of population into pharmacovigilance system. Perm Medical Journal. 2018;35(4):50–5 (In Russ.). https://doi.org/10.17816/pmj35450-55Хосева ЕН, Морозова ТЕ. Проблемные аспекты развития системы фармаконадзора в Российской Федерации на современном этапе (обзор). Качественная клиническая практика. 2013;(3)40–5.Khoseva EN, Morozova TE. Problems of development of a pharmacovigilance in Russia at the present stage (review). Good Clinical Practice. 2013;(3)40–5 (In Russ.).Кузнецова ЕЮ, Овчинникова ПП, Семенчева АС. Проблема применения лекарственных препаратов «off-label» в России. Международный научно-исследовательский журнал. 2020;9–1(99):133–8.Kuznetsova EYu, Ovchinnikova PP, Semencheva AS. The problem of applying “off-label” medication in Russia. International Research Journal. 2020;9–1(99):133–8 (In Russ.). https://doi.org/10.23670/IRJ.2020.99.9.022Цыганкова ОВ, Батлук ТИ, Латынцева ЛД, Платонов ДЮ, Ахмеджанов НМ. Юридические и медицинские аспекты назначение лекарственных средств вне инструкции. Точка зрения. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2019;15(1):130–4. https://doi.org/10.20996/1819-6446-2019-15-1-130-134Tsygankova OV, Batluk TI, Latyntseva LD, Platonov DYu, Akhmedzhanov NM. Legal and medi­cal aspects of off-label medication use. Point of view. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2019;15(1):130–4 (In Russ.). https://doi.org/10.20996/1819-6446-2019-15-1-130-134

The authors declare that there are no conflicts of interest present.