safetyriskБезопасность и риск фармакотерапииSafety and Risk of Pharmacotherapy2312-78212619-1164Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/2312-7821-2023-11-2-342safetyrisk-342Research ArticleГЛАВНАЯ ТЕМА: ОТ ИССЛЕДОВАНИЙ IN VITRO К IN VIVO И КЛИНИЧЕСКИМ ИССЛЕДОВАНИЯМMAIN TOPIC: FROM IN VITRO EXPERIMENTS TO IN VIVO AND CLINICAL STUDIESИзучение безопасности и токсикокинетики препарата эзомепразол в доклинических исследованияхPreclinical Evaluation of Esomeprazole Safety and Toxicokineticshttps://orcid.org/0000-0001-9690-1935КосманВ. М.KosmanV. M.

Косман Вера Михайловна, канд. фарм. наук

ул. Заводская, д. 3, к. 245, Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, Ленинградская обл., 188663

Vera M. Kosman, Cand. Sci. (Pharm.)

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

kosman.vm@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6292-8934КарлинаМ. В.KarlinaM. V.

Карлина Марина Валерьевна, канд. биол. наук

ул. Заводская, д. 3, к. 245, Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, Ленинградская обл., 188663

Marina V. Karlina, Cand. Sci. (Biol.)

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

karlina.mv@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1448-921XМазукинаЕ. В.MazukinaE. V.

Мазукина Елизавета Владимировна

ул. Заводская, д. 3, к. 245, Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, Ленинградская обл., 188663

Elizaveta V. Mazukina

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

mazukina.ev@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9295-2663ГлобенкоА. А.GlobenkoA. A.

Глобенко Александр Александрович, канд. мед. наук

ул. Фабричная, д. 2, г. Щелково, Московская область, 141108

Alexander A. Globenko, Cand. Sci. (Med.)

2 Fabrichnaya St., Shchyolkovo, Moscow region 141108

aleksandr.globenko@valentapharm.comhttps://orcid.org/0000-0003-0283-8598ДжайнЕ. А.JainE. A.

Джайн Екатерина Александровна, канд. фарм. наук

ул. Фабричная, д. 2, г. Щелково, Московская область, 141108

Ekaterina A. Jain, Cand. Sci. (Pharm.)

2 Fabrichnaya St., Shchyolkovo, Moscow region 141108

ekaterina.korsakova@valentapharm.comhttps://orcid.org/0000-0003-3176-6386МакароваМ. Н.MakarovaM. N.

Макарова Марина Николаевна, д-р мед. наук

ул. Заводская, д. 3, к. 245, Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, Ленинградская обл., 188663

Marina N. Makarova, Dr. Sci. (Med.)

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

makarova.mn@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2447-7888МакаровВ. Г.MakarovV. G.

Макаров Валерий Геннадьевич, д-р мед. наук, профессор

ул. Заводская, д. 3, к. 245, Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, Ленинградская обл., 188663

Valery G. Makarov, Dr. Sci. (Med.), Professor

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

makarov.vg@doclinika.ruАкционерное общество «Научно-производственное объединение «ДОМ ФАРМАЦИИ»РоссияResearch-and-manufacturing company “HOME OF PHARMACY”Russian FederationАкционерное общество «Валента Фарм»РоссияValenta Pharm JSCRussian Federation202318052023112176190Copyright © Косман В.М., Карлина М.В., Мазукина Е.В., Глобенко А.А., Джайн Е.А., Макарова М.Н., Макаров В.Г., 20232023Косман В.М., Карлина М.В., Мазукина Е.В., Глобенко А.А., Джайн Е.А., Макарова М.Н., Макаров В.Г.Kosman V.M., Karlina M.V., Mazukina E.V., Globenko A.A., Jain E.A., Makarova M.N., Makarov V.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.risksafety.ru/jour/article/view/342

Препараты эзомепразола, S-изомера омепразола, относят ко второму поколению ингибиторов протонной помпы и широко применяют в терапии кислотозависимых заболеваний пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки (язвенная болезнь, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и др.). Для расширения ассортимента отечественных препаратов эзомепразола с модифицированным высвобождением актуально изучение их безопасности и токсикокинетики.

Цель работы

Цель работы: сравнительное изучение безопасности и токсикокинетики нового лекарственного препарата эзомепразол, капсулы с модифицированным высвобождением, 40 мг (АО «Валента Фарм», Россия) в сравнении с препаратом Нексиум®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 40 мг (АстраЗенека АБ, Швеция).

Материалы и методы

Материалы и методы: при изучении токсических свойств препарата эзомепразол, капсулы с модифицированным высвобождением, 40 мг (АО «Валента Фарм», Россия), в сравнении с препаратом Нексиум®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 40 мг (АстраЗенека АБ, Швеция), препараты вводили кроликам перорально (5 групп животных, по 8 самцов и 8 самок в каждой) в течение 28 сут в дозе 1 и 3 капсулы (таблетки) на животное (около 4,8 и 14,3 высших терапевтических доз (ВТД) соответственно). Проводили сравнительную оценку общетоксических свойств, местнораздражающего действия, фармакологической безопасности, влияния на иммунокомпетентные органы, генеративной токсичности, а также основных токсикокинетических параметров (Сmax, Тmax, AUC0-24, MRT, Т1/2).

Результаты

Результаты: препарат эзомепразол не оказывал токсического влияния, в том числе местнораздражающего и иммунотоксического действия. Подтверждена его фармакологическая безопасность при многократном пероральном введении в отношении сердечно-сосудистой, выделительной и дыхательной систем, печени. Исследуемый препарат не оказывал влияния на репродуктивную систему самцов и самок кроликов. Установлена доза, не оказывающая видимого нежелательного эффекта (NOAEL) — 14,3 ВТД. Сравнительная оценка токсикокинетических параметров после однократного и многократного перорального введения продемонстрировала сопоставимость токсикокинетических профилей препарата эзомепразол с препаратом Нексиум®.

Выводы

Выводы: полученные данные свидетельствуют о наличии у исследуемого препарата эзомепразол благоприятного профиля безопасности. Все оцениваемые в ходе исследований параметры препарата эзомепразол были сопоставимы с таковыми препарата Нексиум®. Учитывая положительный опыт применения препарата Нексиум® в клинической практике, данные, полученные относительно нового препарата эзомепразола, позволяют прогнозировать его аналогичную безопасность.

Esomeprazole, the S-isomer of omeprazole, is a second-generation proton pump inhibitor widely used for acid-related diseases of the oesophagus, stomach, and duodenum (peptic ulcer, gastro-oesophageal reflux disease, etc.). Studies on esomeprazole safety and toxicokinetics (TK) are essential for increasing the number of modified-release esomeprazole products manufactured in Russia.

The aim of the study was to compare the safety and toxicokinetics of a new esomeprazole product, 40 mg modifiedrelease capsules (Valenta Pharm JSC, Russia), and Nexium® 40 mg film-coated tablets (AstraZeneca AB, Sweden).

Materials and methods

Materials and methods. This toxicity study involved oral administration of esomeprazole 40 mg modified-release capsules (Valenta Pharm JSC, Russia) and Nexium® 40 mg film-coated tablets (AstraZeneca AB, Sweden) to 5 groups of rabbits (8 males and 8 females per group) for 28 days at a dose of 1 or 3 capsules, or tablets, corresponding to approximately 4.8 or 14.3 maximum human therapeutic doses (MHTDs), respectively. Comparisons included general toxicity, local tolerance, safety pharmacology, effects on immune system organs, reproductive toxicity, and basic TK parameters (Cmax, Tmax, AUC0-24, MRT, and T1/2).

Results

Results. No toxic effects, including local irritation and immunotoxicity, were observed for the test product. The safety pharmacology testing demonstrated the safety of repeated oral administration of the test product for the cardiovascular, excretory, respiratory systems and the liver. The test product did not affect the reproductive system of male and female rabbits. The No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) was determined to be 14.3 MHTDs. According to the TK parameters evaluated after single and repeated oral administration, the test product and Nexium® demonstrated comparable TK profiles.

Conclusions

Conclusions. The study demonstrated a favourable safety profile for the test product. All the test product parameters studied were comparable with those of Nexium®. Positive clinical experience with Nexium® supports the data obtained for the new esomeprazole product. Thea safety of these medicinal products may be considered similar.

эзомепразолнексиумингибиторы протонной помпыбезопасностьтоксикокинетикадоклинические исследованияesomeprazoleNexiumproton pump inhibitorssafetytoxicokineticspreclinical studiesРабота выполнена без государственного бюджетного финансирования при финансовой поддержке АО «Валента Фарм», Россия.The study received no government budget funding; the work was supported by Valenta Pharm JSC, Russia.ReferencesБелоусов СС, Муратов СВ, Ахмад АМ. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и дуоденогастральный рефлюкс. Н. Новгород: Изд-во Нижегородской гос. мед. академии; 2005. EDN: QLJTPJBelousov SS, Muratov SV, Ahmad AM. Gastroesophageal reflux disease and duodenogastric reflux. Nizhny Novgorod; 2005 (In Russ.). EDN: QLJTPJСкороходова М. Одинаковые и разные. Российские аптеки. 2017;(11):20–5.Skorokhodova M. Same and different. Rossijskie apteki. 2017;(11):20–5 (In Russ.).Ткач СМ, Дорофеев АЭ. Эволюция лечения кислотозависимой патологии. Гастроэнтерологiя. 2015;4(58):94–100. EDN: VSNXYZTkach SM, Dorofeiev AE. The evolution of the treatment of acid-related diseases. Gastroenterology. 2015;4(58):94–100 (In Russ.). EDN: VSNXYZЗвягин АА, Щербаков ПЛ, Почивалов АВ, Кашников ВВ. Эзомепразол (нексиум) в лечении функциональной диспепсии у детей по данным суточного рН-мониторирования. Бюллетень сибирской медицины. 2005;4:80–5. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2005-0-80-85Zvyagin АA, Tsherbakov PL, Potchivalov АV, Kashnikov VV. Ezomeprazol (nexium) in treatment of functional dispersion among children according to data of daily рН-monitoring. Bulletin of Siberian Medicine. 2005;4:80–5 (In Russ.). https://doi.org/10.20538/1682-0363-2005-0-80-85Звягин АА, Щербаков ПЛ, Почивалов АВ. Эффективность антисекреторного действия второго поколения ингибиторов протонной помпы при функциональной диспепсии у детей. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2008;87(6):42–4. EDN: LHPSXPZvyagin AA, Tsherbakov PL, Potchivalov АV. Antisecretory efficacy of proton pump inhibitors of the second generation in children with functional dyspepsia. Pediatrics. Journal named after G.N. Speransky. 2008;87(6):42–4 (In Russ.). EDN: LHPSXPAsghar W, Pittman E, Jamali F. Comparative efficacy of esomeprazole and omeprazole: racemate to single enantiomer switch. Daru. 2015;23:50. https://doi.org/10.1186/s40199-015-0133-6Asghar W, Pittman E, Jamali F. Comparative efficacy of esomeprazole and omeprazole: racemate to single enantiomer switch. Daru. 2015;23:50. https://doi.org/10.1186/s40199-015-0133-6Сереброва СЮ, Стародубцев АК, Писарев ВВ, Кондратенко СН, Василенко ГФ, Добровольский ОВ. Фармакокинетика, продолжительность антисекреторного эффекта омепразола и эзомепразола, вероятные причины их изменения при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2009;4:86–92. EDN: MVAHNLSerebrova SYu, Starodubtsev AK, Pisarev VV, Kondratenko SN, Vasilenko GF, Doborovol’sky OV. Omeprazol and ezomeprazol pharmacokinetics, duration of antisecretory effect, and reasons for their probable changes in duodenal ulcer. Experimental and Clini cal Gastroenterology. 2009;4:86–92 (In Russ.). EDN: MVAHNLКурилович СА, Чекалина ЕА, Белковец АВ, Щербакова ЛВ. Дозозависимая антисекреторная активность эзомепразола: результаты длительного мониторирования внутрижелудочно рН. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016;3:33–40. EDN: YIYGNTKurilovich SA, Chekalina YA, Belkovets AV, Scherbakova LV. Dose-dependent esomeprasole antisecretory effect: results of long-term intragastric pH monitoring. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2016;26(3):33–40 (In Russ.). EDN: YIYGNTКучерявый ЮА. Опыт использования эзомепразола в комплексной терапии обострения хронического панкреатита. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2005;(6):35–41.Kucheriavyi YuA. Experience with using esomeprazole in combination therapy of chronic pancreatitis exacerbations. Clinical Perspectives of Gastroenterology, Hepatology. 2005;(6):35–41 (In Russ.).Goirand F, Le Ray I, Bardou M. Pharmacokinetic evaluation of esomeprazole for the treatment of gastroesophageal reflux disease. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2014;10(9):1301–11. https://doi.org/10.1517/17425255.2014.939627Goirand F, Le Ray I, Bardou M. Pharmacokinetic evaluation of esomeprazole for the treatment of gastroesophageal reflux disease. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2014;10(9):1301–11. https://doi.org/10.1517/17425255.2014.939627Сереброва СЮ, Стародубцев АК, Белякова ГА, Добровольский ОВ, Дамбаева АД. Фармакоэкономическая оценка применения Нексиума при кислотозависимых заболеваниях пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. Интернист. 29.03.2011. https://internist.ru/publications/detail/farmakoekonomicheskaya-ocenka-primeneniya-neksiuma-pri-kislotozavisimyh-zabolevaniyah-pischevoda,-zheludka-i-dvenadcatiperstnoy-kishki/Serebrova SYu, Starodubtsev AK, Belyakova GA, Dobrovol’sky OV, Dambaeva AD. Pharmacoeconomic evaluation of the use of Nexium in acid-related diseases of the esophagus, stomach and duodenum. Internist. 29.11.2011 (In Russ.). https://internist.ru/publications/detail/farmakoekonomicheskaya-ocenka-primeneniya-neksiuma-pri-kislotozavisimyh-zabolevaniyah-pischevoda,-zheludka-i-dvenadcatiperstnoy-kishki/Евсютина ЮВ. Эффективность омепразола при лечении пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2017;27(1):44–9. EDN: ZIPAXNEvsyutina YuV. Efficacy of esomeprazole at treatment of patients with a gastroesophageal reflux disease. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2017;27(1):44–9 (In Russ.). EDN: ZIPAXNЕвсютина ЮВ, Трухманов АС. Ведение пациентов с рефрактерной ГЭРБ. РМЖ. 2015;23(28):1684–8. EDN: VLCICZEvsyutina YuV, Trukhmanov AS. Refractory GERD management. RMJ. 2015;23(28):1684–8. (In Russ.). EDN: VLCICZRussell WMS, Burch RL. The principles of humane experimental technique. London: Methuen and Co; 1959. 238 p.Russell WMS, Burch RL. The principles of humane experimental technique. London: Methuen and Co; 1959. 238 p.Zhang Y, Huo M, Zhou J, Xie S. PKSolver: an add-in program for pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis in Microsoft Excel. Comput Methods Programs Biomed. 2010;99(3):306–14. https://doi.org/10.1016/j.cmpb.2010.01.007Zhang Y, Huo M, Zhou J, Xie S. PKSolver: an add-in program for pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis in Microsoft Excel. Comput Methods Programs Biomed. 2010;99(3):306–14. https://doi.org/10.1016/j.cmpb.2010.01.007Hassan-Alin M, Andersson T, Bredberg E, Röhss K. Pharmacokinetics of esomeprazole after oral and intravenous administration of single and repeated doses to healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol. 2000;56(9–10):665–70. https://doi.org/10.1007/s002280000206Hassan-Alin M, Andersson T, Bredberg E, Röhss K. Pharmacokinetics of esomeprazole after oral and intravenous administration of single and repeated doses to healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol. 2000;56(9–10):665–70. https://doi.org/10.1007/s002280000206Sarker UK, Misbahuddin M, Ripon MSH, Islam MR. Randomized, open-label, two-way crossover study to compare the bioequivalence of two formulations of esomeprazole in healthy male volunteers. KYAMC Journal. 2017;4(1):326–30. https://doi.org/10.3329/kyamcj.v4i1.32254Sarker UK, Misbahuddin M, Ripon MSH, Islam MR. Randomized, open-label, two-way crossover study to compare the bioequivalence of two formulations of esomeprazole in healthy male volunteers. KYAMC Journal. 2017;4(1):326–30. https://doi.org/10.3329/kyamcj.v4i1.32254Cook EK, Satake N, Sykes BW, Bennett EL, Mills PC. Pharmacokinetics of esomeprazole following intravenous and oral administration in healthy dogs. Vet Med (Auckl). 2016;7:123–31. https://doi.org/10.2147/VMRR.S112643Cook EK, Satake N, Sykes BW, Bennett EL, Mills PC. Pharmacokinetics of esomeprazole following intravenous and oral administration in healthy dogs. Vet Med (Auckl). 2016;7:123–31. https://doi.org/10.2147/VMRR.S112643Макарова МН, Рыбакова АВ, Гущин ЯА, Шедько ВВ, Мужикян АА, Макаров ВГ. Анатомо-физиологическая характеристика пищеварительного тракта у человека и лабораторных животных. Международный вестник ветеринарии. 2016;(1):82–104. EDN: VPPVSTMakarova MN, Rybakova AV, Guschin YaA, Shedko VV, Muzhikyan AA, Makarov VG. Anatomical and physiological characteristics of the digestive tract in humans and laboratory animals. International Bulletin of Veterinary Medicine. 2016;(1):82–104 (In Russ.). EDN: VPPVSTЛактионов КС, Айвазова ДС. Прецекальное симбионтное пищеварение у кроликов. Образование и наука в России и за рубежом. 2019;(14):155–65. EDN: CYCGFXLaktionov KS, Ajvazova DS. Fecal symbiotic digestion in rabbits. Education and Science in Russia and Abroad. 2019;(14):155–65 (In Russ.). EDN: CYCGFXAndersson T, Röhss K, Bredberg E, Hassan-Alin M. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of esomeprazole, the S-isomer of omeprazole. Aliment Pharmacol Ther. 2001;15(10):1563–9. https://doi.org/10.1046/j.1365-2036.2001.01087.xAndersson T, Röhss K, Bredberg E, Hassan-Alin M. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of esomeprazole, the S-isomer of omeprazole. Aliment Pharmacol Ther. 2001;15(10):1563–9. https://doi.org/10.1046/j.1365-2036.2001.01087.xAndersson T, Hassan-Alin M, Hasselgren G, Röhss K, Weidolf L. Pharmacokinetic studies with esomeprazole, the (S)-isomer of omeprazole. Clin Pharmacokinet. 2001;40(6):411–26. https://doi.org/10.2165/00003088-200140060-00003Andersson T, Hassan-Alin M, Hasselgren G, Röhss K, Weidolf L. Pharmacokinetic studies with esomeprazole, the (S)-isomer of omeprazole. Clin Pharmacokinet. 2001;40(6):411–26. https://doi.org/10.2165/00003088-200140060-00003Liu ZZ, Ren Q, Zhou YN, Yang HM. Bioequivalence of two esomeprazole magnesium enteric-coated formulations in healthy Chinese subjects. World J Clin Cases. 2020;8(22):5518–28. https://doi.org/10.12998/wjcc.v8.i22.5518Liu ZZ, Ren Q, Zhou YN, Yang HM. Bioequivalence of two esomeprazole magnesium enteric-coated formulations in healthy Chinese subjects. World J Clin Cases. 2020;8(22):5518–28. https://doi.org/10.12998/wjcc.v8.i22.5518Hwang JH, Jeong JW, Song GH, Koo TS, Seo KW. Pharmacokinetics and acid suppressant efficacy of esomeprazole after intravenous, oral, and subcutaneous administration to healthy beagle dogs. J Vet Intern Med. 2017;31(3):743–50. https://doi.org/10.1111/jvim.14713Hwang JH, Jeong JW, Song GH, Koo TS, Seo KW. Pharmacokinetics and acid suppressant efficacy of esomeprazole after intravenous, oral, and subcutaneous administration to healthy beagle dogs. J Vet Intern Med. 2017;31(3):743–50. https://doi.org/10.1111/jvim.14713Kim TH, Thapa SK, Lee DY, Chung SE, Lim JY, Jeong HM, et al. Pharmacokinetics and anti-gastric ulceration activity of oral administration of aceclofenac and esomeprazole in rats. Pharmaceutics. 2018;10(3):152–67. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics10030152Kim TH, Thapa SK, Lee DY, Chung SE, Lim JY, Jeong HM, et al. Pharmacokinetics and anti-gastric ulceration activity of oral administration of aceclofenac and esomeprazole in rats. Pharmaceutics. 2018;10(3):152–67. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics10030152

The authors declare that there are no conflicts of interest present.