Ирина Анатольевна Мазеркина, канд. мед. наук
Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051
Irina A. Mazerkina, Cand. Sci. (Med.)
8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051
Лекарственная гепатотоксичность составляет 15–18% от общего числа всех причин отзыва лекарственных препаратов из оборота при пострегистрационном применении. Стандартные доклинические исследования in vivo на лабораторных животных часто бывают нерелевантны из-за видоспецифичных различий с человеком. Перспективной альтернативой является разработка методов доклинических исследований in vitro на клеточных культурах.
Цель работы — обзор современных клеточных моделей для определения лекарственной гепатотоксичности in vitro.
Клетки, используемые для изучения механизмов гепатотоксичности in vitro, должны обладать специфичным метаболизмом и активностью ферментных и транспортных систем печени. Представлен обзор по основным клеточным культурам (первичные гепатоциты, бессмертные клеточные линии, гепатоцит-подобные клетки, полученные из стволовых клеток, и сокультуры из гепатоцитов и непаренхиматозных клеток) и конфигурациям клеточных систем. Продемонстрировано, что совершенствование клеточных систем происходит в направлении увеличения продолжительности жизни и функциональной сохранности клеток, усложнения конфигурации и клеточного состава с приближением к условиям in vivo. Установлено, что лекарственное повреждение печени может происходить вследствие образования химически активных метаболитов, развития оксидативного стресса, митохондриального повреждения, внутриклеточного накопления токсических желчных кислот при ингибировании транспортеров, активации адаптивной иммунной системы. В связи с этим для исследования лекарственной гепатотоксичности применяют различные методики, в том числе инновационные технологии (одновременного многопараметрического скрининга, транскриптомики, протеомики, метаболомики) для получения, хранения и обработки большого объема данных. Клеточные модели могут использоваться не только для выявления лекарственной гепатотоксичности, но и для изучения механизмов повреждения печени. Наиболее перспективными являются омик-технологии, создание сложных моделей с сокультивированием различных типов клеток и органы-на-чипе.
Drug-induced liver injury (DILI) is the reason for 15–18% of medicinal product recalls from the market. Since interspecies differences often limit the relevance of standard non-clinical tests in vivo, a promising alternative is to develop cell-based in vitro methods.
The aim of the study was to review current advances in cell modelling for the in vitro identification of DILI.
In vitro mechanistic studies of DILI require cells that exhibit activity specific to hepatic metabolising enzymes and transporters. This article reviews the main cell cultures (primary human hepatocytes, immortal cell lines, stem cell-derived hepatocyte-like cells, co-cultures of hepatocytes and non-parenchymal liver cells) and their configurations. The optimisation of cell systems is directed towards enhancing their viability, functionality, compositional and configurational complexity, thus bringing them closer to in vivo models. Potential DILI causes include chemically reactive metabolites, oxidative stress, mitochondrial damage, intracellular accumulation of toxic bile acids resulting from transporter inhibition, and adaptive immune system activation. Accordingly, DILI studies rely on various methods, including innovative technologies for acquisition, storage, and analysis of large datasets (e.g. high-content screening, transcriptomics, proteomics, and metabolomics). Cell models are applicable to both DILI identification and mechanistic studies. Currently, the most promising technologies are omics, complex co-culture models, and organ-on-a-chip systems.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.