safetyriskБезопасность и риск фармакотерапииSafety and Risk of Pharmacotherapy2312-78212619-1164Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/2312-7821-2023-358safetyrisk-358Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯPRECLINICAL STUDIESСравнительная доклиническая оценка безопасности, противогрибковой активности и фармакокинетики препаратов сертаконазола для наружного примененияComparative Preclinical Evaluation of the Safety, Antifungal Activity, and Pharmacokinetics of Sertaconazole Products for External Usehttps://orcid.org/0000-0001-9690-1935КосманВ. М.KosmanV. M.

Косман Вера Михайловна, канд. фарм. наук

Заводская ул., д. 3, к. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663

Vera M. Kosman, Cand. Sci. (Pharm.)

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

kosman.vm@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6292-8934КарлинаМ. В.KarlinaM. V.

Карлина Марина Валерьевна, канд. биол. наук

Заводская ул., д. 3, к. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663

Marina V. Karlina, Cand. Sci. (Biol.)

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

karlina.mv@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1009-3963ВавиловаВ. А.VavilovaV. A.

Вавилова Валерия Александровна

Заводская ул., д. 3, к. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663

Valeria A. Vavilova

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

vavilova.va@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1571-6549БоровковаК. Е.BorovkovaK. E.

Боровкова Кристина Евгеньевна

Заводская ул., д. 3, к. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663

Kristina Е. Borovkova

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

borovkova.ke@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1451-7716КрышеньК. Л.KryshenK. L.

Крышень Кирилл Леонидович, канд. биол. наук

Заводская ул., д. 3, к. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663

Kirill L. Kryshen, Cand. Sci. (Biol.)

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

kryshen.kl@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8869-8604МарченкоН. В.MarchenkoN. V.

Марченко Наталья Владимировна, канд. фарм. наук

дорога в Каменку, д. 62, лит. А, Санкт-Петербург, 197350

Natalia V. Marchenko, Cand. Sci. (Pharm.)

62A Road to Kamenka, St Petersburg 197350

NMarchenko@vertex.spb.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2770-0130КопатькоС. А.KopatkoS. A.

Копатько Светлана Александровна

дорога в Каменку, д. 62, лит. А, Санкт-Петербург, 197350

Svetlana A. Kopatko

62A Road to Kamenka, St Petersburg 197350

SKopatko@vertex.spb.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6781-9438СычковаИ. В.SychkovaI. V.

Сычкова Ирина Викторовна

дорога в Каменку, д. 62, лит. А, Санкт-Петербург, 197350

Irina V. Sychkova

62A Road to Kamenka, St Petersburg 197350

ISychkova@vertex.spb.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9944-5223КаргопольцеваД. Р.KargopoltsevaD. R.

Каргопольцева Дилара Рафаэлевна

дорога в Каменку, д. 62, лит. А, Санкт-Петербург, 197350

Dilara R. Kargopoltseva

62A Road to Kamenka, St Petersburg 197350

DKargopoltseva@vertex.spb.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3176-6386МакароваМ. Н.MakarovaM. N.

Макарова Марина Николаевна, д-р мед. наук

Заводская ул., д. 3, к. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663

Marina N. Makarova, Dr. Sci. (Med.)

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

makarova.mn@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2447-7888МакаровВ. Г.MakarovV. G.

Макаров Валерий Геннадьевич, д-р мед. наук, профессор

Заводская ул., д. 3, к. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663

Valery G. Makarov, Dr. Sci. (Med.), Professor

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

makarov.vg@doclinika.ruАкционерное общество «Научно-производственное объединение «ДОМ ФАРМАЦИИ»РоссияResearch-and-manufacturing company “HOME OF PHARMACY”Russian FederationАкционерное общество «ВЕРТЕКС»РоссияVertex JSCRussian Federation2024290620231218398Copyright © Косман В.М., Карлина М.В., Вавилова В.А., Боровкова К.Е., Крышень К.Л., Марченко Н.В., Копатько С.А., Сычкова И.В., Каргопольцева Д.Р., Макарова М.Н., Макаров В.Г., 20242024Косман В.М., Карлина М.В., Вавилова В.А., Боровкова К.Е., Крышень К.Л., Марченко Н.В., Копатько С.А., Сычкова И.В., Каргопольцева Д.Р., Макарова М.Н., Макаров В.Г.Kosman V.M., Karlina M.V., Vavilova V.A., Borovkova K.E., Kryshen K.L., Marchenko N.V., Kopatko S.A., Sychkova I.V., Kargopoltseva D.R., Makarova M.N., Makarov V.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.risksafety.ru/jour/article/view/358ВВЕДЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ. В связи с высоким распространением грибковых заболеваний кожи актуально расширение ассортимента лекарственных препаратов для наружного применения, содержащих сертаконазол.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

ЦЕЛЬ РАБОТЫ. Проведение доклинических исследований по сравнительному изучению безопасности, противогрибковой активности и фармакокинетики препарата Сертаверин® шампунь лекарственный 2% (АО «ВЕРТЕКС», Россия) и зарегистрированных в Российской Федерации препаратов Сертамикол® раствор для наружного применения 2% (Гленмарк Фармасьютикалз Лтд, Индия) и Низорал® шампунь лекарственный 2% (Янссен Фармацевтика НВ, Бельгия).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. При изучении токсических свойств препараты наносили самцам и самкам аутбредных крыс накожно в течение 28 сут в дозах 0,5 и 1,5 мл на животное. Оценку фармакокинетики проводили на половозрелых самцах крыс при однократном нанесении двух готовых лекарственных форм сертаконазола (шампунь и раствор) в одной дозе (препарат Низорал® не использован при оценке фармакокинетики, поскольку содержит иное действующее вещество — кетоконазол). Определение минимальной подавляющей концентрации выполнено методом серийных микроразведений в широком диапазоне концентраций.

РЕЗУЛЬТАТЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ. Препараты не оказали существенного токсического влияния на организм лабораторных животных при многократном накожном нанесении в течение 28 дней. В плазме крови обнаружены незначительные концентрации сертаконазола, он интенсивно распределялся в сильно васкуляризированный орган — печень и орган-мишень — кожу (в месте нанесения). Относительная биодоступность сертаконазола из лекарственной формы в виде шампуня по отношению к лекарственной форме раствор для наружного применения в тканях печени составила около 30%, в тканях кожи (в месте нанесения) — около 363%. По ингибирующему действию в отношении штаммов Malassezia furfur Сертаверин® сопоставим с субстанцией сертаконазол. Минимальная подавляющая концентрация составила ≤16–64 мкг/мл (в пересчете на действующее вещество).

ВЫВОДЫ

ВЫВОДЫ. Препарат Сертаверин® благодаря синергическому двойному механизму действия, широкому антимикотическому спектру действия, липофильным свойствам молекулы и низкой системной абсорбции может являться более эффективной и безопасной альтернативой существующим на фармацевтическом рынке лекарственным препаратам для терапии кожных заболеваний волосистой части головы.

SCIENTIFIC RELEVANCE

SCIENTIFIC RELEVANCE. The high prevalence of fungal skin infections motivates expanding the range of sertaconazole products for external use.

AIM

AIM. The study was a preclinical comparison of the safety, antifungal activity, and pharmacokinetics of Sertaverin® 2% medicated shampoo (VERTEX JSC, Russia) with those of Sertamicol® 2% solution for external use (Glenmark Pharmaceuticals Ltd, India) and Nizoral® 2% shampoo (Janssen Pharmaceuticals N.V., Belgium) approved in the Russian Federation.

MATERIALS AND METHODS

MATERIALS AND METHODS. In the toxicity study, the medicinal products were applied to the skin of male and female outbred rats at doses of 0.5 or 1.5 mL/animal for 28 days. The authors evaluated the pharmacokinetics of two sertaconazole formulations (shampoo and solution) following a single administration to adult male rats at the same dose. Nizoral® was not used in the pharmacokinetics study because it contains a different active substance, ketoconazole. The minimum inhibitory concentration (MIC) was determined using the serial microdilution method in a wide range of concentrations.

RESULTS

RESULTS. The medicinal products did not exhibit any significant toxic effects in laboratory animals after 28 days of repeated dermal application. Plasma sertaconazole concentrations were negligible. Sertaconazole was intensively distributed in the liver, which is a highly vascularised organ, and in the target organ (skin at the site of application). The relative bioavailability of sertaconazole from the shampoo relative to that from the solution for external use was approximately 30% in liver tissues and approximately 363% in skin tissues at the application site. Sertaverin® was comparable to sertaconazole in the active substance form in terms of inhibiting the growth of Malassezia furfur strains. The MICs calculated on the active substance basis were ≤16–64 μg/mL.

CONCLUSIONS

CONCLUSIONS. With its synergistic dual mechanism of action, broad-spectrum antifungal activity, lipophilic properties, and low systemic absorption, Sertaverin® may provide a more effective and safe alternative to marketed medicinal products for scalp diseases.

сертаконазолшампуньрастворнаружное применениефармакокинетикадоклинические исследованияоценка безопасностикрысыпротивогрибковая активностьsertaconazoleshampoosolutiontopical applicationpharmacokineticspreclinical studiessafety studyratsantifungal activityРабота выполнена без государственного бюджетного финансирования при финансовой поддержке АО «ВЕРТЕКС», Россия.The study was performed without government budget funding, with financial support of Werteks JSC, Russia.ReferencesPeyrí J, Lleonart M, the Spanish Group of the SEBDERM Study. Clinical and therapeutic profile and quality of life of patients with seborrheic dermatitis. Actas Dermosifiliogr. 2007;98(7):476–82 (In Spanish). https://doi.org/10.1016/s1578-2190(07)70491-2Peyrí J, Lleonart M, the Spanish Group of the SEBDERM Study. Clinical and therapeutic profile and quality of life of patients with seborrheic dermatitis. Actas Dermosifiliogr. 2007;98(7):476–82 (In Spanish). https://doi.org/10.1016/s1578-2190(07)70491-2Kim GK. Seborrheic dermatitis and malassezia species: How are they related? J Clin Aesthet Dermatol. 2009;2(11):14–7. PMID: 20725575Kim GK. Seborrheic dermatitis and malassezia species: How are they related? J Clin Aesthet Dermatol. 2009;2(11):14–7. PMID: 20725575Agut J, Palacín C, Salgado J, Casas E, Sacristán A, Ortiz JA. Direct membrane-damaging effect of sertaconazole on Candida albicans as a mechanism of its fungicidal activity. Arzneimittelforschung. 1992;42(5A):721–4. PMID: 1627191Agut J, Palacín C, Salgado J, Casas E, Sacristán A, Ortiz JA. Direct membrane-damaging effect of sertaconazole on Candida albicans as a mechanism of its fungicidal activity. Arzneimittelforschung. 1992;42(5A):721–4. PMID: 1627191Farré M, Ugena B, Badenas JM, Márquez M, Roset P, Ortiz JA. Pharmacokinetics and tolerance of sertaconazole in man after repeated percutaneous administration. Arzneimittelforschung. 1992;42(5A):752–4. PMID: 1627199Farré M, Ugena B, Badenas JM, Márquez M, Roset P, Ortiz JA. Pharmacokinetics and tolerance of sertaconazole in man after repeated percutaneous administration. Arzneimittelforschung. 1992;42(5A):752–4. PMID: 1627199Матушевская ЕВ, Свирщевская ЕВ. Топические формы сертаконазола в терапии грибковых заболеваний гладкой кожи. Вестник дерматологии и венерологии. 2014;(5):106–11. https://doi.org/10.25208/0042-4609-2014-90-5-106-111Matushevskaya EV, Svyrzhevskaya EV. Topical forms of sertaconazole in the treatment of fungal infections of the skin. Vestnik Dermatologii i Venerologii. 2014;(5):106–11 (In Russ.). https://doi.org/10.25208/0042-4609-2014-90-5-106-111Pedragosa R, González B, Martín M, Herrero E, Roset P, Márquez M, et al. Therapeutic efficacy and safety of the new antimycotic sertaconazole in the treatment of cutaneous dermatophytosis. Arzneimittelforschung. 1992;42(5A):760–3. PMID: 1627202Pedragosa R, González B, Martín M, Herrero E, Roset P, Márquez M, et al. Therapeutic efficacy and safety of the new antimycotic sertaconazole in the treatment of cutaneous dermatophytosis. Arzneimittelforschung. 1992;42(5A):760–3. PMID: 1627202Carrillo-Muñoz AJ, Tur-Tur C, Giusiano G, Marcos-Arias C, Eraso E, Jauregizar N, Quindós G. Sertaconazole: an antifungal agent for the topical treatment of superficial candidiasis. Expert Rev Anti Infect Ther. 2013;11(4):347–58. https://doi.org/10.1055/s-0031-1296869Carrillo-Muñoz AJ, Tur-Tur C, Giusiano G, Marcos-Arias C, Eraso E, Jauregizar N, Quindós G. Sertaconazole: an antifungal agent for the topical treatment of superficial candidiasis. Expert Rev Anti Infect Ther. 2013;11(4):347–58. https://doi.org/10.1055/s-0031-1296869Alomar C, Bassas S, Casas M, Crespo V, Ferrándiz C, Fonseca E, et al. Multi-centre double-blind trial on the efficacy and safety of sertaconazole 2% cream in comparison with miconazole 2% cream on patients suffering from cutaneous mycoses. Arzneimittelforschung. 1992;42(5A):767–73. https://doi.org/10.1016/j.diagmicrobio.2006.04.006Alomar C, Bassas S, Casas M, Crespo V, Ferrándiz C, Fonseca E, et al. Multi-centre double-blind trial on the efficacy and safety of sertaconazole 2% cream in comparison with miconazole 2% cream on patients suffering from cutaneous mycoses. Arzneimittelforschung. 1992;42(5A):767–73. https://doi.org/10.1016/j.diagmicrobio.2006.04.006Pfaller MA, Sutton DA. Review of in vitro activity of sertaconazole nitrate in the treatment of superficial fungal infections. Diagn Microbiol Infect Dis. 2006;56(2):147–52. https://doi.org/10.1016/j.diagmicrobio.2006.04.006Pfaller MA, Sutton DA. Review of in vitro activity of sertaconazole nitrate in the treatment of superficial fungal infections. Diagn Microbiol Infect Dis. 2006;56(2):147–52. https://doi.org/10.1016/j.diagmicrobio.2006.04.006Manian M, Madrasi K, Chaturvedula A, Banga AK. Investigation of the dermal absorption and irritation potential of sertaconazole nitrate anhydrous gel. Pharmaceutics. 2016;8(3):21. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics8030021Manian M, Madrasi K, Chaturvedula A, Banga AK. Investigation of the dermal absorption and irritation potential of sertaconazole nitrate anhydrous gel. Pharmaceutics. 2016;8(3):21. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics8030021Susilo R, Korting HC, Strauss UP, Menke G, Schuster O, Menke A. Rate and extent of percutaneous absorption of sertaconazole nitrate after topical administration. Arzneimittelforschung. 2005;55(6):338–42. https://doi.org/10.1055/s-0031-1296869Susilo R, Korting HC, Strauss UP, Menke G, Schuster O, Menke A. Rate and extent of percutaneous absorption of sertaconazole nitrate after topical administration. Arzneimittelforschung. 2005;55(6):338–42. https://doi.org/10.1055/s-0031-1296869Tavakoli N, Taymouri S, Saeidi A, Akbari V. Thermosensitive hydrogel containing sertaconazole loaded nanostructured lipid carriers for potential treatment of fungal keratitis. Pharm Dev Technol. 2019;24(7):891–901. https://doi.org/10.1080/10837450.2019.1616755Tavakoli N, Taymouri S, Saeidi A, Akbari V. Thermosensitive hydrogel containing sertaconazole loaded nanostructured lipid carriers for potential treatment of fungal keratitis. Pharm Dev Technol. 2019;24(7):891–901. https://doi.org/10.1080/10837450.2019.1616755Russell WMS, Burch RL. The principles of humane experimental technique. London: Methuen and Co; 1959.Russell WMS, Burch RL. The principles of humane experimental technique. London: Methuen and Co; 1959.Bland JM. An introduction to medical statistics. New York: Oxford University Press; 2000.Bland JM. An introduction to medical statistics. New York: Oxford University Press; 2000.Altman DG, Bland JM. How to randomise. BMJ. 1999;319(7211):703–4. https://doi.org/10.1136/bmj.319.7211.703Altman DG, Bland JM. How to randomise. BMJ. 1999;319(7211):703–4. https://doi.org/10.1136/bmj.319.7211.703Zhang Y, Huo M, Zhou J, Xie S. PKSolver: an add-in program for pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis in Microsoft Excel. Comput Methods Programs Biomed. 2010;99(3):306–14. https://doi.org/10.1016/j.cmpb.2010.01.007Zhang Y, Huo M, Zhou J, Xie S. PKSolver: an add-in program for pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis in Microsoft Excel. Comput Methods Programs Biomed. 2010;99(3):306–14. https://doi.org/10.1016/j.cmpb.2010.01.007Mandlik SK, Siras SS. RP-HPLC method development and validation for the estimation of sertaconazole nitrate in bulk and tablet dosage form. Int J Chemtech Res. 2017;10(1):573–80.Mandlik SK, Siras SS. RP-HPLC method development and validation for the estimation of sertaconazole nitrate in bulk and tablet dosage form. Int J Chemtech Res. 2017;10(1):573–80.Rizk M, Toubar SS, El-Alamin MMA, Azab MMM. Micellar liquid chromatographic determination of sertaconazole and terconazole in bulk, pharmaceutical dosage forms and spiked human plasma. Bul Fac Pharm Cairo Univ. 2014;52(1):155–64. https://doi.org/10.1016/j.bfopcu.2014.03.002Rizk M, Toubar SS, El-Alamin MMA, Azab MMM. Micellar liquid chromatographic determination of sertaconazole and terconazole in bulk, pharmaceutical dosage forms and spiked human plasma. Bul Fac Pharm Cairo Univ. 2014;52(1):155–64. https://doi.org/10.1016/j.bfopcu.2014.03.002Wang Y, Pang L, Wu M, Ou N. A validated LC-MS/ MS method for determination of sertaconazole nitrate in human plasma. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2009;877(31):4047–50. https://doi.org/10.1016/j.jchromb.2009.09.032Wang Y, Pang L, Wu M, Ou N. A validated LC-MS/ MS method for determination of sertaconazole nitrate in human plasma. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2009;877(31):4047–50. https://doi.org/10.1016/j.jchromb.2009.09.032Van Gerven F, Odds F.C. The anti-Malassezia furfur activity in vitro and in experimental dermatitis of six imidazole antifungal agents: bifonazole, clotrimazole, flutrimazole, ketoconazole, miconazole and sertaconazole. Mycoses. 1995;38(9–10):389–93. https://doi.org/10.1111/j.1439-0507.1995.tb00070.xVan Gerven F, Odds F.C. The anti-Malassezia furfur activity in vitro and in experimental dermatitis of six imidazole antifungal agents: bifonazole, clotrimazole, flutrimazole, ketoconazole, miconazole and sertaconazole. Mycoses. 1995;38(9–10):389–93. https://doi.org/10.1111/j.1439-0507.1995.tb00070.x

The authors declare that there are no conflicts of interest present.