safetyriskБезопасность и риск фармакотерапииSafety and Risk of Pharmacotherapy2312-78212619-1164Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/2312-7821-2023-11-2-191-204safetyrisk-362Research ArticleГЛАВНАЯ ТЕМА: ОТ ИССЛЕДОВАНИЙ IN VITRO К IN VIVO И КЛИНИЧЕСКИМ ИССЛЕДОВАНИЯМMAIN TOPIC: FROM IN VITRO EXPERIMENTS TO IN VIVO AND CLINICAL STUDIESИзучение эмбриотоксического, фетотоксического и тератогенного действия нового противотуберкулезного препарата тиозонид у беременных кроликовA Study of Embryotoxic, Foetotoxic, and Teratogenic Effects of the Original Antituberculosis Agent Thiozonide in Pregnant Rabbitshttps://orcid.org/0000-0002-5386-7551БородинаА. Ю.BorodinaA. Yu.

Бородина Антонина Юрьевна

ул. Заводская, д. 3, к. 245, Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, Ленинградская обл., 188663

Antonina Yu. Borodina

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

borodina.ay@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1451-7716КрышеньК. Л.KryshenK. L.

Крышень Кирилл Леонидович, канд. биол. наук

ул. Заводская, д. 3, к. 245, Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, Ленинградская обл., 188663

Kirill L. Kryshen, Cand. Sci. (Biol.)

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

kryshen.kl@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2734-5036СавченкоА. Ю.SavchenkoA. Yu.

Савченко Алла Юрьевна, канд. мед. наук

пос. Светлые Горы, владение 1, Красногорский район, Московская область, 143442

Alla Yu. Savchenko, Cand. Sci. (Med.)

1 Svetlye Gory settlement, Krasnogorsk district, Moscow region 143442

alursav@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3176-6386МакароваМ. Н.MakarovaM. N.

Макарова Марина Николаевна, д-р мед. наук

ул. Заводская, д. 3, к. 245, Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, Ленинградская обл., 188663

Marina N. Makarova, Dr. Sci. (Med.)

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

makarova.mn@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2447-7888МакаровВ. Г.MakarovV. G.

Макаров Валерий Геннадьевич, д-р мед. наук, профессор

ул. Заводская, д. 3, к. 245, Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, Ленинградская обл., 188663

Valery G. Makarov, Dr. Sci. (Med.), Professor

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

makarov.vg@doclinika.ruАкционерное общество «Научно-производственное объединение «ДОМ ФАРМАЦИИ»РоссияResearch-and-manufacturing company “HOME OF PHARMACY”Russian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение науки «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства»РоссияScientific Center of Biomedical Technology of the Federal Medical-Biological Agency of RussiaRussian Federation202330052023112191203Copyright © Бородина А.Ю., Крышень К.Л., Савченко А.Ю., Макарова М.Н., Макаров В.Г., 20232023Бородина А.Ю., Крышень К.Л., Савченко А.Ю., Макарова М.Н., Макаров В.Г.Borodina A.Y., Kryshen K.L., Savchenko A.Y., Makarova M.N., Makarov V.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.risksafety.ru/jour/article/view/362

Для лечения туберкулеза используют различные схемы лечения с применением противотуберкулезных препаратов. Разработано новое оригинальное противомикробное средство тиозонид, оказывающее бактериостатическое действие на штаммы Mycobacterium tuberculosis H37Rv, СN-37, CN-40 и MS-115.

Цель работы

Цель работы: изучение эмбриотоксического, фетотоксического и тератогенного действия препарата тиозонид у беременных кроликов.

Материалы и методы

Материалы и методы: исследование проведено на 66 беременных самках кроликов (4 группы по 16–17 животных). Тиозонид вводили кроликам перорально с 6 по 19 сут беременности в дозах 20,6 мг/кг (терапевтическая доза, ТД), 103 мг/кг (5 ТД), 206 мг/кг (10 ТД). В качестве контрольного вещества использовали 1% раствор крахмала. После проведения плановой эвтаназии у беременных самок оценивали макроскопически органы репродуктивной системы, проводили гистологическое исследование плаценты. Живые плоды осматривали на наличие аномалий развития, определяли развитие скелета по модифицированной методике Доусона и проводили гистологическое исследование внутренних органов.

Результаты

Результаты: у беременных самок на фоне применения тиозонида во всех исследуемых дозах признаков интоксикации не выявлено, гибель животных отсутствовала. Результаты макроскопического и гистологического исследований свидетельствовали об отсутствии патологических изменений репродуктивных органов самок. При оценке показателей эмбриотоксического и фетотоксического действия отличий между плодами в группах животных, получавших препарат в различных дозах, и в контрольной группе не выявлено. Аномалий развития у плодов не зарегистрировано. При исследовании развития скелета и состояния внутренних органов плодов отличий от нормы и межгрупповых отличий не обнаружено. У одной беременной самки, получавшей тиозонид в дозе 206 мг/кг, была обнаружена гибель всех плодов с поздней резорбцией. C учетом данного факта дозой, не оказывающей видимых побочных эффектов (NOAEL), целесообразно считать 103 мг/кг (5 ТД).

Выводы

Выводы: препарат тиозонид не оказывает эмбриотоксического, фетотоксического и тератогенного действия.

Several treatment regimens with antituberculosis medicinal products are available for tuberculosis. Thiozonide is a newly developed original antimicrobial agent that exhibits bacteriostatic activity against Mycobacterium tuberculosis strains H37Rv, CN-37, CN-40, and MS-115.

The aim of the study was to investigate the embryotoxic, foetotoxic, and teratogenic effects of thiozonide in pregnant rabbits.

Materials and methods

Materials and methods. The study involved 66 pregnant rabbits (4 groups of 16–17 animals each). The rabbits received oral thiozonide from day 6 to day 19 of gestation at doses of 20.6 mg/kg (1 TD (therapeutic dose)), 103 mg/kg (5 TDs), and 206 mg/kg (10 TDs). The control group received a 1% starch solution. The authors conducted a macroscopic examination of the reproductive organs and a histological evaluation of the placenta in eutha nised pregnant rabbits. Live foetuses underwent a check for developmental abnormalities, a skeletal development evaluation with a modified Dawson’s method, and a histologic examination of the internal organs.

Results

Results. The study showed no clinical signs of toxicity and no mortality associated with thiozonide in pregnant rabbits across all dose groups. Macroscopic and histological examinations revealed no pathological changes in the reproductive organs of pregnant rabbits. The evaluation of embryotoxic and foetotoxic effects did not identify any differences between the foetuses of the animals assigned to different doses of thiozonide and the control group. The authors found no developmental abnormalities in the foetuses. Examinations of foetal skeleton development and internal organ condition identified no differences between the groups and no abnormalities. The authors registered the death of all foetuses (late resorption) in one rabbit from the 206 mg/kg group. Therefore, the 103 mg/kg dose (5 TDs) was selected as a reasonable No Observed Adverse Effect Level (NOAEL).

Conclusions

Conclusions. Thiozonide has no embryotoxic, foetotoxic, or teratogenic effects.

туберкулезтиозонидпротивотуберкулезный препараткроликибеременностьэмбриотоксичностьфетотоксичностьтератогенностьtuberculosisthiozonideantituberculosis medicinal productrabbitspregnancyembryotoxicityfoetotoxicityteratogenicityИсследование выполнено при финансовой поддержке АО «Фарм-Синтез», Российская Федерация.The study reported in this publication was supported by Pharm-Sintez AO, Russian Federation.ReferencesВасильева ИА, Тестов ВВ, Стерликов СА. Эпидемическая ситуация по туберкулезу в годы пандемии COVID-19 — 2020–2021 гг. Туберкулез и болезни легких. 2022;100(3):6–12. https://doi.org/10.21292/2075-1230-2022-100-3-6-12Vasilyeva IА, Testov VV, Sterlikov SА. Tuberculosis situation in the years of the COVID-19 pandemic — 2020–2021. Tuberculosis and Lung Diseases. 2022;100(3):6–12 (In Russ.). https://doi.org/10.21292/2075-1230-2022-100-3-6-12Стерликов СА, Русакова ЛИ, Сон ИМ. Исходы случаев лечения туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью: результаты трехлетнего наблюдения. Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики. 2018;(2):14–27.Sterlikov CA, Rusakova LI, Son IM. Extensively drug-resistant tuberculosis treatment outcomes: results of the three-year observation. Current Problems of Health Care and Medical Statistics. 2018;(2):14–27 (In Russ.).Савченко АЮ, Буренков МС, Байдин ПС, Раменская ГВ, Перова НВ, Кукес ВГ. Исследование генотоксических свойств противотуберкулезного препарата тиозонид. Туберкулез и болезни легких. 2021;99(6):22–7. http://doi.org/10.21292/2075-1230-2021-99-6-22-27Sаvchenko AYu, Burenkov MS, Bаydin PS, Rаmenskаya GV, Perovа NV, Kukes VG. Study of genotoxic properties of thiosonide. Tuberculosis and Lung Diseases. 2021;99(6):22–7 (In Russ.). http://doi.org/10.21292/2075-1230-2021-99-6-22-27Бочарова ИВ, Буренков МС, Лепеха ЛН, Смирнова ТГ, Черноусова ЛН, Демихова ОВ. Доклинические исследования специфической активности нового противотуберкулезного препарата тиозонид. Туберкулез и болезни легких. 2014;(6):46–50. EDN: SLSSBXBocharova IV, Burenkov MS, Lepekha LN, Smirnova TG, Chernousova LN, Demikhova OV. Preclinical studies of the specific activity of the new antituberculosis drug thiozonide. Tuberculosis and Lung Diseases. 2014;(6):46–50 (In Russ.). EDN: SLSSBXСавченко АЮ, Раменская ГВ, Буренков МС. Изучение безопасности и переносимости противотуберкулезного препарата тиозонид при однократном приеме возрастающих доз. Качественная клиническая практика. 2016;(3):43–8.Savchenko AU, Ramenskaya GV, Bourenkov MS. The safety and tolerability study of tiozonid in single dose with it increasing. Good Clinical Practice. 2016;(3):43–8 (In Russ.).Bookstaver PB, Bland CM, Griffin B, Stover KR, Eiland LS, McLaughlin M. A review of antibiotic use in pregnancy. Pharmacotherapy. 2015;35(11):1052–62. https://doi.org/10.1002/phar.1649Bookstaver PB, Bland CM, Griffin B, Stover KR, Eiland LS, McLaughlin M. A review of antibiotic use in pregnancy. Pharmacotherapy. 2015;35(11):1052–62. https://doi.org/10.1002/phar.1649Steen JS, Stainton-Ellis DM. Rifampicin in pregnancy. The Lancet. 1977;2(8038):604–5. https://doi:10.1016/s0140-6736(77)91447-7Steen JS, Stainton-Ellis DM. Rifampicin in pregnancy. The Lancet. 1977;2(8038):604–5. https://doi:10.1016/s0140-6736(77)91447-7Bothamley G. Drug treatment for tuberculosis during pregnancy: safety considerations. Drug Saf. 2001;24(7):553–65. https://doi.org/10.2165/00002018-200124070-00006Bothamley G. Drug treatment for tuberculosis during pregnancy: safety considerations. Drug Saf. 2001;24(7):553–65. https://doi.org/10.2165/00002018-200124070-00006Постников СС. Токсические эффекты антибиотиков. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2008;87(2):21. EDN: JQPRZRPostnikov SS. Toxic effects of antibiotics. Pediatrics. Journal named after G.N. Speransky. 2008;87(2):21 (In Russ.). EDN: JQPRZRДыбан АП, Баранов ВС, Акимов ИМ. Основные методические подходы к тестированию тератогенной активности химических веществ. Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. 1970;59(10):89–100. PMID: 5511190Dyban AP, Baranov VS, Akimov IM. Basic methodological approaches to testing the teratogenic activity of chemical substances. Archives of Anatomy, Histology, and Embryology. 1970;59(10):89–100 (In Russ.). PMID: 5511190Гущин ЯА, Мужикян АА. Влияние фиксирующих жидкостей на микроскопическую структуру органов мелких лабораторных животных. Международный вестник ветеринарии. 2014;(3):88–95. EDN: SUEDYFGushchin YaA, Muzhikyan AA. Effect of fixing liqu ids on microscopic structure of small laboratory animals. International Bulletin of Veterinary Medicine. 2014;(3):88–95 (In Russ.). EDN: SUEDYFМужикян АА, Макарова МН, Гущин ЯА. Особенности гистологической обработки органов и тканей лабораторных животных. Международный вестник ветеринарии. 2014;(2):103–9. EDN: SFLHTJMuzhikyan AA, Makarova MN, Gushchin YaA. Features histological processing of organs and tissues of laboratory animals. International Bulletin of Veterinary Medicine. 2014;(2):103–9 (In Russ.). EDN: SFLHTJVicente JS, Llobat L, Viudes-De-Castro MP, Lavara R, Baselga M, Marco-Jiménez F. Gestational losses in a rabbit line selected for growth rate. Theriogenology. 2012;77(1):81–8. https://doi.org/10.1016/j.theriogenology.2011.07.019Vicente JS, Llobat L, Viudes-De-Castro MP, Lavara R, Baselga M, Marco-Jiménez F. Gestational losses in a rabbit line selected for growth rate. Theriogenology. 2012;77(1):81–8. https://doi.org/10.1016/j.theriogenology.2011.07.019Rosell JM, de la Fuente LF, Carbajo MT, Fernández XM. Reproductive diseases in farmed rabbit does. Animals. 2020;10(10):1873. https://doi.org/10.3390/ani10101873Rosell JM, de la Fuente LF, Carbajo MT, Fernández XM. Reproductive diseases in farmed rabbit does. Animals. 2020;10(10):1873. https://doi.org/10.3390/ani10101873

The authors declare that there are no conflicts of interest present.