safetyriskБезопасность и риск фармакотерапииSafety and Risk of Pharmacotherapy2312-78212619-1164Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/2312-7821-2023-11-2-145-154safetyrisk-368Research ArticleГЛАВНАЯ ТЕМА: ОТ ИССЛЕДОВАНИЙ IN VITRO К IN VIVO И КЛИНИЧЕСКИМ ИССЛЕДОВАНИЯМMAIN TOPIC: FROM IN VITRO EXPERIMENTS TO IN VIVO AND CLINICAL STUDIESВыбор высокой дозы для изучения общетоксического действия новых лекарственных средствHigh Dose Selection for General Toxicity Studies of New Medicineshttps://orcid.org/0000-0001-5121-0858ЕнгалычеваГ. Н.EngalychevaG. N.

Енгалычева Галина Нинелевна, канд. биол. наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Galina N. Engalycheva, Cand. Sci. (Biol.)

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

engalycheva@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6729-2349СюбаевР. Д.SubaevR. D.

Сюбаев Рашид Даутович, д-р мед. наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Rashid D. Subaev, Dr. Sci. (Med.)

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

Subaev@expmed.ruФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian Federation202324042023112145154Copyright © Енгалычева Г.Н., Сюбаев Р.Д., 20232023Енгалычева Г.Н., Сюбаев Р.Д.Engalycheva G.N., Subaev R.D.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.risksafety.ru/jour/article/view/368

Выбор высокой дозы является ключевым элементом методологии изучения общетоксического действия лекарственных средств, от которого зависят информативность результатов, соблюдение принципов этичного рационального использования экспериментальных животных и корректность прогноза безопасности применения нового лекарственного средства у человека. Согласно данным литературы и опыту экспертной оценки результатов доклинических исследований, неправильный выбор высокой дозы является весьма распространенной ошибкой планирования токсикологических исследований, которая значительно сокращает или полностью лишает их информативности и не позволяет использовать для оценки безопасности применения нового лекарственного средства у человека.

Цель работы: анализ актуальных регуляторных требований по выбору высокой дозы для исследований общетоксического действия лекарственных средств.

Проведенный анализ позволил предположить, что возможной причиной необоснованного выбора высокой дозы в токсикологических исследованиях является неоднозначность интерпретации методических рекомендаций в случае отсутствия в них конкретного указания на нормирование предела верхней границы исследуемых токсических доз или достаточной определенности критериев выбора дозы. Соблюдение требований регуляторной токсикологии в отношении выбора доз и применение обоснованного алгоритма принятия решений являются необходимыми условиями корректного планирования доклинических исследований безопасности новых лекарственных средств.

High dose selection is a key methodological element in general toxicity studies of medicines. It determines the informative value of study results, the compliance with the principles of ethical and rational use of experimental animals, and the accuracy of predicting the safety of new medicines for human use. The literature data and the regulatory experience in evaluating preclinical study results suggest that the selection of an inappropriate high dose is a very common error in planning toxicity studies. This error leads to a significant or complete loss of the informative value of study results; the results become useless for assessing the safety of new medicinal products for human use.

The aim of this study was to analyse the current regulatory requirements for high dose selection for general toxicity studies of medicines.

The analysis suggests that unreasonably high doses may be selected for toxicity studies because methodological recommendations are prone to interpretation errors. Their potential for ambiguity stems from the absence of specific standardised upper limits for toxic doses or sufficiently clear dose selection criteria. Prerequisites for properly planning preclinical safety studies of new medicines include compliance with dose selection requirements of regulatory toxicology and implementation of a clinically and toxicologically sound decision-making algorithm.

доклинические исследованиявыбор высокой дозыбезопасность лекарственных средствобщетоксическое действиеpreclinical studieshigh dose selectiondrug safetygeneral toxicityРабота выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России № 056-00052-23-00 на проведение прикладных научных исследований (номер государственного учета НИР 121021800098-4).The study reported in this publication was carried out as part of publicly funded research project № 056-00052-23-00 and was supported by the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products (R&D public accounting No. 121021800098-4).ReferencesSewell F, Corvaro M, Andrus A, Burke J, Daston G, Delaney B, et al. Recommendations on dose level selection for repeat dose toxicity studies. Arch Toxicol. 2022;96:1921–34. https://doi.org/10.1007/s00204-022-03293-3Sewell F, Corvaro M, Andrus A, Burke J, Daston G, Delaney B, et al. Recommendations on dose level selection for repeat dose toxicity studies. Arch Toxicol. 2022;96:1921–34. https://doi.org/10.1007/s00204-022-03293-3Buckley LA, Dorato MA. High dose selection in general toxicity studies for drug development: a pharmaceutical industry perspective. Regul Toxicol Pharmacol. 2009;54(3):301–7. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2009.05.015Buckley LA, Dorato MA. High dose selection in general toxicity studies for drug development: a pharmaceutical industry perspective. Regul Toxicol Pharmacol. 2009;54(3):301–7. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2009.05.015Шекунова ЕВ, Ковалева МА, Макарова МН, Макаров ВГ. Выбор дозы препарата для доклинического исследования: межвидовой перенос доз. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2020;10(1):19–28. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2020-10-1-19-28Shekunova EV, Kovaleva MA, Makarova MN, Makarov VG. Dose selection in preclinical studies: cross-species dose conversion. Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2020;10(1):19–28 (In Russ.). https://doi.org/10.30895/1991-2919-2020-10-1-19-28Woutersen M, Muller A, Pronk MEJ, Cnubben NHP, Hakkert BC. Regulating human safety: how dose selection in toxicity studies impacts human health hazard assessment and subsequent risk management options. Regul Toxicol Pharmacol. 2020;114:104660. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2020.104660Woutersen M, Muller A, Pronk MEJ, Cnubben NHP, Hakkert BC. Regulating human safety: how dose selection in toxicity studies impacts human health hazard assessment and subsequent risk management options. Regul Toxicol Pharmacol. 2020;114:104660. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2020.104660Kociba RJ. Issues in biochemical applications to risk assessment: how should the MTD be selected for chronic bioassays? Environ Health Perspect. 1987;76:169–74. https://doi.org/10.1289/ehp.8776169Kociba RJ. Issues in biochemical applications to risk assessment: how should the MTD be selected for chronic bioassays? Environ Health Perspect. 1987;76:169–74. https://doi.org/10.1289/ehp.8776169Saunders MD. A review of the main considerations for formulation development in preclinical toxicology studies. Int J Toxicol. 2021;40(6):551–6. https://doi.org/10.1177/10915818211043756Saunders MD. A review of the main considerations for formulation development in preclinical toxicology studies. Int J Toxicol. 2021;40(6):551–6. https://doi.org/10.1177/10915818211043756

The authors declare that there are no conflicts of interest present.