Некипелова Алена Александровна
Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051
Alyona A. Nekipelova
8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051
Аляутдин Ренад Николаевич - доктор медицинских наук, профессор.
Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051
Renad N. Alyautdin - Dr. Sci. (Med.), Professor.
8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051
Актуальность. Сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смерти в мире. Дислипидемия как патофизиологическая основа атеросклероза — важнейшая причина развития сердечно-сосудистых заболеваний. В число факторов, модифицирующих эту патологию, Всемирная организация здравоохранения включает статины, которые эффективно снижают уровень холестерина. Вместе с тем приверженность лечению статинами недостаточна для достижения популяционных контрольных показателей уровня липидов. Этот факт является мощным стимулом для создания принципиально новых групп гиполипидемических средств, в частности антагонистов пропротеиновой конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9).
Цель. Обзор инновационных подходов к созданию нового поколения гиполипидемических средств — антагонистов PCSK9, оценка их эффективности, безопасности и перспектив применения в клинической практике.
Обсуждение. Применение антагонистов PCSK9 значительно повышает эффективность гиполипидемической терапии при комбинировании со статинами или в случае монотерапии при наличии противопоказаний для назначения статинов. Препараты моноклональных антител к PCSK9, а также препарат инклисиран характеризуются благоприятным соотношением «польза–риск». Вместе с тем высокая стоимость находящихся в гражданском обороте антагонистов PCSK9 ограничивает их применение в клинической практике. Показано, что перспективными направлениями создания новых антагонистов PCSK9 с принципиально иными механизмами действия являются аднектины, технология редактирования генома CRISPR/Cas9, малые молекулы и низкомолекулярные ингибиторы PCSK9, вакцины против PCSK9, антисмысловые олигонуклеотиды. Препараты из данных групп находятся на различных этапах доклинических и клинических исследований.
Выводы. Таким образом, разработка новых гиполипидемических средств может реализовываться как путем синтеза высокои низкомолекулярных лигандов PCSK9, так и путем воздействия на генетические механизмы синтеза этого белка. Рассмотренные в обзоре инновационные лекарственные средства отличаются высокой эффективностью, для большинства из них на дорегистрационном этапе не было отмечено проявлений токсичности.
Scientific relevance. Cardiovascular diseases (CVD) are the leading cause of death worldwide. Dyslipidemia, as the pathophysiological basis of atherosclerosis, is the most important cause of CVD. Among the factors that modify this pathology, the World Health Organisation lists statins, which effectively reduce the cholesterol level. However, statin treatment compliance is not sufficient to achieve population-based lipid targets. This is a powerful stimulus for the creation of fundamentally new groups of lipid-lowering agents, in particular, antagonists of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9).
Aim. The study aimed to review innovative approaches to developing a new generation of lipid-lowering agents, PCSK9 antagonists, and to evaluate the effectiveness, safety, and clinical potential of these medicines.
Discussion. PCSK9 antagonists significantly increase the effectiveness of lipid-lowering therapy when combined with statins and are an effective monotherapy in patients with contraindications for statins. PCSK9 monoclonal antibodies, as well as inclisiran, have a favourable risk–benefit ratio. However, the high cost of commercially available PCSK9 antagonists limits their clinical use. A number of promising directions exist for developing new PCSK9 antagonists that have fundamentally different mechanisms of action, such as adnectins; genome editing with CRISPR/Cas9; combining small molecules with low molecular weight PCSK9 inhibitors; PCSK9 vaccines; and antisense oligonucleotides. Medicinal products from these groups are currently at various stages of preclinical and clinical development.
Conclusions. Therefore, new lipid-lowering agents can be developed by synthesising high and low molecular weight PCSK9 ligands and by altering the genetic mechanisms of PCSK9 synthesis. The innovative medicines considered in this review are highly effective, and most have shown no signs of toxicity at the pre-authorisation stage.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.