safetyriskБезопасность и риск фармакотерапииSafety and Risk of Pharmacotherapy2312-78212619-1164Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/2312-7821-2023-374safetyrisk-374Research ArticleГЛАВНАЯ ТЕМА: АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ФАРМАКОНАДЗОРАMAIN TOPIC: CURRENT ISSUES IN PHARMACOVIGILANCEОптимизация подходов к анализу нежелательных явлений при проведении клинических исследований биоэквивалентностиOptimisation of Approaches to Adverse Event Analysis in Bioequivalence Clinical Trialshttps://orcid.org/0000-0003-4029-3170ВерведаА. Б.VervedaA. B.

Верведа Алексей Борисович, канд. мед. наук, вед. науч. сотр.

пр-т Юрия Гагарина, д. 65, Санкт-Петербург, 196143

Aleksey B. Verveda, Cand. Sci. (Med.), Leading Researcher

65 Yu. Gagarin Ave, St Petersburg 196143

aleksivan02@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2503-4402ВасилюкВ. Б.VasilyukV. B.

Василюк Василий Богданович, д-р мед. наук, профессор

пр-т Юрия Гагарина, д. 65, Санкт-Петербург, 196143;ул. Кирочная, д. 41, Санкт-Петербург, 191015

Vasiliy B. Vasilyuk, Dr. Sci. (Med.), Professor

65 Yu. Gagarin Ave, St Petersburg 196143;41 Kirochnaya St., St Petersburg 191015

vasilyuk_vb@ecosafety.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6635-9786СыраеваГ. И.SyraevaG. I.

Сыраева Гульнара Ислямовна

пр-т Юрия Гагарина, д. 65, Санкт-Петербург, 196143;ул. Льва Толстого, д. 6–8, Санкт-Петербург, 197022

Gulnara I. Syraeva

65 Yu. Gagarin Ave, St Petersburg 196143; 6–8 Lev Tolstoy St., St Petersburg 197022

syraevagulnara@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-4212-5453ФарапоноваМ. В.FaraponovaM. V.

Фарапонова Мария Валерьевна

пр-т Юрия Гагарина, д. 65, Санкт-Петербург, 196143

Mariia V. Faraponova

65 Yu. Gagarin Ave, St Petersburg 196143

faraponova_mv@ecosafety.ruОбщество с ограниченной ответственностью «Научно-исследовательский центр Эко-безопасность»РоссияEco-Safety Research Center LLCRussian FederationОбщество с ограниченной ответственностью «Научно-исследовательский центр Эко-безопасность»; Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияEco-Safety Research Center LLC; North-Western State Medical University named after I.I. MechnikovRussian FederationОбщество с ограниченной ответственностью «Научно-исследовательский центр Эко-безопасность»; Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияEco-Safety Research Center LLC; Academician I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical UniversityRussian Federation2024201220231212434Copyright © Верведа А.Б., Василюк В.Б., Сыраева Г.И., Фарапонова М.В., 20242024Верведа А.Б., Василюк В.Б., Сыраева Г.И., Фарапонова М.В.Verveda A.B., Vasilyuk V.B., Syraeva G.I., Faraponova M.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.risksafety.ru/jour/article/view/374АКТУАЛЬНОСТЬ

АКТУАЛЬНОСТЬ. Оценка безопасности разрабатываемых лекарственных средств является обязательным этапом при проведении клинического исследования, независимо от его фазы, в том числе исследований биоэквивалентности. Однако подходы к индивидуализированной оценке нежелательных реакций, влияющей на качество принимаемых решений по безопасности фармакотерапии, не разработаны.

ЦЕЛЬ

ЦЕЛЬ. Разработка и обоснование подходов к индивидуальной оценке безопасности фармакотерапии на основе количественного интегрального анализа нежелательных явлений.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. На основании системного анализа открытых источников литературы проведена адаптация методов количественного интегрального анализа для использования при оценке безопасности фармакотерапии в клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев. Разработанная методика представляет собой поэтапную индивидуализированную оценку нежелательных реакций, в рамках которой каждому из событий присваивается определенный балл, весовой коэффициент с последующей агрегацией данных для получения интегрального показателя на системно-органном и организменном уровнях.

РЕЗУЛЬТАТЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ. Разработана пятиэтапная методика оценки безопасности фармакотерапии на основе количественного интегрального анализа нежелательных реакций, включающая балльную оценку нежелательного явления, преобразование баллов с использованием функций принадлежности, определение весовых коэффициентов, агрегацию данных для получения интегрального показателя, интерпретацию индивидуальных и групповых показателей. Последовательное выполнение этапов анализа в соответствии с предложенной методикой позволяет отнести каждого добровольца (субъекта исследования) к определенной группе в соответствии с вероятностью развития у него нежелательных явлений. В дополнение к индивидуальной оценке представлен алгоритм интерпретации показателей для когорт субъектов исследования; в зависимости от группы терапии — исследуемый препарат или препарат сравнения.

ВЫВОДЫ

ВЫВОДЫ. Разработанный алгоритм преобразования и представления интегральной оценки нежелательных явлений лекарственных средств позволит повысить надежность и достоверность выводов о безопасности лекарственных препаратов, что имеет важное значение для принятия решения по планированию и реализации дальнейшей программы клинической разработки лекарственных средств.

SCIENTIFIC RELEVANCE

SCIENTIFIC RELEVANCE. The safety assessment of investigational medicinal products is a mandatory step in clinical trials of all phases, including bioequivalence studies. However, there are no approaches providing for the individualised assessment of adverse drug reactions (ADRs), which contributes to the quality of decisions on the safety of pharmacotherapy.

AIM

AIM. The study aimed to develop and justify approaches to the individualised assessment of the safety of pharmacotherapy based on quantitative integrative analysis of adverse events (AEs).

MATERIALS AND METHODS

MATERIALS AND METHODS. The authors carried out a systematic review of open-access publications and adapted quantitative integrative analysis methods for assessing the safety of pharmacotherapy in clinical trials involving healthy volunteers. The developed methodology is a step-by-step individualised assessment of ADRs, where each case is assigned a certain score and a weight, with subsequent data aggregation to obtain an integrated indicator at the system/organ and organism levels.

RESULTS

RESULTS. The authors developed a five-step procedure for assessing the safety of pharmacotherapy based on quantitative integrative ADR analysis. This procedure involves scoring an AE, converting the score using membership functions, assigning weights, aggregating data to obtain an integrated indicator, and interpreting individual and group indicators. The sequential implementation of the analysis steps in accordance with the proposed procedure makes it possible to assign each volunteer (study subject) to a specific group in accordance with the likelihood of developing AEs. In addition to individual assessment, the article presents an algorithm for interpreting indicators for groups of study subjects, depending on the treatment group (study or comparator medicinal product).

CONCLUSIONS

CONCLUSIONS. The described algorithm for converting and presenting integrative AE assessments will improve the reliability and validity of conclusions on the safety of medicinal products, which is important for planning and implementing further clinical development programmes.

нежелательные явлениянежелательные реакциифармаконадзорклинические исследованиябиоэквивалентностьстатистический анализбезопасность лекарственных средствинтегральные оценкииндивидуализацияadverse eventadverse drug reactionpharmacovigilanceclinical trialbioequivalencestatistical analysisdrug safetyintegrative estimatesindividualisationРабота выполнена без спонсорской поддержкиThe study was performed without external fundingReferencesПолозова ЕА. Современные аспекты управления рисками при проведении клинических исследований. Качественная клиническая практика. 2020;(1):45–52. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-1-45-52Polozova EA. Current aspects of risk management in clinical trials. Good Clinical Practice. 2020;(1):45–52 (In Russ.). https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-1-45-52Ушкалова ЕА, Зырянов СК, Гопиенко ИА. Воспроизведенные препараты: соотношение польза/риск. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2021;13(6):98–104. https://doi.org/10.14412/2074-2711-2021-6-98-104Ushkalova EA, Zyryanov SK, Gopienko IA. Generic drugs: benefit/risk ratio. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2021;13(6):98–104 (In Russ.). https://doi.org/10.14412/2074-2711-2021-6-98-104Дилигенский НВ, Дымова ЛГ, Севастьянов ПВ. Нечеткое моделирование и многокритериальная оптимизация производственных систем в условиях неопределенности: технология, экономика, экология. М.: Машиностроение; 2004.Diligensky NV, Dymova LG, Sevastianov PV. Fuzzy modeling and multicriteria optimization of production systems under uncertainty: technology, economics, ecology. Moscow: Mashinostroenie; 2004 (In Russ.).Подиновский ВВ, Потапов МА. Метод взвешенной суммы критериев в анализе многокритериальных решений: pro et contra. Бизнес-информатика. 2013;(3):41–8. EDN: RBWNYHPodinovsky VV, Potapov MA. Weighted sum method in the analysis of multicriterial decisions: pro et contra. Business-Informatics. 2013;(3):41–8 (In Russ.). EDN: RBWNYHДмитриев ВВ. Определение интегрального показателя состояния природного объекта как сложной системы. Общество. Среда. Развитие. 2009;(4):146–65. EDN: LDGDUBDmitriev VV. Determination of an integrated indicator of the state of a natural object as a complex system. Society. Environment. Development. 2009;(4):146–65 (In Russ.). EDN: LDGDUBЗаде ЛА. Роль мягких вычислений и нечеткой логики в понимании, конструировании и развитии информационных/ интеллектуальных систем. Новости искусственного интеллекта. 2001;(2–3):7–11. EDN: LHAVBCZadeh LA. The role of soft computing and fuzzy logic in understanding, designing, and developing information/intelligent systems. News of Artificial Intelligence. 2001;(2–3):7–11 (In Russ.). EDN: LHAVBCБерезовская ИВ. Прогноз безопасности лекарственных средств в доклинических токсикологических исследованиях. Токсикологический вестник. 2010;(5):17–22. EDN: TQUNABBerezovskaya IV. Forecasting of medicinal products safety in preclinical toxicological studies. Toxicological Review. 2010;(5):17–22 (In Russ.). EDN: TQUNABЕремина НВ, Колик ЛГ, Островская РУ, Дурнев АД. Доклинические исследования нейротоксических свойств новых лекарственных препаратов in vivo. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2020;10(3):164–76. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2020-10-3-164-176Eremina NV, Kolik LG, Ostrovskaya RU, Durnev AD. Preclinical in vivo neurotoxicity studies of drug candidates. Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2020;10(3):164–76 (In Russ.). https://doi.org/10.30895/1991-2919-2020-10-3-164-176Полещук ОМ. О развитии систем нечеткой информации на базе полных ортогональных семантических пространств. Лесной вестник. 2003;(1):112–7. EDN: HVYQBZPoleshchuk OM. About the development of fuzzy information processing systems based on the entire orthogonal semantic spaces. Forest Bulletin. 2003;(1):112–7 (In Russ.). EDN: HVYQBZКаган ЕС. Построение комплексных нечетких оценок эффективности деятельности вуза и публичной формализации деятельности преподавателя. Известия Алтайского государственного университета. 2015;(1–1):152–7. https://doi.org/10.14258/izvasu(2015)1.1-27Kagan ES. Construction of comprehensive fuzzy evaluations of university activity effectiveness and lecturer activity public formalization. Izvestiya of Altai State University. 2015;(1–1):152–7 (In Russ.). https://doi.org/10.14258/izvasu(2015)1.1-27Георгица ИВ, Кузнецова АВ. Представление знаний для системы подбора персонала на основе нечеткой логики. Современные проблемы науки и образования. 2015;(1–1):125. EDN: VIDUVBGeorgitsa IV, Kuznetsova AV. Knowledge representation for fuzzy logic recruitment system. Modern Problems of Science and Education. 2015;(1–1):125 (In Russ.). EDN: VIDUVBФомина ЕЕ. Факторный анализ и категориальный метод главных компонент: сравнительный анализ и практическое применение для обработки результатов анкетирования. Гуманитарный вестник. 2017;(10):3. https://doi.org/10.18698/2306-8477-2017-10-473Fomina EE. Factor analysis and categorial principal component analysis: comparative analysis and practical application for processing of questionnaire survey results. Humanities Bulletin. 2017;(10):3 (In Russ.). https://doi.org/10.18698/2306-8477-2017-10-473Ильясов ФН. Шкалы и специфика социологического измерения. Мониторинг общественного мнения: Экономические и социальные перемены. 2014;(1):3–16. EDN: RYFKIPIliassov FN. Scales and specific sociological mea surement. Monitoring of Public Opinion: Economic and Social Changes Journal. 2014;(1):3–16 (In Russ.). EDN: RYFKIPГорбач АН, Цейтлин НА. Покупательское поведение: анализ спонтанных последовательностей и регрессионных моделей в маркетинговых исследованиях. Киев: Освiта Украiны; 2011.Gorbach AN, Tseytlin NA. Buying behavior: analysis of spontaneous sequences and regression models in marketing research. Kiev: Osvita Ukrainy; 2011 (In Russ.).Harrington E.C. The desirability function. Industrial Quality Control. 1965;21(10):494–8.Harrington E.C. The desirability function. Industrial Quality Control. 1965;21(10):494–8.Полещук ОМ. Построение интегральных моделей в рамках нечеткой экспертной информации. Лесной вестник. 2003;(5):155–9. EDN: HVGLNVPoleshchuk OM. Construction of integrated models within the framework of fuzzy expert information. Forest Bulletin. 2003;(5):155–9 (In Russ.). EDN: HVGLNVПолещук ОМ. Методы представления экспертной информации в виде совокупности терм-множеств полных ортогональных семантических пространств. Лесной вестник. 2002;(5):198–216. EDN: HVYPDTPoleshchuk OM. Methods for presenting expert information as a set of term-sets of complete orthogonal semantic spaces. Forest Bulletin. 2002;(5):198–216 (In Russ.). EDN: HVYPDTАдлер ЮП, Маркова ЕВ, Грановский ЮВ. Планирование эксперимента при поиске оптимальных условий. М.: Наука; 1976.Adler YuP, Markova EV, Granovsky YuV. Planning an experiment in the search for optimal conditions. Moscow: Nauka; 1976 (In Russ.).Дюйзен ЕЮ. Метод экспертного оценивания: руководство к действию. Креативная экономика. 2014;(2):24–34. EDN: RXPBFDDyuyzen EYu. Method of expert assessment: practical guidance. Creative Economics. 2014;(2):24–34 (In Russ.). EDN: RXPBFDМакарова ИЛ. Анализ методов определения весовых коэффициентов в интегральном показателе общественного здоровья. Символ науки. 2015; (7–1):87–95. EDN: UCVXVRMakarova IL. Methods for the analysis of weight coefficients in the integral indicator of public health. Symbol of Science. 2015;(7–1):87–95 (In Russ.). EDN: UCVXVRСыраева ГИ, Колбин АС, Сергеева ТА, Мишинова CА. Регистрация сообщений о нежелательных лекарственных реакциях при лечении COVID-19 в Российской Федерации и США. Клиническая фармакология и терапия. 2022;31(1):91–6. EDN: YDXKLGSirayeva GI, Kolbin AS, Sergeeva TA, Mishinova SA. Reporting of drug adverse reactions during treatment of COVID-19 in the Russian Federation and the United States. Clinical Pharmacology and Therapy. 2022;31(1):91–6 (In Russ.). EDN: YDXKLGКлюшников ЕВ, Шитова ЕМ. Методические подходы к расчету интегрального показателя. Методы ранжирования. ИнноЦентр. 2016;(1):4–18. EDN: YHWMILKlyushnikov EV, Shitova EM. Methodological approaches to calculation of integral index, ranking methods. InnoCentre. 2016;(1):4–18 (In Russ.). EDN: YHWMIL

The authors declare that there are no conflicts of interest present.