safetyriskБезопасность и риск фармакотерапииSafety and Risk of Pharmacotherapy2312-78212619-1164Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/2312-7821-2023-11-3-322-335safetyrisk-376Research ArticleОТ ИССЛЕДОВАНИЙ IN VITRO К КЛИНИЧЕСКИМ ИССЛЕДОВАНИЯМFROM IN VITRO EXPERIMENTS TO CLINICAL STUDIESСовременные подходы к оценке эндокринной токсичности лекарственных средств в доклинических исследованияхCurrent Approaches to the Preclinical Assessment of Endocrine Toxicityhttps://orcid.org/0000-0002-9645-3324БабковД. А.BabkovD. A.

Бабков Денис Александрович - кандидат химических наук.

Пл. Павших Борцов, д. 1, Волгоград, 400087

Denis A. Babkov - Cand. Sci. (Chim.).

1 Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd 400087

denis.a.babkov@gmail.comФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияVolgograd State Medical UniversityRussian Federation202326092023113322335Copyright © Бабков Д.А., 20232023Бабков Д.А.Babkov D.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.risksafety.ru/jour/article/view/376Актуальность

Актуальность. Эндокринные разрушители (endocrine disruptors) оказывают негативное влияние на функционирование эндокринных органов, приводя к развитию нежелательных реакций. Эндокринная токсичность требует особого внимания при проведении доклинических исследований потенциальных лекарственных средств.

Цель

Цель. Анализ международных рекомендаций и подходов к оценке рисков эндокринной токсичности лекарственных препаратов.

Обсуждение

Обсуждение. Проведен анализ документов, которые являются методической основой для выявления и отнесения соединений к классу эндокринных разрушителей — Руководства Организации экономического сотрудничества и развития (OECD) по оценке токсичности химических веществ для эндокринной системы (2018 г.), Руководства для отрасли по доклинической оценке токсичности лекарственных средств для эндокринной системы (Управление по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США, 2015 г.) и Руководящего документа Европейского союза, разработанного в соответствии с Регламентом о биоцидных продуктах (ЕС) № 528/2012 и Регламентом о средствах защиты растений (ЕС) № 1107/2009. Предложен алгоритм оценки эндокринной токсичности, который включает сбор всей доступной информации о тестируемом соединении: данные литературы, ранее полученные экспериментальные данные, в том числе об острой и субхронической токсичности, а также прогнозные оценки, полученные с помощью in silico методов. Основное внимание следует уделить результатам проведения стандартных доклинических исследований хронической токсичности, которые в большинстве случаев позволяют выявить побочные эффекты, связанные с эндокринной системой. Ключевыми критическими точками проявления эндокринотоксичности являются изменение массы и гистопатология основных эндокринных органов (надпочечники, семенники, эпидидимисы, яичники, щитовидная железа), влияние на эструс, репродуктивная токсичность и трансплацентарное действие. Тщательная оценка полученных данных позволит сделать вывод о наличии или отсутствии неблагоприятной эндокринной активности и о необходимости проведения дополнительных исследований.

Выводы

Выводы. Валидированные in vivo и in vitro тесты, описанные в Руководстве OECD, позволяют в зависимости от выявленных токсических эффектов охарактеризовать важнейшие механизмы эндокринной токсичности: эстрогенный, андрогенный, тиреоидный и влияние на стероидогенез. Использование такого подхода позволит исследователям выявить потенциальные эффекты эндокринной токсичности на ранних стадиях разработки лекарственных средств и оптимизировать необходимый объем исследований.

Scientific relevance

Scientific relevance. Endocrine disruptors affect the functioning of endocrine organs, which leads to adverse drug reactions. Endocrine toxicity requires special attention in preclinical studies of candidate medicinal products.

Aim

Aim. The study aimed to review international guidelines and approaches to assessing the risk of endocrine toxicity associated with medicinal products.

Discussion

Discussion. This review covers documents that provide a methodological framework for identifying and classifying a chemical compound as an endocrine disruptor. These documents include the following: Revised Guidance Document 150 on Standardised Test Guidelines for Evaluating Chemicals for Endocrine Disruption (Organisation for Economic Cooperation and Development, 2018), Nonclinical Evaluation of Endocrine-Related Drug Toxicity (Food and Drug Administration, 2015), and Guidance for the Identification of Endocrine Disruptors in the Context of Regulations (EU) No. 528/2012 and (EC) No. 1107/2009. The proposed algorithm for endocrine toxicity assessment involves collecting all available data on the test compound, such as the literature and previously obtained experimental data, including acute and subchronic toxicity data, and in silico predictions. Particular attention should be paid to the standard battery of preclinical chronic toxicity studies, which can identify most side effects associated with the endocrine system. The main endpoints for endocrine toxicity include changes in the mass and histopathology of the major endocrine organs (adrenal glands, testes, epididymides, ovaries, and the thyroid gland), oestrous cycle effects, reproductive toxicity, and transplacental action. A thorough assessment of the data obtained provides for the determination of unfavourable endocrine activity that requires further studies.

Conclusions

Conclusions. The OECD guidelines offer a set of validated in vivo and in vitro tests that characterise the most important mechanisms of endocrine toxicity (oestrogen, androgen, thyroid, and steroidogenic endocrine pathways) by identified toxic effects. This approach allows researchers to identify potential endocrine disorders early in the drug development process and to optimise the scope of the required studies accordingly.

доклинические исследованияэндокринная токсичностьэндокринный разрушительэндокринный дизрапторруководство Организации экономического сотрудничества и развитияэстрогенная токсичностьандрогенная токсичностьтиреоидная токсичностьстероидогенезpreclinical studiesendocrine toxicityendocrine disruptorsOECD Guidance Document 150oestrogenic toxicityandrogenic toxicitythyroid toxicitysteroidogenesisРабота выполнена без спонсорской поддержкиThe study was performed without external funding.ReferencesХамидулина ХХ, Дорофеева ЕВ. Эндокринные разрушители (endocrine disruptors). Современное состояние проблемы. Токсикологический вестник. 2013;(2):51–4.Khamidulina HH, Dorofeeva EV. Endocrine disruptors. Present status of the problem. Toxicological Review. 2013;(2):51–4 (In Russ.). EDN: RJLXFTЯглова НВ, Яглов ВВ. Эндокринные дизрапторы новое направление исследований в эндокринологии. Вестник Российской Академии Медицинских Наук. 2012;67(3):56–61.Yaglova NV, Yaglov VV. Endocrine disruptors are a novel direction of endocrinologic scientific investigation. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2012;67(3):56–61 (In Russ.). EDN: OXNEXHЕвтеева АА, Шеремета МС, Пигарова ЕА. Эндокринные дисрапторы в патогенезе таких социально значимых заболеваний, как сахарный диабет, злокачественные новообразования, сердечно-сосудистые заболевания, патология репродуктивной системы. Ожирение и метаболизм. 2021;18(3):327–35. https://doi.org/10.14341/omet12757Evteeva AA, Sheremeta MS, Pigarova EA. Endocrine disruptors in the pathogenesis of socially significant diseases such as diabetes mellitus, malignant neoplasms, cardiovascular diseases, pathology of the reproductive system. Obesity and Metabolism. 2021;18(3):327–35 (In Russ.). https://doi.org/10.14341/omet12757Zoeller RT, Bergman Å, Becher G, Bjerregaard P, Bornman R, Brandt I, et al. A path forward in the debate over health impacts of endocrine disrupting chemicals. Environ Health. 2014;13:118. https://doi.org/10.1186/1476-069X-13-118Zoeller RT, Bergman Å, Becher G, Bjerregaard P, Bornman R, Brandt I, et al. A path forward in the debate over health impacts of endocrine disrupting chemicals. Environ Health. 2014;13:118. https://doi.org/10.1186/1476-069X-13-118Хамидулина ХХ, Тарасова ЕВ, Замкова ИВ, Дорофеева ЕВ, Арасланов ИН, Аниськова ЮЮ и др. Международные подходы к оценке опасности и классификации эндокринных разрушителей. Гигиена и санитария. 2021;100(12):1372–6. https://doi.org/10.47470/0016-9900-2021-100-12-1372-1376Khamidulina HH, Tarasova EV, Zamkova IV, Dorofeeva EV, Araslanov IN, Aniskova YuYu, et al. International approaches to hazard assessment and classification of endocrine disruptors. Hygiene and Sanitation. 2021;100(12):1372–6 (In Russ.). https://doi.org/10.47470/0016-9900-2021-100-12-1372-1376European Chemical Agency (ECHA) and European Food Safety Authority (EFSA) with the technical support of the Joint Research Centre (JRC), Andersson N, Arena M, Auteri D, Barmaz S, Grignard E, et al. Guidance for the identification of endocrine disruptors in the context of Regulations (EU) No 528/2012 and (EC) No 1107/2009. EFSA J. 2018;16(6):e05311. https://doi.org/10.2903/j.efsa.2018.5311European Chemical Agency (ECHA) and European Food Safety Authority (EFSA) with the technical support of the Joint Research Centre (JRC), Andersson N, Arena M, Auteri D, Barmaz S, Grignard E, et al. Guidance for the identification of endocrine disruptors in the context of Regulations (EU) No 528/2012 and (EC) No 1107/2009. EFSA J. 2018;16(6):e05311. https://doi.org/10.2903/j.efsa.2018.5311Barouki R. Endocrine disruptors: revisiting concepts and dogma in toxicology. C R Biol. 2017;340(9–10):410–3. https://doi.org/10.1016/j.crvi.2017.07.005Barouki R. Endocrine disruptors: revisiting concepts and dogma in toxicology. C R Biol. 2017;340(9–10):410–3. https://doi.org/10.1016/j.crvi.2017.07.005Синицына ОО, Рахманин ЮА, Жолдакова ЗИ, Аксенова МГ, Кириллов АВ, Бурд СГ и др. Эпидемиологические, токсикологические и молекулярно-генетические аспекты разрушителей эндокринной системы в проблеме химической безопасности. Гигиена и санитария. 2018;97(3):197–203. https://doi.org/10.18821/0016-9900-2018-97-3-197-203Sinitsyna OO, Rakhmanin YuA, Zholdakova ZI, Aksenova MG, Kirillov AV, Burd SG, et al. Epidemiological, toxicological and moleсular-genetic aspects of endocrine disrupting chemicals in the chemical safety problem. Hygiene and Sanitation. 2018;97(3):197– 203 (In Russ.). https://doi.org/10.18821/0016-9900-2018-97-3-197-203Оценка и классификация опасности эндокринных разрушителей. Токсикологический вестник. 2023;31(2):135–8. https://doi.org/10.47470/0869-7922-2023-31-2-135-138Assessment and classification of the danger of endocrine disruptors. Toxicological Review. 2023;31(2):135–8 (In Russ.). https://doi.org/10.47470/0869-7922-2023-31-2-135-138Gore AC, Krishnan K, Reilly MP. Endocrine-disrupting chemicals: effects on neuroendocrine systems and the neurobiology of social behavior. Horm Behav. 2019;111:7–22. https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2018.11.006Gore AC, Krishnan K, Reilly MP. Endocrine-disrupting chemicals: effects on neuroendocrine systems and the neurobiology of social behavior. Horm Behav. 2019;111:7–22. https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2018.11.006Munn S, Heindel J. Assessing the risk of exposures to endocrine disrupting chemicals. Chemosphere. 2013;93(6):845–6. https://doi.org/10.1016/j.chemosphere.2013.07.007Munn S, Heindel J. Assessing the risk of exposures to endocrine disrupting chemicals. Chemosphere. 2013;93(6):845–6. https://doi.org/10.1016/j.chemosphere.2013.07.007Printemps N, Le Magueresse-Battistoni B, MhaoutyKodja S, Viguié C, Michel C. How to differentiate general toxicity-related endocrine effects from endocrine disruption: systematic review of carbon disulfide data. Int J Mol Sci. 2022;23(6):3153. https://doi.org/10.3390/ijms23063153Printemps N, Le Magueresse-Battistoni B, MhaoutyKodja S, Viguié C, Michel C. How to differentiate general toxicity-related endocrine effects from endocrine disruption: systematic review of carbon disulfide data. Int J Mol Sci. 2022;23(6):3153. https://doi.org/10.3390/ijms23063153Friedman K, Papineni S, Marty MS, Yi KD, Goetz AK, Rasoulpour RJ, et al. A predictive data-driven framework for endocrine prioritization: a triazole fungicide case study. Crit Rev Toxicol. 2016;46(9):785–833. https://doi.org/10.1080/10408444.2016.1193722Friedman K, Papineni S, Marty MS, Yi KD, Goetz AK, Rasoulpour RJ, et al. A predictive data-driven framework for endocrine prioritization: a triazole fungicide case study. Crit Rev Toxicol. 2016;46(9):785–833. https://doi.org/10.1080/10408444.2016.1193722Benigni R, Battistelli CL, Bossa C, Giuliani A, Tcheremenskaia O. Endocrine disruptors: data-based survey of in vivo tests, predictive models and the adverse outcome pathway. Regul Toxicol Pharmacol. 2017;86:18–24. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2017.02.013Benigni R, Battistelli CL, Bossa C, Giuliani A, Tcheremenskaia O. Endocrine disruptors: data-based survey of in vivo tests, predictive models and the adverse outcome pathway. Regul Toxicol Pharmacol. 2017;86:18–24. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2017.02.013Крышень КЛ, Фаустова НМ, Макарова МН, Макаров ВГ. Эндокринные нарушения при применении лекарственных средств: подходы к доклинической оценке безопасности. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2023;13(1):27–41. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2022-12-401Kryshen KL, Faustova NM, Makarova MN, Makarov VG. Endocrine disorders associated with medicinal products: approaches to preclinical safety assessment. Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. Regulatory Research and Medicine Evaluation. 2023;13(1):27–41 (In Russ.). https://doi.org/10.30895/1991-2919-2022-12-401Stanislaus D, Andersson H, Chapin R, Creasy D, Ferguson D, Gilbert M, et al. Society of toxicologic pathology position paper: review series: assessment of circulating hormones in nonclinical toxicity studies: general concepts and considerations. Toxicol Pathol. 2012;40(6):943–50. https://doi.org/10.1177/0192623312444622Stanislaus D, Andersson H, Chapin R, Creasy D, Ferguson D, Gilbert M, et al. Society of toxicologic pathology position paper: review series: assessment of circulating hormones in nonclinical toxicity studies: general concepts and considerations. Toxicol Pathol. 2012;40(6):943–50. https://doi.org/10.1177/0192623312444622Akane H, Toyoda T, Mizuta Y, Cho YM, Ide T, Kosaka T, et al. Histopathological and immunohistochemi cal evaluation for detecting changes in blood hormone levels caused by endocrine disruptors in a 28-day repeated-dose study in rats. J Appl Toxicol. 2022;42(10):1603–17. https://doi.org/10.1002/jat.4327Akane H, Toyoda T, Mizuta Y, Cho YM, Ide T, Kosaka T, et al. Histopathological and immunohistochemi cal evaluation for detecting changes in blood hormone levels caused by endocrine disruptors in a 28-day repeated-dose study in rats. J Appl Toxicol. 2022;42(10):1603–17. https://doi.org/10.1002/jat.4327Wolf JC, Maack G. Evaluating the credibility of histopathology data in environmental endocrine toxicity studies. Environ Toxicol Chem. 2017;36(3):601–11. https://doi.org/10.1002/etc.3695Wolf JC, Maack G. Evaluating the credibility of histopathology data in environmental endocrine toxicity studies. Environ Toxicol Chem. 2017;36(3):601–11. https://doi.org/10.1002/etc.3695Klimisch HJ, Andreae M, Tillmann U. A systematic approach for evaluating the quality of experimental toxicological and ecotoxicological data. Regul Toxicol Pharmacol. 1997;25(1):1–5. https://doi.org/10.1006/rtph.1996.1076Klimisch HJ, Andreae M, Tillmann U. A systematic approach for evaluating the quality of experimental toxicological and ecotoxicological data. Regul Toxicol Pharmacol. 1997;25(1):1–5. https://doi.org/10.1006/rtph.1996.1076Schneider K, Schwarz M, Burkholder I, KoppSchneider A, Edler L, Kinsner-Ovaskainen A, et al. “ToxRTool”, a new tool to assess the reliability of toxicological data. Toxicol Lett. 2009;189(2):138–44. https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2009.05.013Schneider K, Schwarz M, Burkholder I, KoppSchneider A, Edler L, Kinsner-Ovaskainen A, et al. “ToxRTool”, a new tool to assess the reliability of toxicological data. Toxicol Lett. 2009;189(2):138–44. https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2009.05.013EFSA Scientific Committee. Scientific Opinion on the hazard assessment of endocrine disruptors: Scientific criteria for identification of endocrine disruptors and appropriateness of existing test methods for assessing effects mediated by these substances on human health and the environment. EFSA J. 2013;11(3):3132. https://doi.org/10.2903/j.efsa.2013.3132EFSA Scientific Committee. Scientific Opinion on the hazard assessment of endocrine disruptors: Scientific criteria for identification of endocrine disruptors and appropriateness of existing test methods for assessing effects mediated by these substances on human health and the environment. EFSA J. 2013;11(3):3132. https://doi.org/10.2903/j.efsa.2013.3132European Commission. Joint Research Centre. Institute for Health and Consumer Protection. Alternative methods for regulatory toxicology: a state-ofthe-art review. LU: Publications Office; 2014. https://doi.org/10.2788/11111European Commission. Joint Research Centre. Institute for Health and Consumer Protection. Alternative methods for regulatory toxicology: a state-ofthe-art review. LU: Publications Office; 2014. https://doi.org/10.2788/11111European Commission. Joint Research Centre. Institute for Health and Consumer Protection. Review of QSAR models and software tools for predicting developmental and reproductive toxicity. LU: Publications Office; 2010. https://doi.org/10.2788/9628European Commission. Joint Research Centre. Institute for Health and Consumer Protection. Review of QSAR models and software tools for predicting developmental and reproductive toxicity. LU: Publications Office; 2010. https://doi.org/10.2788/9628Wittwehr C, Munn S, Landesmann B, Whelan M. Adverse Outcome Pathways Knowledge Base (AOP-KB). Toxicol Lett. 2015;238(2):S309. https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2015.08.884Wittwehr C, Munn S, Landesmann B, Whelan M. Adverse Outcome Pathways Knowledge Base (AOP-KB). Toxicol Lett. 2015;238(2):S309. https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2015.08.884Escrivá L, Hanberg A, Zilliacus J, Beronius A. Assessment of the endocrine disrupting properties of Bisphenol AF according to the EU criteria and ECHA/ EFSA guidance. EFSA J. 2019;17(Suppl 2):e170914. https://doi.org/10.2903/j.efsa.2019.e170914Escrivá L, Hanberg A, Zilliacus J, Beronius A. Assessment of the endocrine disrupting properties of Bisphenol AF according to the EU criteria and ECHA/ EFSA guidance. EFSA J. 2019;17(Suppl 2):e170914. https://doi.org/10.2903/j.efsa.2019.e170914Wright JJ, Powers AC, Johnson DB. Endocrine toxicities of immune checkpoint inhibitors. Nat Rev Endocrinol. 2021;17(7):389–99. https://doi.org/10.1038/s41574-021-00484-3Wright JJ, Powers AC, Johnson DB. Endocrine toxicities of immune checkpoint inhibitors. Nat Rev Endocrinol. 2021;17(7):389–99. https://doi.org/10.1038/s41574-021-00484-3Bai X, Lin X, Zheng K, Chen X, Wu X, Huang Y, et al. Mapping endocrine toxicity spectrum of immune checkpoint inhibitors: a disproportionality analysis using the WHO adverse drug reaction database, VigiBase. Endocrine. 2020;69(3):670–81. https://doi.org/10.1007/s12020-020-02355-91.Bai X, Lin X, Zheng K, Chen X, Wu X, Huang Y, et al. Mapping endocrine toxicity spectrum of immune checkpoint inhibitors: a disproportionality analysis using the WHO adverse drug reaction database, VigiBase. Endocrine. 2020;69(3):670–81. https://doi.org/10.1007/s12020-020-02355-9

The authors declare that there are no conflicts of interest present.