safetyriskБезопасность и риск фармакотерапииSafety and Risk of Pharmacotherapy2312-78212619-1164Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/2312-7821-2023-386safetyrisk-386Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯPRECLINICAL AND CLINICAL STUDIESФармакогенетически-информированная фармакометаболомика как инновационный подход к оценке безопасности и риска фармакотерапии препаратами вальпроевой кислотыPharmacogenetics-Informed Pharmacometabolomics as an Innovative Approach to Assessing the Safety and Risk of Pharmacotherapy with Valproic Acidhttps://orcid.org/0000-0002-2840-837XШнайдерН. А.ShnayderN. A.

Шнайдер Наталья Алексеевна, д-р мед. наук, профессор

ул. Бехтерева, д. 3, Санкт-Петербург, 192019

ул. Партизана Железняка, д. 1, Красноярск, 660022

Natalia А. Shnayder, Dr. Sci. (Med.), Professor

3 Bekhterev St., St Petersburg 192019

1 Partisan Zheleznyak St., Krasnoyarsk 660022

naschnaider@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8279-4198ГречкинаВ. В.GrechkinaV. V.

Гречкина Виолетта Владимировна

ул. Бехтерева, д. 3, Санкт-Петербург, 192019

Violetta V. Grechkina

3 Bekhterev St., St Petersburg 192019

grechkina.vv@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1441-3418АрхиповВ. В.ArkhipovV. V.

Архипов Владимир Владимирович, д-р мед. наук, доцент

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Vladimir V. Arkhipov, Dr. Sci. (Med.), Associate Рrofessor

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

arkhipov@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1874-9434НасыроваР. Ф.NasyrovaR. F.

Насырова Регина Фаритовна, д-р мед. наук

ул. Бехтерева, д. 3, Санкт-Петербург, 192019

Regina F. Nasyrova, Dr. Sci. (Med.)

3 Bekhterev St., St Petersburg 192019

regina_nmrcpn@mail.ruИнститут персонализированной психиатрии и неврологии, Центр общего пользования, Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева; Центр коллективного пользования «Молекулярные и клеточные технологии», Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-ЯсенецкогоРоссияInstitute of Personalized Psychiatry and Neurology, Shared Core Facilities, V.M. Bekhterev National Medical Research Center for Psychiatry and Neurology; Shared Core Facilities “Molecular and Cellular Technologies”, Prof. V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical UniversityRussian FederationИнститут персонализированной психиатрии и неврологии, Центр общего пользования, Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. БехтереваРоссияInstitute of Personalized Psychiatry and Neurology, Shared Core Facilities, V.M. Bekhterev National Medical Research Center for Psychiatry and NeurologyRussian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian Federation202326102023114450462Copyright © Шнайдер Н.А., Гречкина В.В., Архипов В.В., Насырова Р.Ф., 20232023Шнайдер Н.А., Гречкина В.В., Архипов В.В., Насырова Р.Ф.Shnayder N.A., Grechkina V.V., Arkhipov V.V., Nasyrova R.F.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.risksafety.ru/jour/article/view/386Актуальность

Актуальность. Вальпроевая кислота (ВК) —  психотропное лекарственное средство, применение которого может сопровождаться развитием серьезных нежелательных реакций (НР). На безопасность вальпроатов могут существенно влиять фармакогенетика и фармакометаболомика. При этом единые подходы к прогнозированию рисков, профилактике и коррекции ВК-индуцированных НР отсутствуют.

Цель

Цель. Систематизировать результаты отечественных и зарубежных исследований токсических метаболитов ВК и разработать новый персонализированный подход к оценке безопасности и рисков при фармакотерапии вальпроатами в реальной клинической практике.

Обсуждение

Обсуждение. Проведен анализ данных отечественных и зарубежных публикаций, отражающих результаты доклинических и клинических исследований роли токсических метаболитов ВК, поступивших в базы данных eLibrary, PubMed®, Scopus, Google Scholar в период 2012–2022 гг. Критериями включения статей в исследование являлись наличие полнотекстовых публикаций на русском или английском языках, тип публикации — оригинальная статья, систематический обзор, метаанализ, Кокрейновский обзор, клинический случай. Показано, что число изученных токсических метаболитов ВК более 20. Они образуются в результате метаболизма ВК в печени с участием ферментов Р-окисления, ацетилирования (бета-окисления) и глюкуронидации. Функциональная активность этих ферментов генетически детерминирована и ассоциирована с гетерозиготным или гомозиготным носительством нефункциональных и низкофункциональных аллелей однонуклеотидных вариантов генов, кодирующих эти ферменты. Трансфер результатов доклинических и клинических исследований в реальную клиническую практику с использованием фармакогенетически-информированной фармакометаболомики может повысить безопасность ВК и ее соединений. Это новый персонализированный подход, позволяющий на основе фармакогенетического профилирования идентифицировать пациентов группы высокого риска развития ВК-индуцированных НР, индивидуально подбирать стартовые и целевые дозы ВК и ее соединений, определять сроки и кратность проведения терапевтического лекарственного мониторинга, мониторинга токсических метаболитов ВК в биологических жидкостях (кровь, слюна, моча) и выбрать стратегию профилактики и коррекции ВК-индуцированных НР с учетом фармакометаболического профиля конкретного пациента.

Выводы

Выводы. Надлежащее осуществление мониторинга ВК-индуцированных НР всеми участниками обращения лекарственных средств, активное вовлечение неврологов и психиатров в прогнозирование и профилактику возможного развития НР, наблюдение за безопасностью лечения вальпроатами, включение в учебные программы профессионального обучения неврологов и психиатров конкретных разделов по практическому применению фармакогенетически-информированной фармакометаболомики и фармаконадзора будут способствовать повышению качества медицинской помощи пациентам с неврологическими заболеваниями и психическими расстройствами.

Scientific relevance

Scientific relevance. Valproic acid (VPA) is a psychotropic medicinal product, which may be associated with serious adverse drug reactions (ADRs). While pharmacogenetics and pharmacometabolomics can significantly affect the safety of valproates, there are no unified approaches to predicting, preventing, and correcting VPA-induced ADRs.

Aim

Aim. This study aimed to collate the results of national and international studies on toxic VPA metabolites and to develop a novel personalised approach to assessing the safety and risks of valproate therapy in real-world clinical practice.

Discussion

Discussion. This study analysed national and international publications reflecting the results of preclinical and clinical studies on toxic VPA metabolites submitted to e-Library, PubMed, Scopus, and Google Scholar in 2012–2022. The inclusion criteria were full-text original articles, systematic reviews, meta-analyses, Cochrane reviews, and clinical cases in Russian or English. According to the analysis results, VPA has 20 studied toxic metabolites, which result from hepatic VPA metabolism involving P-oxidation, acetylation (β-oxidation), and glucuronidation enzymes. The functional activity of these enzymes is genetically determined and associated with heterozygous or homozygous carriage of non-functional/low-function single-nucleotide variant alleles in genes encoding these enzymes. The safety of VPA and its compounds can be improved by transferring the results of preclinical and clinical studies into real-world clinical practice using pharmacogenetics-informed pharmacometabolomics. Pharmacogenetics-informed pharmacometabolomics is a novel and personalised approach that helps, based on pharmacogenetic profiling, identify patients at high risk of VPA-induced ADRs, individually select starting and target doses of VPA and its compounds, determine the timing and frequency for therapeutic drug monitoring and monitoring toxic VPA metabolites in biological fluids (blood, saliva, and urine), and select a strategy for the prevention and correction of VPA-induced ADRs, taking into account patients’ individual pharmacometabolic profiles.

Conclusions

Conclusions. The quality of medical care for patients with neurological diseases and mental disorders will improve with proper monitoring of VPA-induced ADRs by all entities involved in the medicinal product life cycle; active involvement of neurologists and psychiatrists in the prediction, prevention, and monitoring of the safety of valproate treatment; and inclusion of specific sections on practical pharmacogenetics-informed pharmacometabolomics and pharmacovigilance in the professional training curricula for neurologists and psychiatrists.

вальпроевая кислотавальпроат-индуцированные нежелательные реакциивальпроат-индуцированный метаболический синдромтоксические метаболитысывороточные биомаркерыплазменные биомаркерымочевые биомаркерыфармакометаболомикафармакогенетикаперсонализированная медицинаvalproic acidvalproate-induced adverse reactionsvalproate-induced metabolic syndrometoxic metabolitesserum biomarkersplasma biomarkersurinary biomarkerspharmacometabolomicspharmacogeneticspersonalised medicineРабота выполнена без спонсорской поддержкиThe study was performed without external fundingReferencesБочанова ЕН, Шнайдер НА, Зырянов СК, Дмитренко ДВ, Журавлев ДА, Ноздрачев КГ и др. Оценка потребления противоэпилептических препаратов в амбулаторной практике. Клиническая фармакология и терапия. 2016;25(3):90–2. EDN: VXESIFBochanova EN, Shnayder NA, Zyryanov SK, Dmitrenko DV, Zhuravlev DA, Nozdrachev KG, et al. Consumption of antiepileptic drugs in the outpatient practice. Clinical Pharmacology and Therapy. 2016;25(3):90–2 (In Russ.). EDN: VXESIFШнайдер НА, Дмитренко ДВ. Хроническая интоксикация вальпроевой кислотой в эпилептологии: диагностика и лечение. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2016;8(2):94–9. https://doi.org/10.14412/2074-2711-2016-2-94-99Shnaider NA, Dmitrenko DV. Chronic valproic acid intoxication in epileptology: diagnosis and treatment. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2016;8(2):94–9 (In Russ.). https://doi.org/10.14412/2074-2711-2016-2-94-99Наумова ГИ, Власов ПН, Прусакова ОИ, Усольцева АА, Шнайдер НА, Дмитренко ДВ. Отмена препаратов вальпроевой кислоты во время беременности при эпилепсии. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2023;15(2):27–33. https://doi.org/10.14412/2074-2711-2023-2-27-33Naumova GI, Vlasov PN, Prusakova OI, Usoltseva AA, Shnayder NA, Dmitrenko DV. Withdrawal of valproic acid during pregnancy in women with epilepsy. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2023;15(2):27–33 (In Russ.). https://doi.org/10.14412/2074-2711-2023-2-27-33Авакян ГН, Блинов ДВ, Авакян ГГ, Акарачкова ЕС, Бурд СГ, Власов ПН и др. Ограничения использования вальпроевой кислоты у девочек и женщин: расширение противопоказаний в инструкции по медицинскому применению, основанное на данных реальной клинической практики. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2019;11(2):110–23. https://doi.org/10.17749/2077-8333.2019.11.2.110-123Avakyan GN, Blinov DV, Avakyan GG, Akarachkova ES, Burd SG, Vlasov PN, et al. Restrictions on the use of valproate in female patients of reproductive age: the updated recommendations based on recent clinical data. Epilepsy and Paroxysmal Conditions. 2019;11(2):110–23 (In Russ.). https://doi.org/10.17749/2077-8333.2019.11.2.110-123Бочанова ЕН, Гусев СД, Дмитренко ДВ, Шнайдер НА, Насырова РФ. Алгоритм персонализированного назначения препаратов вальпроевой кислоты для терапии эпилепсии. Доктор.Ру. 2019;(6):6–11. https://doi.org/10.31550/1727-2378-2019-161-6-6-11Bochanova EN, Gusev SD, Dmitrenko DV, Shnayder NA, Nasyrova RF. A protocol for personalized valproic acid therapy for epilepsy. Doctor.Ru. 2019;(6):6–11 (In Russ.). https://doi.org/10.31550/1727-2378-2019-161-6-6-11Насырова РФ, Незнанов НГ. Клиническая психофармакогенетика. СПб: ДЕАН; 2020. EDN: QCOSILNasyrova RF, Neznanov NG. Clinical psychopharmacogenetics. St. Petersburg: DEAN; 2020 (In Russ.). EDN: QCOSILShnayder NA, Grechkina VV, Khasanova AK, Bochanova EN, Dontceva EA, Petrova MM, et al. Therapeutic and toxic effects of valproic acid metabolites. Metabolites. 2023;13(1):134. https://doi.org/10.3390/metabo13010134Shnayder NA, Grechkina VV, Khasanova AK, Bochanova EN, Dontceva EA, Petrova MM, et al. Therapeutic and toxic effects of valproic acid metabolites. Metabolites. 2023;13(1):134. https://doi.org/10.3390/metabo13010134Shnayder NA, Grechkina VV, Trefilova VV, Efremov IS, Dontceva EA, Narodova EA, et al. Valproate-induced metabolic syndrome. Biomedicines. 2023;11(5):1499. https://doi.org/10.3390/biomedicines11051499Shnayder NA, Grechkina VV, Trefilova VV, Efremov IS, Dontceva EA, Narodova EA, et al. Valproate-induced metabolic syndrome. Biomedicines. 2023;11(5):1499. https://doi.org/10.3390/biomedicines11051499Aluru N, Deak KL, Jenny MJ, Hahn ME. Developmental exposure to valproic acid alters the expression of microRNAs involved in neurodevelopment in zebrafish. Neurotoxicol Teratol. 2013;40:46–58. https://doi.org/10.1016/j.ntt.2013.10.001Aluru N, Deak KL, Jenny MJ, Hahn ME. Developmental exposure to valproic acid alters the expression of microRNAs involved in neurodevelopment in zebrafish. Neurotoxicol Teratol. 2013;40:46–58. https://doi.org/10.1016/j.ntt.2013.10.001Hara Y, Ago Y, Takano E, Hasebe S, Nakazawa T, Hashimoto H, et al. Prenatal exposure to valproic acid increases miR-132 levels in the mouse embryonic brain. Mol Autism. 2017;8:33. https://doi.org/10.1186/s13229-017-0149-5Hara Y, Ago Y, Takano E, Hasebe S, Nakazawa T, Hashimoto H, et al. Prenatal exposure to valproic acid increases miR-132 levels in the mouse embryonic brain. Mol Autism. 2017;8:33. https://doi.org/10.1186/s13229-017-0149-5Ji Y, Hebbring S, Zhu, H, Jenkins GD, Biernacka J, Snyder K, et al. Glycine and a glycine dehydrogenase (GLDC) SNP as citalopram/escitalopram response bio markers in depression: pharmacometabolo micsinformed pharmacogenomics. Clin Pharmacol Ther. 2011;89(1):97–104. https://doi.org/10.1038/clpt.2010.250Ji Y, Hebbring S, Zhu, H, Jenkins GD, Biernacka J, Snyder K, et al. Glycine and a glycine dehydrogenase (GLDC) SNP as citalopram/escitalopram response bio markers in depression: pharmacometabolo micsinformed pharmacogenomics. Clin Pharmacol Ther. 2011;89(1):97–104. https://doi.org/10.1038/clpt.2010.250Ghodke-Puranik Y, Thorn CF, Lamba JK, Leeder JS, Song W, Birnbaum AK, et al. Valproic acid pathway: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Pharmacogenet Genomics. 2013;23(4):236–41. https://doi.org/10.1097/FPC.0b013e32835ea0b2Ghodke-Puranik Y, Thorn CF, Lamba JK, Leeder JS, Song W, Birnbaum AK, et al. Valproic acid pathway: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Pharmacogenet Genomics. 2013;23(4):236–41. https://doi.org/10.1097/FPC.0b013e32835ea0b2Дмитренко ДВ, Шнайдер НА, Егорова АТ, Бочанова ЕН, Веселова ОФ, Кантимирова ЕА и др. Эпилепсия и беременность. М.: Медика; 2014. EDN: UCPBJRDmitrenko DV, Schnaider NA, Egorova AT, Bochanova EN, Veselova OF, Kantimirova EA, et al. Epilepsy and pregnancy. Moscow: Medika; 2014 (In Russ.). EDN: UCPBJRВласов ПН, Карлов ВА, Петрухин ВА. Эпилепсия и беременность: современная терапевтическая тактика. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2013;(1):13–7. EDN: RBTDHHVlasov PN, Karlov VA, Petrukhin VA. Epilepsy and pregnancy: current therapeutic tactics. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2013;(1):13–7 (In Russ.). EDN: RBTDHHChristensen J, Grønborg TK, Sørensen MJ, Schendel D, Parner ET, Pedersen LH, Vestergaard M. Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disorders and childhood autism. JAMA. 2013;309(16):1696–703. https://doi.org/10.1001/jama.2013.2270Christensen J, Grønborg TK, Sørensen MJ, Schendel D, Parner ET, Pedersen LH, Vestergaard M. Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disorders and childhood autism. JAMA. 2013;309(16):1696–703. https://doi.org/10.1001/jama.2013.2270Сычев ДА, Шуев ГН, Торбеньков EС, Адриянова MA. Персонализированная медицина: взгляд клинического фармаколога. Consilium Medicum. 2017;19(1):61–8. EDN: YSQFFLSychev DA., Shuev GN, Torbenkov ES, Adriyanova MА. Personalized medicine: clinical pharmacologist’s opinion. Consilium Medicum. 2017;19(1):61–8 (In Russ.). EDN: YSQFFLSiemes H, Nau H, Schultze K, Wittfoht W, Drews E, Penzien J, Seidel U. Valproate (VPA) metabolites in various clinical conditions of probable VPA-associated hepatotoxicity. Epilepsia. 1993;34(2):332–46. https://doi.org/10.1111/j.1528-1157.1993.tb02419.xSiemes H, Nau H, Schultze K, Wittfoht W, Drews E, Penzien J, Seidel U. Valproate (VPA) metabolites in various clinical conditions of probable VPA-associated hepatotoxicity. Epilepsia. 1993;34(2):332–46. https://doi.org/10.1111/j.1528-1157.1993.tb02419.xGhodke-Puranik Y, Thorn CF, Lamba JK, Leeder JS, Song W, Birnbaum AK, et al. Valproic acid pathway: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Pharmacogenet Genomics. 2013;23(4):236–41. https://doi.org/10.1097/fpc.0b013e32835ea0b2Ghodke-Puranik Y, Thorn CF, Lamba JK, Leeder JS, Song W, Birnbaum AK, et al. Valproic acid pathway: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Pharmacogenet Genomics. 2013;23(4):236–41. https://doi.org/10.1097/fpc.0b013e32835ea0b2Wishart DS, Guo A, Oler E, Wang F, Anjum A, Peters H, et al. HMDB 5.0: The Human Metabolome Database for 2022. Nucleic Acids Res. 2022;50(D1):D622–31. https://doi.org/10.1093/nar/gkab1062Wishart DS, Guo A, Oler E, Wang F, Anjum A, Peters H, et al. HMDB 5.0: The Human Metabolome Database for 2022. Nucleic Acids Res. 2022;50(D1):D622–31. https://doi.org/10.1093/nar/gkab1062Chateauvieux S, Morceau F, Dicato M, Diederich M. Molecular and therapeutic potential and toxicity of valproic acid. J Biomed Biotechnol. 2010;2010:479364. https://doi.org/10.1155/2010/479364Chateauvieux S, Morceau F, Dicato M, Diederich M. Molecular and therapeutic potential and toxicity of valproic acid. J Biomed Biotechnol. 2010;2010:479364. https://doi.org/10.1155/2010/479364Tang W, Abbott FS. Bioactivation of a toxic metabolite of valproic acid, (E)-2-propyl-2,4-pentadienoic acid, via glucuronidation. LC/MS/MS characterization of the GSH-glucuronide diconjugates. Chem Res Toxicol. 1996;9(2):517–26. https://doi.org/10.1021/tx950120yTang W, Abbott FS. Bioactivation of a toxic metabolite of valproic acid, (E)-2-propyl-2,4-pentadienoic acid, via glucuronidation. LC/MS/MS characterization of the GSH-glucuronide diconjugates. Chem Res Toxicol. 1996;9(2):517–26. https://doi.org/10.1021/tx950120yLheureux PE, Hantson P. Carnitine in the treatment of valproic acid-induced toxicity. Clin Toxicol (Phila). 2009;47(2);101–11. https://doi.org/10.1080/15563650902752376Lheureux PE, Hantson P. Carnitine in the treatment of valproic acid-induced toxicity. Clin Toxicol (Phila). 2009;47(2);101–11. https://doi.org/10.1080/15563650902752376Millington DS, Bohan TP, Roe CR, Yergey AL, Liberato DJ. Valproylcarnitine: a novel drug metabolite identified by fast atom bombardment and thermo spray liquid chromatography-mass spectrometry. Clin Chim Acta. 1985;145(1):69–76. https://doi.org/10.1016/0009-8981(85)90020-8Millington DS, Bohan TP, Roe CR, Yergey AL, Liberato DJ. Valproylcarnitine: a novel drug metabolite identified by fast atom bombardment and thermo spray liquid chromatography-mass spectrometry. Clin Chim Acta. 1985;145(1):69–76. https://doi.org/10.1016/0009-8981(85)90020-8Torres S, Baulies A, Insausti-Urkia N, Alarcón-Vila C, Fucho R, Solsona-Vilarrasa E, et al. Endoplasmic reticulum stress-induced upregulation of STARD1 promotes acetaminophen-induced acute liver failure. Gastroenterology. 2019;157(2):552–68. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.04.023Torres S, Baulies A, Insausti-Urkia N, Alarcón-Vila C, Fucho R, Solsona-Vilarrasa E, et al. Endoplasmic reticulum stress-induced upregulation of STARD1 promotes acetaminophen-induced acute liver failure. Gastroenterology. 2019;157(2):552–68. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.04.023Kudin AP, Mawasi H, Eisenkraft A, Elger CE, Bialer M, Kunz WS. Mitochondrial liver toxicity of valproic acid and its acid derivatives is related to inhibition of α-lipoamide dehydrogenase. Int J Mol Sci. 2017;18(9):1912. https://doi.org/10.3390/ijms18091912Kudin AP, Mawasi H, Eisenkraft A, Elger CE, Bialer M, Kunz WS. Mitochondrial liver toxicity of valproic acid and its acid derivatives is related to inhibition of α-lipoamide dehydrogenase. Int J Mol Sci. 2017;18(9):1912. https://doi.org/10.3390/ijms18091912Kim B, Kim CY, Lee MJ, Joo YH. Preliminary evidence on the association between XBP1-116C/G polymorphism and response to prophylactic treatment with valproate in bipolar disorders. Psychiatry Res. 2009;168(3):209–12. https://doi.org/10.1016/j.psychres.2008.05.010Kim B, Kim CY, Lee MJ, Joo YH. Preliminary evidence on the association between XBP1-116C/G polymorphism and response to prophylactic treatment with valproate in bipolar disorders. Psychiatry Res. 2009;168(3):209–12. https://doi.org/10.1016/j.psychres.2008.05.010Дмитренко ДВ, Шнайдер НА, Строцкая ИГ, Кичкайло АС, Зобова СН. Механизмы вальпроат-индуцированного тератогенеза. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2017;9(1S):89–96. https://doi.org/10.14412/2074-2711-2017-1S-89-96Dmitrenko DV, Shnaider NA, Strotskaya IG, Kichkaylo AS, Zobova SN. Mechanisms of valproate-induced teratogenesis. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2017;9(1S):89–96 (In Russ.). https://doi.org/10.14412/2074-2711-2017-1S-89-96Doré M, San Juan AE, Frenette AJ, Williamson D. Clinical importance of monitoring unbound valproic acid concentration in patients with hypoalbuminemia. Pharmacotherapy. 2017;37(8):900–7. https://doi.org/10.1002/phar.1965Doré M, San Juan AE, Frenette AJ, Williamson D. Clinical importance of monitoring unbound valproic acid concentration in patients with hypoalbuminemia. Pharmacotherapy. 2017;37(8):900–7. https://doi.org/10.1002/phar.1965Patel AR, Nagalli S. Valproate toxicity. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023. PMID: 32809733Patel AR, Nagalli S. Valproate toxicity. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023. PMID: 32809733Li X, Zhu Y, He H, Lou L, Ye W, Chen Y, Wang J. Synergistically killing activity of aspirin and histone deacetylase inhibitor valproic acid (VPA) on hepatocellular cancer cells. Biochem Biophys Res Commun. 2013;436(2):259–64. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2013.05.088Li X, Zhu Y, He H, Lou L, Ye W, Chen Y, Wang J. Synergistically killing activity of aspirin and histone deacetylase inhibitor valproic acid (VPA) on hepatocellular cancer cells. Biochem Biophys Res Commun. 2013;436(2):259–64. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2013.05.088Вайман ЕЭ, Шнайдер НА, Незнанов НГ, Насырова РФ. Лекарственно-индуцированный паркинсонизм. Социальная и клиническая психиатрия. 2021;31(1):96–103. EDN: MWEAHIVaiman EE, Shnaider NA, Neznanov NG, Nasyrova RF. Drug-induced parkinsonism. Social and Clinical Psychiatry. 2021;31(1):96–103 (In Russ.). EDN: MWEAHICarriere CH, Kang NH, Niles LP. Neuroprotection by valproic acid in an intrastriatal rotenone model of Parkinson’s disease. Neuroscience. 2014;267:114–21. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2014.02.028Carriere CH, Kang NH, Niles LP. Neuroprotection by valproic acid in an intrastriatal rotenone model of Parkinson’s disease. Neuroscience. 2014;267:114–21. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2014.02.028Mahmoud F, Tampi RR. Valproic acid-induced parkinsonism in the elderly: a comprehensive review of the literature. Am J Geriatr Pharmacother. 2011;9(6):405–12. https://doi.org/10.1016/j.amjopharm.2011.09.002Mahmoud F, Tampi RR. Valproic acid-induced parkinsonism in the elderly: a comprehensive review of the literature. Am J Geriatr Pharmacother. 2011;9(6):405–12. https://doi.org/10.1016/j.amjopharm.2011.09.002Neavin D, Kaddurah-Daouk R, Weinshilboum R. Pharmacometabolomics informs pharmacogenomics. Metabolomics. 2016;12(7):121. https://doi.org/10.1007/s11306-016-1066-xNeavin D, Kaddurah-Daouk R, Weinshilboum R. Pharmacometabolomics informs pharmacogenomics. Metabolomics. 2016;12(7):121. https://doi.org/10.1007/s11306-016-1066-xWang L, McLeod HL, Weinshilboum RM. Genomics and drug response. N Engl J Med. 2011;364(12):1144–53. https://doi.org/10.1056/nejmra1010600Wang L, McLeod HL, Weinshilboum RM. Genomics and drug response. N Engl J Med. 2011;364(12):1144–53. https://doi.org/10.1056/nejmra1010600Kaddurah-Daouk R, Weinshilboum RM. Pharmacometabolomics: implications for clinical pharmacology and systems pharmacology. Clin Pharmacol Ther. 2014;95(2):154–67. https://doi.org/10.1038/clpt.2013.217Kaddurah-Daouk R, Weinshilboum RM. Pharmacometabolomics: implications for clinical pharmacology and systems pharmacology. Clin Pharmacol Ther. 2014;95(2):154–67. https://doi.org/10.1038/clpt.2013.217Насырова РФ, Сивакова НА, Липатова ЛВ, Сосина КА, Дроков АП, Шнайдер НА. Биологические маркеры эффективности и безопасности противоэпилептических препаратов: фармакогенетика и фармакокинетика. Сибирское медицинское обозрение. 2017;(1):17–25. https://doi.org/10.20333/2500136-2017-1-17-25Nasyrova RF, Sivakova NA, Lipatova LV, Sosina KA, Drokov AP, Shnayder NA. Biological markers of the antiepileptic drug efficacy and safety: pharmacogenetics and pharmacokinetics. Siberian Medical Review. 2017;(1):17–25 (In Russ.). https://doi.org/10.20333/2500136-2017-1-17-25Okumura A, Takagi M, Numoto S, Iwayama H, Azuma Y, Kurahashi H. Effects of L-carnitine supplementation in patients with childhood-onset epilepsy prescribed valproate. Epilepsy Behav. 2021;122:108220. https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2021.108220Okumura A, Takagi M, Numoto S, Iwayama H, Azuma Y, Kurahashi H. Effects of L-carnitine supplementation in patients with childhood-onset epilepsy prescribed valproate. Epilepsy Behav. 2021;122:108220. https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2021.108220Guo HL, Jing X, Sun JY, Hu YH, Xu ZJ, Ni MM, et al. Valproic acid and the liver injury in patients with epilepsy: an update. Curr Pharm Des. 2019;25(3):343–51. https://doi.org/10.2174/1381612825666190329145428Guo HL, Jing X, Sun JY, Hu YH, Xu ZJ, Ni MM, et al. Valproic acid and the liver injury in patients with epilepsy: an update. Curr Pharm Des. 2019;25(3):343–51. https://doi.org/10.2174/1381612825666190329145428Yoon S, Lee H, Ji SC, Yoon SH, Cho JY, Chung JY. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ursodeoxycholic acid in an overweight population with abnormal liver function. Clin Pharmacol Drug Dev. 2021;10(1):68–77. https://doi.org/10.1002/cpdd.790Yoon S, Lee H, Ji SC, Yoon SH, Cho JY, Chung JY. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ursodeoxycholic acid in an overweight population with abnormal liver function. Clin Pharmacol Drug Dev. 2021;10(1):68–77. https://doi.org/10.1002/cpdd.790Asgarshirazi M, Shariat M, Dalili H, Keihanidoost Z. Ursodeoxycholic acid can improve liver transaminase quantities in children with anticonvulsant drugs hepatotoxicity: a pilot study. Acta Med Iran. 2015;53(6):351–5. PMID: 26069172Asgarshirazi M, Shariat M, Dalili H, Keihanidoost Z. Ursodeoxycholic acid can improve liver transaminase quantities in children with anticonvulsant drugs hepatotoxicity: a pilot study. Acta Med Iran. 2015;53(6):351–5. PMID: 26069172Plummer S, Beaumont B, Elcombe M, Wallace S, Wright J, Mcinnes EF, et al. Species differences in phenobarbital-mediated UGT gene induction in rat and human liver microtissues. Toxicol Rep. 2020;8:155–61. https://doi.org/10.1016/j.toxrep.2020.12.019Plummer S, Beaumont B, Elcombe M, Wallace S, Wright J, Mcinnes EF, et al. Species differences in phenobarbital-mediated UGT gene induction in rat and human liver microtissues. Toxicol Rep. 2020;8:155–61. https://doi.org/10.1016/j.toxrep.2020.12.019Tutty MA, Movia D, Prina-Mello A. Three-dimensional (3D) liver cell models — a tool for bridging the gap between animal studies and clinical trials when screening liver accumulation and toxicity of nano biomaterials. Drug Deliv Transl Res. 2022;12(9):2048–74. https://doi.org/10.1007/s13346-022-01147-0Tutty MA, Movia D, Prina-Mello A. Three-dimensional (3D) liver cell models — a tool for bridging the gap between animal studies and clinical trials when screening liver accumulation and toxicity of nano biomaterials. Drug Deliv Transl Res. 2022;12(9):2048–74. https://doi.org/10.1007/s13346-022-01147-0Bochanova EN, Shnayder NA, Dmitrenko DV, Artyukhov IP, Gusev SD, Yurjieva EA, Shilkina OS. Process of personalized prescription of valproic acid as the main element of the management of epilepsy. Int J Biomed. 2018;(8):26–32. https://doi.org/10.21103/Article8(1)_OA3Bochanova EN, Shnayder NA, Dmitrenko DV, Artyukhov IP, Gusev SD, Yurjieva EA, Shilkina OS. Process of personalized prescription of valproic acid as the main element of the management of epilepsy. Int J Biomed. 2018;(8):26–32. https://doi.org/10.21103/Article8(1)_OA3Neznanov NG. A paradigm shift to treat psychoneurological disorders. Personalized Psychiatry and Neurology. 2021;1(1):1–2. EDN: ZSRZDYNeznanov NG. A paradigm shift to treat psychoneurological disorders. Personalized Psychiatry and Neurology. 2021;1(1):1–2. EDN: ZSRZDYСычев ДА, Черняева МС, Остроумова ОД. Генетические факторы риска развития нежелательных лекарственных реакций. Безопасность и риск фармакотерапии. 2022;10(1):48–64. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2022-10-1-48-64Sychev DA, Chernyaeva MS, Ostroumova OD. Genetic risk factors for adverse drug reactions. Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2022;10(1):48–64 (In Russ.). https://doi.org/10.30895/2312-7821-2022-10-1-48-64

The authors declare that there are no conflicts of interest present.