Власова Анна Викторовна, канд. мед. наук, доцент
4-й Добрынинский пер., д. 1/9, Москва, 119049;
Баррикадная ул., д. 2/1, стр. 1, Москва, 125993
Anna V. Vlasova, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor
1/9 4th Dobryninsky Ln., Moscow 119049;
2/1/1 Barrikadnaya St., Moscow 125993
Шубина Юлия Федоровна, канд. мед. наук, доцент
4-й Добрынинский пер., д. 1/9, Москва, 119049
Yuliya F. Shubina, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor
1/9 4th Dobryninsky Ln., Moscow 119049
Газиев Иван Рубенович
4-й Добрынинский пер., д. 1/9, Москва, 119049
Ivan R. Gaziev
1/9 4th Dobryninsky Ln., Moscow 119049
Сычев Дмитрий Алексеевич, академик РАН, д-р мед. наук, профессор
Баррикадная ул., д. 2/1, стр. 1, Москва, 125993
Dmitry A. Sychev, Academician of the Russian Academy of Sciences, Dr. Sci. (Med.), Professor
2/1/1 Barrikadnaya St., Moscow 125993
ВВЕДЕНИЕ. Механизмы развития лекарственно-индуцированного заболевания (ЛИЗ) печени у детей, ассоциированного с применением антибиотиков, в настоящее время изучены недостаточно. Наличие у пациентов определенных генотипов повышает вероятность развития ЛИЗ печени, в связи с чем актуальной задачей является выявление у детей ассоциированных с этим заболеванием фармакогенетических маркеров.
ЦЕЛЬ. Выявление фармакогенетических биомаркеров при впервые возникающем лекарственном поражении печени у детей, связанном с применением тигециклина и меропенема.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В проспективном наблюдательном исследовании в ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ» в период с 01.02.2020 по 01.09.2021 оценена частота и изучена структура нежелательных реакций (НР), связанных с применением антибиотиков, у 100 детей в возрасте от 0 до 17 лет (44 мальчика, 56 девочек) в критических состояниях. Пациентам, у которых были выявлены НР (n=30), проведено фармакогенетическое тестирование для изучения возможного механизма их развития. ДНК выделяли из соскоба буккального эпителия с помощью панели iPLEX Pro PGx (Agena Bioscience) в модификации «VeriDose® Core Panel». Исследовано 68 однонуклеотидных полиморфизмов (single nucleotide polymorphisms, SNPs) и коротких инсерционно-делеционных полиморфизмов (short insertions and deletions, INDELs), включавших в себя 5 анализов вариаций числа копий (copy number variant, CNV).
РЕЗУЛЬТАТЫ. Шансы развития ЛИЗ печени, ассоциированного с применением меропенема и тигециклина, были выше у носителей гомозиготного генотипа цитохрома CYP3A5*3/*3 (ОШ: 12,6; 95% ДИ: 1,9–79,4, r=6,54, р=0,011) по сравнению с пациентами с гетерозиготным генотипом CYP3A5*1А/*3. В отсутствие гетерозиготного генотипа CYP3A5*1А/*3 шансы развития ЛИЗ печени на фоне применения меропенема и тигециклина были еще более высокими (ОШ: 17,14; 95% ДИ: 1,79–16,3, r=6,24, р=0,013). Точность прогностического значения выявления генотипа CYP3A5*3/*3 для прогнозирования риска развития ЛИЗ печени, ассоциированного с применением этих антибиотиков, составила 76,7%, чувствительность — 82% и специфичность — 74%. У детей с ЛИЗ печени на фоне применения меропенема и тигециклина чаще, чем у детей с иными НР, выявлялось гетерозиготное носительство полиморфизма rs4149056 генотипа SLCO1B1*1/*5 (r=9,8, р=0,002).
ВЫВОДЫ. Показана прогностическая значимость выявления гомозиготного генотипа цитохрома CYP3A*3/*3 как индикатора потенциального риска развития ЛИЗ печени, ассоциированного с применением меропенема и тигециклина у детей в критических состояниях.
Исследование зарегистрировано на платформе ClinicalTrials.gov, идентификатор NCT04141657, дата регистрации 24.10.2019.
INTRODUCTION. The pathogenesis of antibiotic-associated drug-induced liver injury (DILI) in children has not been fully elucidated to date. Certain genotypes in patients increase the probability of developing DILI. Therefore, the identification of pharmacogenetic markers associated with DILI in children is essential.
АIM. This study aimed to identify pharmacogenetic biomarkers of new-onset DILI associated with tigecycline and meropenem in children.
MATERIALS AND METHODS. This prospective observational study was conducted in the Morozov Children’s City Clinical Hospital from 1 February 2020 to 1 September 2021. The study analysed the incidence and types of antibiotic-associated adverse drug reactions (ADRs) in 100 critically ill children aged 0 to 17 years (44 boys and 56 girls). Pharmacogenetic testing was performed in children with ADRs (n=30) to identify potential mechanisms involved in the development of their ADRs. The authors isolated and tested DNA from buccal epithelium swabs using the Agena Bioscience iPLEX® PGx Pro-based VeriDose® Core Panel covering 68 single nucleotide polymorphisms (SNPs) or short insertions and deletions (INDELs) and 5 copy number variants (CNVs).
RESULTS. The odds of developing DILI associated with meropenem and tigecycline were higher in carriers of the homozygous cytochrome genotype CYP3A5*3/*3 (OR: 12.6; 95% CI: 1.9–79.4, r=6.54, p=0.011) than in patients with the heterozygous genotype CYP3A5*1A/*3. The odds were even higher in patients not carrying the CYP3A5*1A/*3 genotype (OR: 17.14; 95% CI: 1.79–16.3, r=6.24, p=0.013). The detection of the CYP3A5*3/*3 genotype had a prognostic accuracy of 76.7%, a sensitivity of 82%, and a specificity of 74% in predicting the risk of DILI associated with meropenem and tigecycline. Moreover, children with DILI carried the heterozygous genotype SLCO1B1*1/*5 (rs4149056 polymorphism) more often than children with other adverse reactions associated with meropenem and tigecycline (r=9.8, p=0.002).
CONCLUSION. The results of this study prove the prognostic significance of the homozygous cytochrome genotype CYP3A*3/*3 as an indicator of a potential risk for developing DILI associated with meropenem and tigecycline in children in critical conditions.
The study was registered at ClinicalTrials.gov under No. NCT04141657 on 24 October 2019.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.