safetyriskБезопасность и риск фармакотерапииSafety and Risk of Pharmacotherapy2312-78212619-1164Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/2312-7821-2024-396safetyrisk-396Research ArticleГЛАВНАЯ ТЕМА: РАЗУМНАЯ ДОСТАТОЧНОСТЬ КАК ПРИНЦИП ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИMAIN TOPIC: REASONABLE SUFFICIENCY AS A PRINCIPLE OF PHARMACOTHERAPYАнализ потребления препаратов с высоким риском развития лекарственного поражения печени при COVID-19Analysis of the Consumption of Medicinal Products Associated with a High Risk of Drug-Induced Liver Injury in Patients with COVID-19https://orcid.org/0000-0002-0258-4092ПетровВ. И.PetrovV. I.

Петров Владимир Иванович, академик РАН, д-р мед. наук, профессор

Площадь Павших Борцов, д. 1, Волгоград, 400131

Vladimir I. Petrov, Academician of the Russian Academy of Sciences, Dr. Sci. (Med.), Professor

1 Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd 400131

brain@sprintnet.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4778-5015РязановаА. Ю.RyazanovaA. Yu.

Рязанова Анастасия Юрьевна, канд. мед. наук

Площадь Павших Борцов, д. 1, Волгоград, 400131

Anastasia Yu. Ryazanova, Cand. Sci. (Med.)

1 Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd 400131

nastasyakus@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2578-6228ТокареваН. С.TokarevaN. S.

Токарева Наталья Сергеевна

Площадь Павших Борцов, д. 1, Волгоград, 400131

Natalia S. Tokareva

1 Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd 400131

nata5847@yandex.ruФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияVolgograd State Medical UniversityRussian Federation202402052024123268284Copyright © Петров В.И., Рязанова А.Ю., Токарева Н.С., 20242024Петров В.И., Рязанова А.Ю., Токарева Н.С.Petrov V.I., Ryazanova A.Y., Tokareva N.S.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.risksafety.ru/jour/article/view/396ВВЕДЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ. Тяжесть течения COVID-19 коррелирует с риском развития поражения печени, однако в настоящее время результаты исследований указывают на связь нарушения функции печени с использованием различных лекарственных средств в комплексной терапии этого заболевания.

ЦЕЛЬ

ЦЕЛЬ. Изучить годовой объем потребления препаратов с высоким риском развития лекарственного поражения печени (ВР ЛПП), применяющихся в комплексной терапии при COVID-19, и провести выборочный анализ листов назначений для разработки мероприятий по профилактике развития лекарственных поражений печени.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Проведен АТС/DDD-анализ за 2020, 2021 и 2022 гг. и выборочный анализ 1250 медицинских карт стационарного больного и листов назначений пациентов с СOVID-19, находившихся на лечении в стационаре Волгоградской области, перепрофилированном для лечения СOVID-19. Для генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) и циклофосфамида в связи с невозможностью определения количества установленных суточных доз (DDD) при расчетах объема потребления были использованы средние курсовые дозы (СД). Выделены препараты с ВР ЛПП, которые могут вызывать клинически выраженное поражение печени (по данным базы LiverTox и информации российских клинических рекомендаций) и/ или повышение активности печеночных ферментов у ≥1% пациентов (по данным отчетов о безопасности лекарственных средств).

РЕЗУЛЬТАТЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ. Установлено, что 28% лекарственных препаратов, применявшихся в стационаре в комплексной терапии у пациентов с COVID-19, относятся к препаратам с ВР ЛПП. Суммарный объем потребления препаратов ВР ЛПП составил в 2020, 2021 и 2022 годах 342,3, 425,3 и 402,3 DDD/100 койко-дней соответственно. Для ГИБП, вводимых однократно, и циклофосфамида суммарный объем потребления составил в 2020, 2021 и 2022 годах 3,5, 16,9 и 29,7 СД/100 пролеченных пациентов соответственно. По результатам выборочного анализа 1250 медицинских карт выявлено, что 19,8% (247/1250) пациентов получали одновременно 5 и более препаратов ВР ЛПП, и это повысило риск неблагоприятных межлекарственных взаимодействий с развитием ЛПП. Среди препаратов ВР ЛПП в 2022 г. наиболее часто пациентам назначали омепразол (188,7 DDD/100 койко-дней), нестероидные противовоспалительные средства и парацетамол (54,4 DDD/100 койко-дней), аторвастатин (46,2 DDD/100 койко-дней), левофлоксацин (26,4 DDD/100 койко-дней), цефтриаксон (20,5 DDD/100 койко-дней), фавипиравир (17,3 DDD/100 койко-дней), генно-инженерные биологические препараты (24,0 СД/100 пациентов).

ВЫВОДЫ

ВЫВОДЫ. Для снижения риска развития ЛПП, в том числе вследствие межлекарственного взаимодействия, у госпитализированных в инфекционные отделения с COVID-19 пациентов требуется ограничить применение гепатотоксичных антибактериальных препаратов, ингибиторов протоновой помпы и нестероидных противовоспалительных средств или рассмотреть возможность назначения препаратов с меньшим риском гепатотоксичности.

INTRODUCTION

INTRODUCTION. The risk of liver damage correlates with the severity of COVID-19. However, a growing number of studies have shown an association between liver function impairment and combinations of medicinal products used to treat COVID-19.

AIM

AIM. The study aimed to analyse the annual consumption of medicinal products associated with a high risk of drug-induced liver injury (DILI) used as part of combination therapy in COVID-19 patients and to review a number of medication administration records in order to develop measures to prevent DILI.

MATERIALS AND METHODS

MATERIALS AND METHODS. The study used the ATC/DDD methodology to study consumption data for 2020, 2021, and 2022 and analysed a sample of 1250 inpatient medical records and medication administration records of COVID-19 patients treated in a Volgograd region hospital converted into a COVID-19 care centre. For genetically engineered biologicals and cyclophosphamide, which were lacking DDDs, the authors calculated the volume of consumption using the average dose per treatment course. The authors identified medicines capable of causing clinically apparent liver damage (according to the LiverTox database and Russian clinical practice guidelines) and/or elevated liver enzymes in ≥1% of patients (according to safety reports).

RESULTS

RESULTS. The study found that 28% of the medicinal products used in combination for inpatient treatment of COVID-19 were associated with a high risk of DILI. In 2020, 2021, and 2022, the total consumption of medicinal products associated with a high risk of DILI was 342.3, 425.3, and 402.3 DDDs per 100 bed days, and the total consumption of genetically engineered biologicals (administered as a single dose) and cyclophosphamide was 3.5, 16.9, and 29.7 average course doses per 100 patients, respectively. According to the selective analysis of medical records, 19.8% (247/1250) reported concomitant use of 5 or more medicinal products associated with a high risk of DILI, which increased the risk of adverse drug interactions leading to DILI. In 2022, the most prescribed medicinal products with a high risk of DILI were omeprazole (188.7 DDDs per 100 bed days), non-steroidal anti-inflammatory drugs and paracetamol (54.4 DDDs per 100 bed days), atorvastatin (46.2 DDDs per 100 bed days), levofloxacin (26.4 DDDs per 100 bed days), ceftriaxone (20.5 DDDs per 100 bed days), favipiravir (17.3 DDDs per 100 bed days), and genetically engineered biologicals (24.0 DDDs per 100 bed days).

CONCLUSIONS

CONCLUSIONS. To reduce the risk of DILI in COVID-19 patients admitted to infectious disease units, including the risk of DILI due to drug interactions, it is necessary to limit the use of hepatotoxic antibacterial agents, proton-pump inhibitors, and non-steroidal anti-inflammatory drugs, or consider alternative medicinal products with a lower risk of hepatotoxicity.

фармакоэпидемиологическое исследованиелекарственные поражения печениCOVID-19аланиновая трансаминазагепатотоксичностьнежелательные реакцииантибактериальные препаратынестероидные противовоспалительные средстваомепразолфавипиравирремдесивирАТС/DDD-анализpharmacoepidemiological studydrug-induced liver injuryCOVID-19alanine transaminasehepatotoxicityadverse drug reactionsantimicrobialsNSAIDsomeprazolefavipiravirremdesivirATC/DDD analysisРабота выполнена без спонсорской поддержки.The study was performed without external funding.ReferencesXie H, Zhao J, Lian N, Lin S, Xie Q, Zhuo H. Clinical characteristics of non-ICU hospitalized patients with coronavirus disease 2019 and liver injury: a retrospective study. Liver Int. 2020;40(6):1321–6. https://doi.org/10.1111/liv.14449Xie H, Zhao J, Lian N, Lin S, Xie Q, Zhuo H. Clinical characteristics of non-ICU hospitalized patients with coronavirus disease 2019 and liver injury: a retrospective study. Liver Int. 2020;40(6):1321–6. https://doi.org/10.1111/liv.14449Fan Z, Chen L, Li J, Cheng X, Yang J, Tian C, et al. Clinical features of COVID-19-related liver functional abnormality. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020;18(7):1561–6. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2020.04.002Fan Z, Chen L, Li J, Cheng X, Yang J, Tian C, et al. Clinical features of COVID-19-related liver functional abnormality. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020;18(7):1561–6. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2020.04.002Yadav DK, Singh A, Zhang Q, Bai X, Zhang W, Yadav RK, et al. Involvement of liver in COVID-19: systematic review and meta-analysis. Gut. 2021;70(4):807–9. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-322072Yadav DK, Singh A, Zhang Q, Bai X, Zhang W, Yadav RK, et al. Involvement of liver in COVID-19: systematic review and meta-analysis. Gut. 2021;70(4):807–9. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-322072Pazgan-Simon M, Serafińska S, Kukla M, Kucharska M, Zuwała-Jagiełło J, Buczyńska I, et al. Liver injury in patients with COVID-19 without underlying liver disease. J Clin Med. 2022;11(2):308. https://doi.org/10.3390/jcm11020308Pazgan-Simon M, Serafińska S, Kukla M, Kucharska M, Zuwała-Jagiełło J, Buczyńska I, et al. Liver injury in patients with COVID-19 without underlying liver disease. J Clin Med. 2022;11(2):308. https://doi.org/10.3390/jcm11020308Olry A, Meunier L, Délire B, Larrey D, Horsmans Y, Le Louët H. Drug-induced liver injury and COVID-19 infection: the rules remain the same. Drug Saf. 2020;43(7):615–17. https://doi.org/10.1007/s40264-020-00954-zOlry A, Meunier L, Délire B, Larrey D, Horsmans Y, Le Louët H. Drug-induced liver injury and COVID-19 infection: the rules remain the same. Drug Saf. 2020;43(7):615–17. https://doi.org/10.1007/s40264-020-00954-zSodeifian F, Seyedalhosseini ZS, Kian N, Eftekhari M, Najari S, Mirsaeidi M, et al. Drug-induced liver injury in COVID-19 patients: a systematic review. Front Med (Lausanne). 2021;8:731436. https://doi.org/10.3389/fmed.2021.731436Sodeifian F, Seyedalhosseini ZS, Kian N, Eftekhari M, Najari S, Mirsaeidi M, et al. Drug-induced liver injury in COVID-19 patients: a systematic review. Front Med (Lausanne). 2021;8:731436. https://doi.org/10.3389/fmed.2021.731436Ивашкин ВТ, Барановский АЮ, Райхельсон КЛ, Пальгова ЛК, Маевская МВ, Кондрашина ЭА и др. Лекарственные поражения печени (клинические рекомендации для врачей). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2019;29(1):101–31. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2019-29-1-101-131Ivashkin VT, Baranovsky AYu, Raikhelson KL, Palgova LK, Maevskaya MV, Kondrashina EA, et al. Drug-induced liver injuries (clinical guidelines for physicians). Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2019;29(1):101–31 (In Russ.). https://doi.org/10.22416/1382-4376-2019-29-1-101-131Цветов ВМ, Бурашникова ИС, Сычев ДА, Поддубная ИВ. Возможность и перспективы применения препаратов из группы цитостатиков у пациентов с COVID-19 на примере циклофосфамида. Фарматека. 2021;28(1):10–3. https://doi.org/10.18565/pharmateca.2021.1.10-13Tsvetov VM, Burashnikova IS, Sychev DA, Poddubnaya IV. The possibility and prospects of using cytostatics in patients with COVID-19 on the example of cyclophosphamide. Farmateka. 2021;28(1):10–3 (In Russ.). https://doi.org/10.18565/pharmateca.2021.1.10-13Björnsson ES. Drug-induced liver injury: an overview over the most critical compounds. Arch Toxicol. 2015;89(3):327–34. https://doi.org/10.1007/s00204-015-1456-2Björnsson ES. Drug-induced liver injury: an overview over the most critical compounds. Arch Toxicol. 2015;89(3):327–34. https://doi.org/10.1007/s00204-015-1456-2Буеверов АО, Богомолов ПО, Буеверова ЕЛ. Гепатотоксичность антибактериальных препаратов в терапевтической практике. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2015;17(3):207–16. EDN: UHPUXJBueverov AO, Bogomolov PO, Bueverova EL. Hepatotoxicity of antibacterial agents in clinical practice. Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy. 2015;17(3):207–16 (In Russ.). EDN: UHPUXJdeLemos AS, Ghabril M, Rockey DC, Gu J, Barnhart HX, Fontana RJ, et al. Amoxicillin-clavulanate-induced liver injury. Dig Dis Sci. 2016;61(8):2406–16. https://doi.org/10.1007/s10620-016-4121-6deLemos AS, Ghabril M, Rockey DC, Gu J, Barnhart HX, Fontana RJ, et al. Amoxicillin-clavulanate-induced liver injury. Dig Dis Sci. 2016;61(8):2406–16. https://doi.org/10.1007/s10620-016-4121-6Katarey D, Verma S. Drug-induced liver injury. Clin Med (Lond). 2016;16(Suppl. 6):s104-s109. https://doi.org/10.7861/clinmedicine.16-6-s104Katarey D, Verma S. Drug-induced liver injury. Clin Med (Lond). 2016;16(Suppl. 6):s104-s109. https://doi.org/10.7861/clinmedicine.16-6-s104Cao B, Wang Y, Wen D, Liu W, Wang J, Fan G, et al. A trial of lopinavir–ritonavir in adults hospitalized with severe Covid-19. N Engl J Med. 2020;382(19):1787–99. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001282Cao B, Wang Y, Wen D, Liu W, Wang J, Fan G, et al. A trial of lopinavir–ritonavir in adults hospitalized with severe Covid-19. N Engl J Med. 2020;382(19):1787–99. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001282Fontana RJ, Hayashi P, Bonkovsky HL, Kleiner DE, Kochhar S, Gu J, Ghabril M. Presentation and outcomes with clinically apparent interferon beta hepatotoxicity. Dig Dis Sci. 2013;58(6):1766–75. https://doi.org/10.1007/s10620-012-2553-1Fontana RJ, Hayashi P, Bonkovsky HL, Kleiner DE, Kochhar S, Gu J, Ghabril M. Presentation and outcomes with clinically apparent interferon beta hepatotoxicity. Dig Dis Sci. 2013;58(6):1766–75. https://doi.org/10.1007/s10620-012-2553-1Tsuzuki S, Hayakawa K, Dоi Y, Shinozaki T, Uemura Y, Matsunaga N, et al. Effectiveness of favipiravir on nonsevere, early-stage COVID-19 in Japan: a large observational study using the COVID-19 Registry Japan. Infect Dis Ther. 2022;11(3):1075–87. https://doi.org/10.1007/s40121-022-00617-9Tsuzuki S, Hayakawa K, Dоi Y, Shinozaki T, Uemura Y, Matsunaga N, et al. Effectiveness of favipiravir on nonsevere, early-stage COVID-19 in Japan: a large observational study using the COVID-19 Registry Japan. Infect Dis Ther. 2022;11(3):1075–87. https://doi.org/10.1007/s40121-022-00617-9Руженцова ТА, Чухляев ПВ, Хавкина ДА, Гарбузов АА, Плоскирева АА, Осешнюк РА и др. Эффективность и безопасность применения фавипиравира в комплексной терапии COVID-19 легкого и среднетяжелого течения. Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2020;9(4):26–38. https://doi.org/10.33029/2305-3496-2020-9-4-26-38Ruzhentsova TA, Chuhlyaev PV, Havkina DA, Garbuzov AA, Ploskireva AA, Oseshnyuk RA, et al. Efficacy and safety of favipiravir in a complex therapy of mild to moderate COVID-19. Infectious Diseases: News, Opinions, Training. 2020;9(4):26–38 (In Russ.). https://doi.org/10.33029/2305-3496-2020-9-4-26-38Bjork JA, Wallace KB. Remdesivir; molecular and functional measures of mitochondrial safety. Toxicol Appl Pharmacol. 2021;433:115783. https://doi.org/10.1016/j.taap.2021.115783Bjork JA, Wallace KB. Remdesivir; molecular and functional measures of mitochondrial safety. Toxicol Appl Pharmacol. 2021;433:115783. https://doi.org/10.1016/j.taap.2021.115783Петров ВИ, Рязанова АЮ, Привальцева НС, Некрасов ДА. Опыт применения ремдесивира для лечения новой коронавирусной инфекции. Безопасность и риск фармакотерапии. 2022;10(4):365–80. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2022-10-4-365-380Petrov VI, Ryazanova AYu, Privaltseva NS, Nekra sov DA. Experience of using remdesivir in patients with novel coronavirus infection. Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2022;10(4):365–80 (In Russ.). https://doi.org/10.30895/2312-7821-2022-10-4-365-380Emery P, Rondon J, Parrino J, Lin Y, Pena-Rossi C, van Hoogstraten H, et al. Safety and tolerability of subcutaneous sarilumab and intravenous tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2019;58(5):849–58. https://doi.org/10.1093/rheumatology/key361Emery P, Rondon J, Parrino J, Lin Y, Pena-Rossi C, van Hoogstraten H, et al. Safety and tolerability of subcutaneous sarilumab and intravenous tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2019;58(5):849–58. https://doi.org/10.1093/rheumatology/key361Serviddio G, Villani R, Stallone G, Scioscia G, Foschino-Barbaro MP, Lacedonia D. Tocilizumab and liver injury in patients with COVID-19. Therap Adv Gastroenterol. 2020;13:1756284820959183. https://doi.org/10.1177/1756284820959183Serviddio G, Villani R, Stallone G, Scioscia G, Foschino-Barbaro MP, Lacedonia D. Tocilizumab and liver injury in patients with COVID-19. Therap Adv Gastroenterol. 2020;13:1756284820959183. https://doi.org/10.1177/1756284820959183Ortiz GX, Lenhart G, Becker MW, Schwambach KH, Tovo CV, Blatt CR. Drug-induced liver injury and COVID-19: a review for clinical practice. World J Hepatol. 2021;13(9):1143–53. https://doi.org/10.4254/wjh.v13.i9.1143Ortiz GX, Lenhart G, Becker MW, Schwambach KH, Tovo CV, Blatt CR. Drug-induced liver injury and COVID-19: a review for clinical practice. World J Hepatol. 2021;13(9):1143–53. https://doi.org/10.4254/wjh.v13.i9.1143Jorgensen SCJ, Tse CLY, Burry L, Dresser LD. Baricitinib: a review of pharmacology, safety, and emerging clinical experience in COVID-19. Pharmacotherapy. 2020;40(8):843–56. https://doi.org/10.1002/phar.2438Jorgensen SCJ, Tse CLY, Burry L, Dresser LD. Baricitinib: a review of pharmacology, safety, and emerging clinical experience in COVID-19. Pharmacotherapy. 2020;40(8):843–56. https://doi.org/10.1002/phar.2438Sriuttha P, Sirichanchuen B, Permsuwan U. Hepatotoxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a systematic review of randomized controlled trials. Int J Hepatol. 2018;2018:5253623. https://doi.org/10.1155/2018/5253623Sriuttha P, Sirichanchuen B, Permsuwan U. Hepatotoxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a systematic review of randomized controlled trials. Int J Hepatol. 2018;2018:5253623. https://doi.org/10.1155/2018/5253623Schrör K. Aspirin and Reye syndrome: a review of the evidence. Paediatr Drugs. 2007;9(3):195–204. https://doi.org/10.2165/00148581-200709030-00008Schrör K. Aspirin and Reye syndrome: a review of the evidence. Paediatr Drugs. 2007;9(3):195–204. https://doi.org/10.2165/00148581-200709030-00008Dart RC, Erdman AR, Olson KR, Christianson G, Manoguerra AS, Chyka PA, et al. Acetaminophen poisoning: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clin Toxicol (Phila). 2006;44(1):1–18. https://doi.org/10.1080/15563650500394571Dart RC, Erdman AR, Olson KR, Christianson G, Manoguerra AS, Chyka PA, et al. Acetaminophen poisoning: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clin Toxicol (Phila). 2006;44(1):1–18. https://doi.org/10.1080/15563650500394571Park BK, Dear JW, Antoine DJ. Paracetamol (acetaminophen) poisoning. BMJ Clin Evid. 2015;2015:2101. PMID: 26479248Park BK, Dear JW, Antoine DJ. Paracetamol (acetaminophen) poisoning. BMJ Clin Evid. 2015;2015:2101. PMID: 26479248Tsuda T, Tada H, Tanaka Y, Nishida N, Yoshida T, Sawada T, et al. Amiodarone-induced reversible and irreversible hepatotoxicity: two case reports. J Med Case Rep. 2018;12(1):95. https://doi.org/10.1186/s13256-018-1629-8Tsuda T, Tada H, Tanaka Y, Nishida N, Yoshida T, Sawada T, et al. Amiodarone-induced reversible and irreversible hepatotoxicity: two case reports. J Med Case Rep. 2018;12(1):95. https://doi.org/10.1186/s13256-018-1629-8Babatin M, Lee SS, Pollak PT. Amiodarone hepatotoxicity. Curr Vasc Pharmacol. 2008;6(3):228–36. https://doi.org/10.2174/157016108784912019Babatin M, Lee SS, Pollak PT. Amiodarone hepatotoxicity. Curr Vasc Pharmacol. 2008;6(3):228–36. https://doi.org/10.2174/157016108784912019Pelli N, Setti M, Ceppa P, Toncini C, Indiveri F. Autoimmune hepatitis revealed by atorvastatin. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2003;15(8):921–4. https://doi.org/10.1097/00042737-200308000-00014Pelli N, Setti M, Ceppa P, Toncini C, Indiveri F. Autoimmune hepatitis revealed by atorvastatin. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2003;15(8):921–4. https://doi.org/10.1097/00042737-200308000-00014

The authors declare that there are no conflicts of interest present.