safetyriskБезопасность и риск фармакотерапииSafety and Risk of Pharmacotherapy2312-78212619-1164Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/2312-7821-2024-409safetyrisk-409Research ArticleГЛАВНАЯ ТЕМА: ГЕНЕТИКА И ФАРМАКОЛОГИЯ: ИССЛЕДОВАНИЯ И ДОСТИЖЕНИЯMAIN TOPIC: GENETICS AND PHARMACOLOGY: RESEARCH AND ADVANCESФармакогенетические особенности пациентов и риск развития нежелательных реакций при применении нестероидных противовоспалительных препаратов: клинические случаиPatients’ Pharmacogenetic Characteristics and the Risk of Adverse Reactions to Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs: Case Reportshttps://orcid.org/0000-0003-4192-654XЖиряковаА. С.ZhiryakovaA. S.

Жирякова Анна Сергеевна

ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1, Москва, 123242

Anna S. Zhiryakova

2/1/1 Barrikadnaya St., Moscow 123242

mya1017@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3278-5941ДенисенкоН. П.DenisenkoN. P.

Денисенко Наталья Павловна, канд. мед. наук

ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1, Москва, 123242

Natalia P. Denisenko, Cand, Sci. (Med.)

2/1/1 Barrikadnaya St., Moscow 123242

denisenkonp@rmapo.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7903-2977КрюковА. В.KryukovA. V.

Крюков Александр Валерьевич, канд. мед. наук

ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1, Москва, 123242

Alexander V. Kryukov, Cand. Sci. (Med.)

2/1/1 Barrikadnaya St., Moscow 123242

alex.kryukov90@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3505-8520АкмаловаК. А.AkmalovaK. A.

Акмалова Кристина Анатольевна

ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1, Москва, 123242

Kristina A. Akmalova

2/1/1 Barrikadnaya St., Moscow 123242

kriistinkaa@mail.ruТучковаС. Н.TuchkovaS. N.

Тучкова Светлана Николаевна

ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1, Москва, 123242

Scopus ID 58571704600

Svetlana N. Tuchkova

2/1/1 Barrikadnaya St., Moscow 123242

Scopus ID 58571704600

tuchkovaSN@rmapo.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9307-4994МирзаевК. Б.MirzaevK. B.

Мирзаев Карин Бадавиевич, д-р мед. наук

ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1, Москва, 123242

Karin B. Mirzaev, Dr. Sci. (Med.)

2/1/1 Barrikadnaya St., Moscow 123242

karin05doc@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4496-3680СычевД. А.SychevD. A.

Сычев Дмитрий Алексеевич, академик РАН, д-р мед. наук, профессор

ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1, Москва, 123242

Dmitry A. Sychev, Academician of the Russian Academy of Science, Dr. Sci. (Med.), Professor

2/1/1 Barrikadnaya St., Moscow 123242

dmitry.alex.sychev@gmail.comФедеральное государственное бюджетное общеобразовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияRussian Medical Academy of Continuous Professional EducationRussian Federation202426032024122178189Copyright © Жирякова А.С., Денисенко Н.П., Крюков А.В., Акмалова К.А., Тучкова С.Н., Мирзаев К.Б., Сычев Д.А., 20242024Жирякова А.С., Денисенко Н.П., Крюков А.В., Акмалова К.А., Тучкова С.Н., Мирзаев К.Б., Сычев Д.А.Zhiryakova A.S., Denisenko N.P., Kryukov A.V., Akmalova K.A., Tuchkova S.N., Mirzaev K.B., Sychev D.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.risksafety.ru/jour/article/view/409ВВЕДЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ. Вариабельность ответа на применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) у пациентов может быть обусловлена носительством генетических полиморфизмов, среди которых важную роль играют медленные аллельные варианты гена СYP2C9, а также изучается роль полиморфизмов генов PTGS-1, PTGS-2, кодирующих мишени НПВП, — циклооксигеназу (ЦОГ) 1 и 2 типов.

ЦЕЛЬ

ЦЕЛЬ. На примере клинических случаев продемонстрировать вклад фармакогенетических особенностей пациента в развитие нежелательных реакций при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Рассмотрены два клинических случая, наблюдавшиеся на базе многопрофильного стационара г. Москвы. В первом случае у пациентки нейрохирургического отделения с диагнозом спондилодисцит возникли признаки снижения функции почек на фоне назначения кеторолака в течение 13 суток стационарного лечения. Во втором случае у пациентки, госпитализированной по поводу желудочно-кишечного кровотечения в связи с самостоятельным приемом кеторолака в течение 3 недель, потребовалось хирургическое вмешательство в объеме резекции желудка. У пациентов методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени выявлены однонуклеотидные полиморфизмы генов CYP2C9*2 rs179985, CYP2C9*3 rs1057910, PTGS1 rs10306135 и rs12353214, PTGS2 rs20417.

РЕЗУЛЬТАТЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ. Фармакогенетические особенности пациентов в совокупности с другими факторами (превышение рекомендованной длительности терапии кеторолаком, сопутствующие заболевания, межлекарственные взаимодействия, пожилой возраст) способствовали развитию нежелательных реакций при приеме кеторолака. У пациентки с нефротоксическими осложнениями были обнаружены генотип CYP2C9*1/*2, ассоциированный с замедленным метаболизмом НПВП, а также генотип CT по PTGS1 rs12353214, что может вызывать изменение активности фермента ЦОГ-1 и таким образом приводить к повышению риска развития нежелательных реакций при приеме НПВП. У пациентки с желудочно-кишечным кровотечением также были обнаружены генетические особенности ответа на НПВП — генотип CYP2C9*1/*3, ассоциированный с выраженным замедлением метаболизма НПВП, при наличии которого рекомендуется принимать минимальные дозы НПВП либо альтернативно метаболизирующиеся препараты этой группы.

ВЫВОДЫ

ВЫВОДЫ. Для снижения риска развития нефротоксических осложнений и желудочно-кишечных кровотечений при назначении кеторолака необходимо строго соблюдать режим дозирования препарата, учитывать наличие у пациентов сопутствующих заболеваний, возможные межлекарственные взаимодействия, потенциирующие нежелательные реакции, а также проводить фармакогенетическое тестирование, включая определение медленных аллельных вариантов гена CYP2C9 и полиморфизма rs12353214 гена PTGS1.

INTRODUCTION

INTRODUCTION. The variability in patient response to non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) may be due to genetic polymorphisms. Decreased-function or non-functional CYP2C9 alleles are known to be significant contributors to response variability, and research is being conducted on the potential contribution of polymorphisms in the PTGS1 and PTGS2 genes that encode for the NSAID targets, cyclooxygenases 1 and 2.

AIM

AIM. This study aimed to demonstrate the contribution of pharmacogenetic characteristics to the development of adverse reactions to NSAIDs in clinical cases.

MATERIALS AND METHODS

MATERIALS AND METHODS. This study reports two clinical cases observed in a multidisciplinary hospital in Moscow. The first case report demonstrates a neurosurgical patient with spondylodiscitis who showed signs of renal failure associated with ketorolac administration during 13 days of inpatient treatment. The second case report presents a patient with gastrointestinal bleeding that developed after 3 weeks of ketorolac self-administration and ultimately required gastric resection surgery. According to real-time polymerase chain reaction results, these patients have single-nucleotide polymorphisms, including rs179985 (CYP2C9*2) and rs1057910 (CYP2C9*3) in the CYP2C9 gene, rs10306135 and rs12353214 in the PTGS1 gene, and rs20417 in the PTGS2 gene.

RESULTS

RESULTS. The described adverse reactions to ketorolac are attributable to the patients’ pharmacogenetic characteristics and other factors (exceeding the recommended duration of ketorolac therapy, concomitant conditions, drug interactions, and older age). In the case of nephrotoxicity, the patient has the CYP2C9*1/*2 genotype, which is associated with decreased NSAID metabolism. Additionally, this patient has the PTGS1 (C>T) rs12353214 genotype, which may be associated with variations in the activity of cyclooxygenase 1 and may lead to an increased risk of adverse reactions to NSAIDs. In the case of gastrointestinal bleeding, the patient also has genetic characteristics that affect the response to NSAIDs, as the CYP2C9*1/*3 genotype is associated with significantly decreased NSAID metabolism. Patients with this genotype should take the lowest doses or switch to alternatively metabolised NSAIDs.

CONCLUSIONS

CONCLUSIONS. To reduce the risk of nephrotoxicity and gastrointestinal bleeding in patients when prescribing ketorolac, healthcare providers should strictly follow the recommended dosing regimen and consider individual comorbidities and potential drug interactions that may potentiate adverse drug reactions. Additionally, patient risk management requires pharmacogenetic testing, including the determination of decreased-function or non-functional CYP2C9 alleles and the rs12353214 polymorphism in the PTGS1 gene.

CYP2C9PTGSнестероидные противовоспалительные препаратыкеторолакнежелательные реакциинефротоксичностьНПВП-гастропатияжелудочно-кишечное кровотечениефармакогенетическое тестированиеклинический случайCYP2C9PTGSnon-steroidal anti-inflammatory drugsketorolacadverse drug reactionsnephrotoxicityNSAID-induced gastrointestinal toxicitygastrointestinal bleedingpharmacogenetic testingcase reportИсследование выполнено за счет средств гранта Российского научного фонда № 23-75-01137 (https://rscf.ru/project/23-75-01137).This study was carried out with the financial support of the Russian Science Foundation, project No. 23-75-01137 (https://rscf.ru/en/project/23-75-01137).ReferencesCryer B, Barnett MA, Wagner J, Wilcox CM. Overuse and misperceptions of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the United States. Am J Med Sci. 2016;352(5):472–80. https://doi.org/10.1016/j.amjms.2016.08.028Cryer B, Barnett MA, Wagner J, Wilcox CM. Overuse and misperceptions of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the United States. Am J Med Sci. 2016;352(5):472–80. https://doi.org/10.1016/j.amjms.2016.08.028Bindu S, Mazumder S, Bandyopadhyay U. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and organ damage: a current perspective. Biochem Pharmacol. 2020;180:114147. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2020.114147Bindu S, Mazumder S, Bandyopadhyay U. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and organ damage: a current perspective. Biochem Pharmacol. 2020;180:114147. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2020.114147Arfè A, Scotti L, Varas-Lorenzo C, Nicotra F, Zambon A, Kollhorst B, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of heart failure in four European countries: nested case-control study. BMJ. 2016;354:i4857. https://doi.org/10.1136/bmj.i4857Arfè A, Scotti L, Varas-Lorenzo C, Nicotra F, Zambon A, Kollhorst B, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of heart failure in four European countries: nested case-control study. BMJ. 2016;354:i4857. https://doi.org/10.1136/bmj.i4857Kellum JA, Lameire N, Aspelin P, Barsoum RS, Burdmann EA, Goldstein SL, et al. Kidney Disease: improving Global Outcomes (KDIGO). KDIGO clinical practice guideline for acute kidney injury. Kidney Int Suppl. 2012;2(1):1–138. https://doi.org/10.1038/kisup.2012.1Kellum JA, Lameire N, Aspelin P, Barsoum RS, Burdmann EA, Goldstein SL, et al. Kidney Disease: improving Global Outcomes (KDIGO). KDIGO clinical practice guideline for acute kidney injury. Kidney Int Suppl. 2012;2(1):1–138. https://doi.org/10.1038/kisup.2012.1Huerta C, Castellsague J, Varas-Lorenzo C, García Rodríguez LA. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of ARF in the general population. Am J Kidney Dis. 2005;45(3):531–9. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2004.12.005Huerta C, Castellsague J, Varas-Lorenzo C, García Rodríguez LA. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of ARF in the general population. Am J Kidney Dis. 2005;45(3):531–9. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2004.12.005Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med. 2000;343(21):1520–8. https://doi.org/10.1056/NEJM200011233432103Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med. 2000;343(21):1520–8. https://doi.org/10.1056/NEJM200011233432103Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med. 1999;340(24):1888–99. https://doi.org/10.1056/NEJM199906173402407Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med. 1999;340(24):1888–99. https://doi.org/10.1056/NEJM199906173402407Singh G, Rosen Ramey D. NSAID induced gastrointestinal complications: the ARAMIS perspective — 1997. Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information System. J Rheumatol Suppl. 1998;51:8–16. PMID: 9596549Singh G, Rosen Ramey D. NSAID induced gastrointestinal complications: the ARAMIS perspective — 1997. Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information System. J Rheumatol Suppl. 1998;51:8–16. PMID: 9596549Каратеев АЕ, Насонов ЕЛ, Ивашкин ВТ, Мартынов АИ, Яхно НН, Арутюнов ГП и др. Рациональное использование нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. Научно-практическая ревматология. 2018;56:1–29. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2018-1-29Karateev AE, Nasonov EL, Ivashkin VT, Martynov AI, Yakhno NN, Arutyunov GP, et al. Rational use of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Clinical guidelines. Rheumatology Science and Practice. 2018;56:1–29 (In Russ.). https://doi.org/10.14412/1995-4484-2018-1-29Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, Antman EM, Chan FK, Furberg CD, et al. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. Circulation. 2008;118(18):1894–909. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.108.191087Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, Antman EM, Chan FK, Furberg CD, et al. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. Circulation. 2008;118(18):1894–909. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.108.191087Jafar W, Jafar AJN, Sharma A. Upper gastrointestinal haemorrhage: an update. Frontline Gastroenterol. 2016;7(1):32–40. https://doi.org/10.1136/flgastro-2014-100492Jafar W, Jafar AJN, Sharma A. Upper gastrointestinal haemorrhage: an update. Frontline Gastroenterol. 2016;7(1):32–40. https://doi.org/10.1136/flgastro-2014-100492Rotondano G. Epidemiology and diagnosis of acute nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Gastroenterol Clin North Am. 2014;43(4):643–63. https://doi.org/10.1016/j.gtc.2014.08.001Rotondano G. Epidemiology and diagnosis of acute nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Gastroenterol Clin North Am. 2014;43(4):643–63. https://doi.org/10.1016/j.gtc.2014.08.001Theken KN, Lee CR, Gong L, Caudle KE, Formea CM, Gaedigk A, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline (CPIC) for CYP2C9 and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Clin Pharmacol Ther. 2020;108(2):191–200. https://doi.org/10.1002/cpt.1830Theken KN, Lee CR, Gong L, Caudle KE, Formea CM, Gaedigk A, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline (CPIC) for CYP2C9 and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Clin Pharmacol Ther. 2020;108(2):191–200. https://doi.org/10.1002/cpt.1830Гельфанд БР, ред. Сепсис: классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. М.: Медицинское информационное агентство; 2017.Gelfand BR, ed. Sepsis: classification, clinical diagnostic concept and treatment. Moscow: Medical Information Agency; 2017 (In Russ).Figueiras A, Estany-Gestal A, Aguirre C, Ruiz B, Vidal X, Carvajal A, et al. CYP2C9 variants as a risk modifier of NSAID-related gastrointestinal bleeding: a case-control study. Pharmacogenet Genomics. 2016;26(2):66–73. https://doi.org/10.1097/FPC.0000000000000186Figueiras A, Estany-Gestal A, Aguirre C, Ruiz B, Vidal X, Carvajal A, et al. CYP2C9 variants as a risk modifier of NSAID-related gastrointestinal bleeding: a case-control study. Pharmacogenet Genomics. 2016;26(2):66–73. https://doi.org/10.1097/FPC.0000000000000186Brocks DR, Jamali F. Clinical pharmacokinetics of ketorolac tromethamine. Clin Pharmacokinet. 1992;23(6):415–27. https://doi.org/10.2165/00003088-199223060-00003Brocks DR, Jamali F. Clinical pharmacokinetics of ketorolac tromethamine. Clin Pharmacokinet. 1992;23(6):415–27. https://doi.org/10.2165/00003088-199223060-00003Muradian A, Sychev D, Blagovestnov D, Sozaeva Z, Akmalova K, Zastrozhin M, et al. The effect of CYP2D6 and CYP2C9 gene polymorphisms on the efficacy and safety of the combination of tramadol and ketorolac used for postoperative pain management in patients after video laparoscopic cholecystectomy. Drug Metab Pers Ther. 2022;37(1):27–34. https://doi.org/10.1515/dmpt-2021-0112Muradian A, Sychev D, Blagovestnov D, Sozaeva Z, Akmalova K, Zastrozhin M, et al. The effect of CYP2D6 and CYP2C9 gene polymorphisms on the efficacy and safety of the combination of tramadol and ketorolac used for postoperative pain management in patients after video laparoscopic cholecystectomy. Drug Metab Pers Ther. 2022;37(1):27–34. https://doi.org/10.1515/dmpt-2021-0112Леонова МВ, Алимова ЭЭ. Фармакогенетика нестероидных противовоспалительных препаратов: существующие проблемы для клинической практики. Медицинский Совет. 2018;(21):204–9. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2018-21-204-209Leonova MV, Alimova EE. Pharmacogenetics of non-steroidal anti-inflammatory drugs: existing problems for clinical practice. Medical Council. 2018;(21):204–9 (In Russ.). https://doi.org/10.21518/2079-701X-2018-21-204-209Agulló L, Aguado I, Muriel J, Margarit C, Gómez A, Escorial M, et al. Pharmacogenetic guided opioid therapy improves chronic pain outcomes and comorbid mental health: a randomized, double-blind, controlled study. Int J Mol Sci. 2023;24(13):10754. https://doi.org/10.3390/ijms241310754Agulló L, Aguado I, Muriel J, Margarit C, Gómez A, Escorial M, et al. Pharmacogenetic guided opioid therapy improves chronic pain outcomes and comorbid mental health: a randomized, double-blind, controlled study. Int J Mol Sci. 2023;24(13):10754. https://doi.org/10.3390/ijms241310754Zobdeh F, Eremenko II, Akan MA, Tarasov VV, Chubarev VN, Schiöth HB, Mwinyi J. Pharmacogenetics and pain treatment with a focus on non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and antidepressants: a systematic review. Pharmaceutics. 2022;14(6):1190. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics14061190Zobdeh F, Eremenko II, Akan MA, Tarasov VV, Chubarev VN, Schiöth HB, Mwinyi J. Pharmacogenetics and pain treatment with a focus on non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and antidepressants: a systematic review. Pharmaceutics. 2022;14(6):1190. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics14061190Hamilton WG, Gargiulo JM, Reynolds TR, Parks NL. Prospective randomized study using pharmacogenetics to customize postoperative pain medication following hip and knee arthroplasty. J Arthroplasty. 2022;37(6S):S76–S81. https://doi.org/10.1016/j.arth.2022.02.037Hamilton WG, Gargiulo JM, Reynolds TR, Parks NL. Prospective randomized study using pharmacogenetics to customize postoperative pain medication following hip and knee arthroplasty. J Arthroplasty. 2022;37(6S):S76–S81. https://doi.org/10.1016/j.arth.2022.02.037

The authors declare that there are no conflicts of interest present.