Краснова Наталия Михайловна, канд. мед. наук, доцент
ул. Белинского, д. 58, г. Якутск, 677000
Natalia M. Krasnova, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor
58 Belinskogo St., Yakutsk 677000
Емельянова Эльвира Андреевна, канд. мед. наук, доцент
ул. Белинского, д. 58, г. Якутск, 677000
Elvira A. Emelyanova, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor
58 Belinskogo St., Yakutsk 677000
Егорова Александра Алексеевна
ул. Петра Алексеева, д. 93, г. Якутск, 677015
Alexandra A. Egorova
93 Petra Alekseeva St., Yakutsk 677015
Прокопьев Егор Спиридонович
ул. Петра Алексеева, д. 93, г. Якутск, 677015
Egor S. Prokopiev
93 Petra Alekseeva St., Yakutsk 677015
Венгеровский Александр Исаакович, д-р мед. наук, профессор
Московский тракт, д. 2, г. Томск, 634050
Alexander I. Vengerovskii, Dr. Sci. (Med.), Professor
2 Moskovsky Hwy, Tomsk 634050
Сычев Дмитрий Алексеевич, академик РАН, д-р мед. наук, профессор
ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1, Москва, 125993
Dmitry A. Sychev, Academician of the Russian Academy of Sciences, Dr. Sci. (Med.), Professor
2/1/1 Barrikadnaya St., Moscow 125993
ВВЕДЕНИЕ. Потенциальная гепатотоксичность изониазида является ведущей причиной его отмены, что значительно уменьшает эффективность противотуберкулезной терапии, повышает риск рецидива заболевания и вызывает вторичную лекарственную устойчивость Mycobacterium tuberculosis. Развитие гепатотоксических реакций при применении изониазида связано с генетическими особенностями активности изофермента N-ацетилтрансферазы-2 (NAT2), участвующего в биотрансформации препарата в печени. Снижение дозы изониазида у пациентов с медленным типом ацетилирования позволяет предотвратить поражение печени, но единый алгоритм дозирования этого противотуберкулезного средства в зависимости от результатов фармакогенетического тестирования отсутствует.ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ. Мужчина 35 лет, якут, с диагнозом «А16.0 Очаговый туберкулез S1–2 обоих легких в фазе инфильтрации без выделения микобактерий туберкулеза» в 2022 г. проходил лечение в отделении туберкулеза органов дыхания ГБУ Республики Саха (Якутия) «НПЦ «Фтизиатрия» им. Е.Н. Андреева». Диагноз установлен на основании клинико-лабораторных и инструментальных исследований. Назначена внутрь 1 раз/сут комбинация противотуберкулезных средств: изониазид — 500 мг, рифампицин — 600 мг, пиразинамид — 1750 мг и этамбутол — 1200 мг. В интенсивной фазе терапии туберкулеза легких у пациента появились симптомы токсического поражения печени гепатоцеллюлярного типа умеренной степени тяжести: тошнота, однократная рвота, слабость, боль в эпигастральной области. Активность аланиновой трансаминазы в сыворотке крови повышена до 665,5 Ед/л, аспарагиновой трансаминазы — до 218,8 Ед/л. При ультразвуковом исследовании диагностированы умеренная гепатомегалия, диффузные изменения паренхимы печени, селезенки, хронический холецистит, реактивный панкреатит. По результатам фармакогенетического тестирования установлено, что пациент является носителем аллельных вариантов гена NAT2: *5, *11, *12, ассоциированных с медленным типом ацетилирования изониазида. Противотуберкулезные средства были временно отменены, назначена гепатопротективная терапия. При продолжении лечения доза изониазида была снижена до 300 мг/сут, остальные препараты пациент принимал в прежней дозе. Переносимость противотуберкулезной терапии была удовлетворительной, гепатотоксические реакции не развивались. Интенсивная фаза лечения туберкулеза составила 64 сут. По результатам положительной клинико-рентгенологической динамики пациент выписан из стационара. Терапия в фазе продолжения включала комбинацию изониазида в дозе 300 мг и рифампицина в дозе 600 мг 1 раз/сут в течение 120 сут. После завершения терапии было констатировано клиническое излечение, пациент переведен в III группу диспансерного наблюдения.ВЫВОДЫ. Индивидуализация дозы изониазида по результатам фармакогенетического тестирования позволила продолжить лечение пациента лекарственно-чувствительным туберкулезом легких и избежать повторного развития изониазид-индуцированного поражения печени.
INTRODUCTION. Hepatotoxicity is the leading cause of isoniazid discontinuation, significantly reducing the efficacy of antituberculosis therapy, increasing the risk of disease relapse, and contributing to secondary drug resistance in Mycobacterium tuberculosis. The development of hepatotoxic reactions to isoniazid is associated with genetic variations in the activity of N-acetyltransferase 2 (NAT2), an enzyme responsible for hepatic biotransformation of the medicinal product. Dose reduction may prevent liver damage in slow acetylators. However, there is no unified algorithm for dosing this antituberculosis medicinal product based on the results of pharmacogenetic testing.
CASE DESCRIPTION. A 35-year-old man, a Yakut, was diagnosed with A16.0 Focal tuberculosis in the upper lobes of both lungs (S1–2) at the stage of infiltration without isolation of Mycobacterium tuberculosis in 2022 and was treated in the respiratory tuberculosis department of the E.N. Andreev Phthisiology Research-Practice Center, Republic of Sakha (Yakutia). Diagnosis was confirmed via clinical, laboratory, and imaging findings. Initial therapy included a daily oral combination comprising isoniazid (500 mg), rifampicin (600 mg), pyrazinamide (1750 mg), and ethambutol (1200 mg). During the intensive of therapy, the patient developed moderate hepatocellular liver damage, which manifested as nausea, vomiting (one episode), weakness, and epigastric pain. Serum alanine transaminase (ALT) increased to 665.5 U/L and aspartate transaminase (AST) increased to 218.8 U/L. Ultrasound examination revealed hepatomegaly, diffuse hepatic and splenic parenchymal changes, chronic cholecystitis, and reactive pancreatitis. Pharmacogenetic testing identified NAT2 allelic variants (*5, *11, *12) associated with slow isoniazid acetylation. When treatment continued, the dose of isoniazid was reduced to 300 mg/day; the patient took the other medicines at the same doses. The tolerability of antituberculosis therapy was satisfactory, and hepatotoxic reactions did not develop. The intensive phase of tuberculosis treatment was 64 days. Showing clinical and radiological improvement, the patient was discharged from the hospital. Therapy in the continuation phase included a combination of isoniazid (300 mg) and rifampicin (600 mg) once a day for 120 days. After completion of therapy, the patient was considered clinically cured and was transferred to group III of dispensary observation (regular follow-up visits).
CONCLUSIONS. Individualisation of isoniazid dosing according to the results of pharmacogenetic testing allowed the medical team to continue treatment of the patient with drug-sensitive pulmonary tuberculosis and to avoid recurrent development of isoniazid-induced liver damage.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.