Енгалычева Галина Нинелевна, канд. биол. наук
Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051
Galina N. Engalycheva, Cand. Sci. (Biol.)
8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051
Сюбаев Рашид Даутович, д-р мед. наук
Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051
Rashid D. Syubaev, Dr. Sci. (Med.)
8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051
ВВЕДЕНИЕ. Использование релевантных видов экспериментальных животных для проведения доклинических исследований безопасности при разработке нового лекарственного средства позволяет получить значимую информацию для оценки пользы и риска применения препарата у человека. Выбор подходящих видов включает рассмотрение научных, этических и практических аспектов и требует тщательного обоснования. В нормативных документах Евразийского экономического союза (ЕАЭС) содержатся указания на необходимость проведения доклинических исследований безопасности лекарственных средств с использованием релевантных животных, однако имеющиеся рекомендации являются недостаточными. Актуально определение значимых критериев выбора видов экспериментальных животных на основании анализа международных нормативных документов по доклиническим исследованиям и рекомендаций научного сообщества.
ЦЕЛЬ. Анализ нормативной правовой и научно-методической базы, определение ключевых факторов и критериев для обоснования выбора релевантных видов экспериментальных животных при проведении доклинических исследований безопасности лекарственных средств.
ОБСУЖДЕНИЕ. Проанализированы руководства ЕАЭС, Международного совета по гармонизации технических требований к фармацевтическим препаратам для использования человеком (ICH), Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA), регламентирующие доклинические исследования, и научные публикации по выбору экспериментальных животных. Установлено, что рекомендации по выбору релевантных животных наиболее полно отражены в Правилах проведения исследований биологических лекарственных препаратов ЕАЭС и ICH S6(R1), руководствах ICH S5(R3) по изучению репродуктивной токсичности, ICH S11 по разработке педиатрических препаратов и EMA по стратегиям идентификации и минимизации риска при первом применении препарата у человека. Вопросы выбора подходящих животных являются предметом оживленной научной дискуссии. Спонсоры исследований отмечают, что большинство запросов регуляторного органа, связанных с релевантностью, касаются предоставления дополнительной информации о фармакологической значимости животных, обоснования использования только одного вида, а также рекомендаций по проведению дополнительных исследований на других видах животных. Многие исследовательские коллективы руководствуются в своей работе внутренними документами, в которых описаны этапы и критерии выбора релевантных животных. Научным сообществом предложено более сорока различных показателей, оценка которых в опытах in vitro, in vivo и in silico позволяет обосновать релевантность экспериментальных животных для доклинических исследований безопасности лекарственных средств.
ВЫВОДЫ. Выбор релевантных тест-систем и моделей в доклинических исследованиях безопасности лекарственных средств является самостоятельной научной задачей. Для обоснования релевантности экспериментальных животных, обеспечения трансляционности полученных результатов и соблюдения этических принципов наибольшую ценность представляют критерии, разработанные на основе системного подхода, который базируется на анализе комплекса фармакодинамических, фармакокинетических и токсикологических параметров in vitro и in vivo.
INTRODUCTION. The use of relevant species of laboratory animals in preclinical safety studies during the development of novel medicines provides valuable information for assessing the risks and benefits of such medicines for humans. The appropriate species are selected upon consideration of scientific, ethical, and practical aspects, and the choice should be justified. Regulatory documents of the Eurasian Economic Union (EAEU) indicate that preclinical safety studies of medicines should use relevant species of animals, but the recommendations for their choice are insufficient. Therefore, it is essential to analyse information from international regulatory documents on preclinical studies and recommendations from the scientific community to identify meaningful criteria that can be used to select experimental animals for preclinical studies.
AIM. This study aimed to analyse the current regulatory, scientific, and methodological framework in order to identify key factors and criteria for substantiating the choice of relevant species of experimental animals for preclinical safety studies.
DISCUSSION. This article analyses guidelines on preclinical studies issued by the EAEU, the International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH), and the European Medicines Agency (EMA), as well as scientific publications on selecting experimental animals. The findings suggest that the most comprehensive recommendations for selecting relevant animals are provided in the EAEU Rules for conducting studies of biological medicinal products as well as the ICH S6(R1) guideline, the ICH S5(R3) guideline on reproductive toxicity studies, the ICH S11 guideline on the development of paediatric pharmaceuticals, and the EMA guideline on strategies to identify and mitigate risks of the first-in-human use of medicinal products. Selecting suitable animals for preclinical studies has been a subject of lively scientific debate. According to research sponsors, the most common regulatory requests related to animal relevance are to provide additional information on the pharmacological relevance of the selected species, to justify the use of only one species, or to conduct additional studies in other species. Many research teams use internal documents that describe the stages and criteria that facilitate the selection of relevant experimental animals. The scientific community has offered over 40 different parameters that, when assessed in vitro, in vivo, and in silico, can help researchers justify the relevance of experimental animals for preclinical safety studies.
CONCLUSION. Selecting relevant test systems and models for preclinical safety studies is a scientific endeavour in its own right. To justify the relevance of experimental animals, ensure the translatability of results, and comply with ethics principles, the most valuable criteria are the criteria developed using a systemic approach based on in vitro and in vivo analysis of a set of pharmacodynamic, pharmacokinetic, and toxicological parameters.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.