safetyriskБезопасность и риск фармакотерапииSafety and Risk of Pharmacotherapy2312-78212619-1164Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/2312-7821-2025-13-2-161-171safetyrisk-477Research ArticleГЛАВНАЯ ТЕМА: ОЦЕНКА РИСКОВ И БЕЗОПАСНОСТЬ ФАРМАКОТЕРАПИИ В ГЕРОНТОЛОГИИ И ОСОБЫХ КЛИНИЧЕСКИХ СИТУАЦИЯХMAIN TOPIC: RISK ASSESSMENT AND SAFETY OF PHARMACOTHERAPY IN GERONTOLOGY AND SPECIAL CLINICAL CONDITIONSБезопасность биологических лекарственных препаратов для лечения наследственных коагулопатий: анализ данных национальной российской базы фармаконадзораSafety of Biological Medicinal Products for Hereditary Coagulopathies: An Analysis of the Russian Pharmacovigilance Databasehttps://orcid.org/0000-0003-3937-7617ФокинаД. С.FokinaD. S.

Фокина Дарья Сергеевна

пл. Минина и Пожарского, д. 10/1, г. Нижний Новгород, 603005

Daria S. Fokina

10/1 Minin and Pozharsky Sq., Nizhny Novgorod, Russian Federation, 603950

sqerrel97@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6454-1346ЖуковаО. В.ZhukovaO. V.

Жукова Ольга Вячеславовна, д-р фарм. наук, доцент

пл. Минина и Пожарского, д. 10/1, г. Нижний Новгород, 603005

Olga V. Zhukova, Dr. Sci. (Pharm), Associate Professor

10/1 Minin and Pozharsky Sq., Nizhny Novgorod, Russian Federation, 603950

ov-zhukova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0032-0341ХохловА. Л.KhokhlovA. L.

Хохлов Александр Леонидович, академик РАН, д-р мед. наук, профессор

ул. Революционная, д. 5, г. Ярославль, 150000

 

Alexander L. Khokhlov, Academician of the Russian Academy of Sciences, Dr. Sci. (Med.), Professor

Revolutsionnaya St., Yaroslavl, Russian Federation, 150000

al460935@yandex.ruФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Приволжский исследовательский медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияPrivolzhsky Research Medical UniversityRussian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ярославский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияYaroslavl State Medical UniversityRussian Federation202524062025132161171Copyright © Фокина Д.С., Жукова О.В., Хохлов А.Л., 20252025Фокина Д.С., Жукова О.В., Хохлов А.Л.Fokina D.S., Zhukova O.V., Khokhlov A.L.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.risksafety.ru/jour/article/view/477

ВВЕДЕНИЕ. В связи с расширением номенклатуры и выводом на российский фармацевтический рынок новых биологических лекарственных препаратов для лечения гемофилии А, В и болезни Виллебранда возрастает важность контроля их безопасности в пострегистрационном периоде.ЦЕЛЬ. Провести комплексную оценку информации, поступившей в российскую национальную базу фармаконадзора, о зарегистрированных в Российской Федерации нежелательных реакциях при применении биологических лекарственных препаратов для лечения гемофилии А, В и болезни Виллебранда для актуализации данных по безопасности этих лекарственных препаратов.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Изучена информация спонтанных сообщений, поступивших в базу данных «Фармаконадзор» автоматизированной информационной системы (АИС) Росздравнадзора в период 2019–2023 гг., о случаях развития нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов для заместительной терапии у пациентов с различными формами гемофилии и болезнью Виллебранда.РЕЗУЛЬТАТЫ. Выявлено 126 спонтанных сообщений о 129 нежелательных реакциях, возникших при применении биопрепаратов для лечения различных форм гемофилии и болезни Виллебранда (9 групп по анатомо-терапевтически-химической классификации). Отправителями спонтанных сообщений в основном (76,2% случаев) были фармацевтические компании, реже — медицинские организации (12,7%), территориальные органы Росздравнадзора, центры фармаконадзора, дистрибьюторы (11,1%). Наиболее часто поступали сообщения о нежелательных реакциях при использовании эмицизумаба и группы препаратов фактора свертывания крови VIII. Основные клинические проявления нежелательных реакций: гемартрозы, неэффективность лечения, кровоизлияния, кровотечения в месте введения препарата. В 34,1% случаев нежелательные реакции классифицированы как непредвиденные, основными были гемартрозы: 5 (31,3%) случаев при применении эмицизумаба, в 5 (31,3%) случаев — октокога альфа (фактор свертывания крови VIII рекомбинантный). Для лекарственного препарата с международным непатентованным наименованием эмицизумаб зафиксирован 1 случай летального исхода. Сравнение полученных данных с данными международной базы VigiBase показало, что сообщения об аналогичных нежелательных реакциях поступали для всех указанных препаратов.ВЫВОДЫ. Безопасность биологических лекарственных препаратов для лечения гемофилии А, В и болезни Виллебранда требует постоянного контроля со стороны держателей регистрационных удостоверений, производителей лекарственных средств, регуляторных органов. Врачам, назначающим такие лекарственные препараты, необходимо отслеживать специфические геморрагические и тромботические нежелательные реакции, а также возможную неэффективность и, при необходимости, проводить своевременную коррекцию дозы и схемы лечения.

INTRODUCTION. With the expanding product range and the introduction of novel biological medicinal products for haemophilia A, haemophilia B, and von Willebrand disease in the Russian pharmaceutical market, post-marketing safety surveillance becomes especially important.AIM. This study aimed to comprehensively evaluate the data on adverse reactions (ARs) to biological medicinal products for haemophilia A, haemophilia B, and von Willebrand disease reported in the Russian Federation and submitted to the national pharmacovigilance database, with a view to updating the safety data of these medicinal products.MATERIALS AND METHODS. The study analysed spontaneous reports of ARs to medicinal products used as substitution therapy in various types of haemophilia and von Willebrand disease. The analysis focused on spontaneous reports submitted to the Pharmacovigilance database of the Automated Information System of the Russian Federal Service for Surveillance in Healthcare (Roszdravnadzor) in 2019–2023.RESULTS. The analysis identified 126 spontaneous reports documenting 129 ARs associated with biological medicinal products for various types of haemophilia and von Willebrand disease (9 groups of medicinal products according to the Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) classification system). The most prolific reporters were pharmaceutical companies (76.2%), whereas healthcare institutions (12.7%) and regional offices of Roszdravnadzor, pharmacovigilance centres, and distributors (11.1%) reported ARs less often. The most frequently reported ARs occurred with emicizumab and medicinal products belonging to the coagulation factor VIII group according to the ATC classification. The most common ARs included haemarthroses, medicinal product ineffectiveness, haemorrhages, and administration site bleeding. Unexpected ARs accounted for 34.1% of cases. The majority of unexpected ARs were haemarthroses, including 5 (31.3%) cases reported with emicizumab and 5 (31.3%) cases associated with octocog alfa (recombinant human coagulation factor VIII). One death was reported with a medicinal product under the International Non-proprietary Name (INN) emicizumab. A comparison of the data obtained in this study with the data available from the international VigiBase database identified spontaneous reports of similar ARs to all the biological medicinal products analysed.CONCLUSIONS. Marketing authorisation holders, manufacturers, and regulatory authorities should continuously monitor the safety of biological medicinal products for the treatment of haemophilia A, haemophilia B, and von Willebrand disease. Prescribing doctors should be vigilant about the haemorrhagic and thrombotic ARs specific to these medicinal products, as well as about potential ineffectiveness, and make timely adjustments to the dose and treatment regimen if necessary.

гемофилияболезнь Виллебрандаэмицизумабфактор свертывания крови VIIIгемартрозкровотечениенежелательные реакциибезопасность лекарственных препаратовфармаконадзорспонтанные сообщенияVigiBasehaemophiliavon Willebrand diseaseemicizumabcoagulation factor VIIIhaemarthrosisbleedingadverse drug reactionsdrug safetypharmacovigilancespontaneous reportsVigiBaseРабота выполнена без спонсорской поддержки.The study was performed without external funding.ReferencesЗырянов СК, Затолочина КЭ, Казаков АС. Актуальные вопросы обеспечения безопасности пациентов: роль фармаконадзора. Общественное здоровье. 2022;2(3):25–34. https://doi.org/10.21045/2782-1676-2021-2-3-25-341 Zyryanov SK, Zatolochina KE, Kazakov AS. Current patient safety issues: The role of pharmacovigilance. Public Health. 2022;2(3):25–34 (In Russ.). https://doi.org/10.21045/2782-1676-2021-2-3-25-34Tajani BB, Maheswari E, Maka VV, Nair AS. Adverse drug reactions and drug-related problems with supportive care medications among the oncological population. Discov Oncol. 2024;15(1):416. https://doi.org/10.1007/s12672-024-01300-wTajani BB, Maheswari E, Maka VV, Nair AS. Adverse drug reactions and drug-related problems with supportive care medications among the oncological population. Discov Oncol. 2024;15(1):416. https://doi.org/10.1007/s12672-024-01300-wQing-ping S, Xiao-dong J, Feng D, Yan L, Mei-ling Y, Jin-xiu Z, Shu-qiang Z. Consequences, measurement, and evaluation of the costs associated with adverse drug reactions among hospitalized patients in China. BMC Health Serv Res. 2014;14:73. https://doi.org/10.1186/1472-6963-14-73Qing-ping S, Xiao-dong J, Feng D, Yan L, Mei-ling Y, Jin-xiu Z, Shu-qiang Z. Consequences, measurement, and evaluation of the costs associated with adverse drug reactions among hospitalized patients in China. BMC Health Serv Res. 2014;14:73. https://doi.org/10.1186/1472-6963-14-73Таубэ АА. Управление и экономика фармации надлежащая практика фармаконадзора в медицинских организациях. Вопросы обеспечения качества лекарственных средств. 2022;(2):35–42. https://doi.org/10.34907/JPQAI.2022.55.18.005Taube AA. Pharmacy management and economics good pharmacovigilance practice in medical organizations. Journal of Pharmaceuticals Quality Assurance Issues. 2022;(2):35–42 (In Russ.). https://doi.org/10.34907/JPQAI.2022.55.18.005Асецкая ИЛ, Поливанов ВА, Зырянов СК. Изучение нежелательных реакций с летальными исходами при применении лекарственных препаратов: методологические подходы. Безопасность и риск фармакотерапии. 2022;10(4):381–95. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2022-10-4-381-395Asetskaya IL, Polivanov VA, Zyryanov SK. Methodological approaches to studying fatal adverse drug reactions. Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2022;10(4):381–95 (In Russ.). https://doi.org/10.30895/2312-7821-2022-10-4-381-395Авдеева ЖИ, Солдатов АА, Бондарев ВП, Мосягин ВД, Меркулов ВА. Лекарственные препараты фактора VIII, актуальные вопросы разработки, клинического исследования и применения (часть 2). БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2021;21(2):97–107. https://doi.org/10.30895/2221-996X-2021-21-2-97-107Avdeeva ZhI, Soldatov AA, Bondarev VP, Mosyagin VD, Merkulov VA. Factor VIII products: Key aspects of development, clinical research and use (part 2). BIOpreparations. Prevention, Diagnosis, Treatment. 2021;21(2):97–107 (In Russ.). https://doi.org/10.30895/2221-996X-2021-21-2-97-107Günyel B, Bulakçı M, Başkent G, Ünüvar A. The Health-related quality of life scores and joint health in children and young adults with hemophilia. Turk J Pediatr. 2024;66(6):737–45. https://doi.org/10.24953/turkjpediatr.2024.5195Günyel B, Bulakçı M, Başkent G, Ünüvar A. The Health-related quality of life scores and joint health in children and young adults with hemophilia. Turk J Pediatr. 2024;66(6):737–45. https://doi.org/10.24953/turkjpediatr.2024.5195Camelo RM, Caram-Deelder C, Duarte BP, Moura MCB, Costa NCM, Costa IM, et al. Cardiovascular risk scores among asymptomatic adults with haemophilia. Arq Bras Cardiol. 2023;120(9):e20230004. https://doi.org/10.36660/abc.20230004Camelo RM, Caram-Deelder C, Duarte BP, Moura MCB, Costa NCM, Costa IM, et al. Cardiovascular risk scores among asymptomatic adults with haemophilia. Arq Bras Cardiol. 2023;120(9):e20230004. https://doi.org/10.36660/abc.20230004Шубникова ЕВ. Пострегистрационный фармаконадзор: обзор открытых источников получения данных по безопасности лекарственных препаратов. Безопасность и риск фармакотерапии. 2024;12(3):309–30. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2024-12-3-309-330Shubnikova EV. Postmarketing surveillance: Review of open sources of drug safety data. Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2024;12(3):309–30 (In Russ.). https://doi.org/10.30895/2312-7821-2024-12-3-309-330Шатохин ЮВ, Снежко ИВ, Рябикина ЕВ. Нарушение гемостаза при коронавирусной инфекции. Южно-Российский журнал терапевтической практики. 2021;2(2):6–15. https://doi.org/10.21886/2712-8156-2021-2-2-6-15Shatohin YuV, Snezhko IV, Ryabikina EV. Violation of hemostasis in coronavirus infection. South Russian Journal of Therapeutic Practice. 2021;2(2):6–15 (In Russ.). https://doi.org/10.21886/2712-8156-2021-2-2-6-15Андреева ТА, Жарков ПА, Зозуля НИ, Зоренко ВЮ, Константинова ВН, Лебедев ВВ и др. Методические рекомендации по ведению больных гемофилией А, получающих эмицизумаб. Гематология и трансфузиология. 2022;67(2):267–80. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2022-67-2-267-280Andreeva TA, Zharkov PA, Zozulya NI, Zorenko VYu, Konstantinova VN, Lebedev VV, et al. Management of patients with hemophi­lia A on emicizumab prophylactic treatment: Recommendation from Russian experts. Russian Journal of Hematology and Transfusiology. 2022;67(2):267–80 (In Russ.). https://doi.org/10.35754/0234-5730-2022-67-2-267-280Abbattista M, Ciavarella A, Noone D, Peyvandi F. Hemorrhagic and thrombotic adverse events associated with emicizumab and extended half-life factor VIII replacement drugs: EudraVigilance data of 2021. J Thromb Haemost. 2023;21(3):546–52. https://doi.org/10.1016/j.jtha.2023.01.010Abbattista M, Ciavarella A, Noone D, Peyvandi F. Hemorrhagic and thrombotic adverse events associated with emicizumab and extended half-life factor VIII replacement drugs: EudraVigilance data of 2021. J Thromb Haemost. 2023;21(3):546–52. https://doi.org/10.1016/j.jtha.2023.01.010Gualtierotti R, Solimeno LP, Peyvandi F. Hemophilic arthropathy: Current knowledge and future perspectives. J Thromb Haemost. 2021;19(9):2112–21. https://doi.org/10.1111/jth.15444Gualtierotti R, Solimeno LP, Peyvandi F. Hemophilic arthropathy: Current knowledge and future perspectives. J Thromb Haemost. 2021;19(9):2112–21. https://doi.org/10.1111/jth.15444Ghosh S, Tory SS, Nazneen H, Farhad N, Islam S, Hasan MJ, Biswas AR. Functional evaluation of joint in moderate to severe hemophilia patients treated with on-demand factor replacement: Insights from a single hemophilia treatment center in Bangladesh. Egypt J Intern Med. 2024;36:94. https://doi.org/10.1186/s43162-024-00359-9Ghosh S, Tory SS, Nazneen H, Farhad N, Islam S, Hasan MJ, Biswas AR. Functional evaluation of joint in moderate to severe hemophilia patients treated with on-demand factor replacement: Insights from a single hemophilia treatment center in Bangladesh. Egypt J Intern Med. 2024;36:94. https://doi.org/10.1186/s43162-024-00359-9Зозуля НИ, Васильева СА, Меликян АЛ, Кохно АВ, Профилактика, диагностика и лечение геморрагических осложнений при гематологических заболеваниях. В кн.: Паровичникова ЕН, Галстян ГМ, ред. Сопроводительная терапия при лечении заболеваний системы крови. М.: Издательский дом «Практика»; 2024. С. 145–56.Zozulya NI, Vasilieva SA, Melikyan AL, Kokhno AV, Prevention, diagnosis and treatment of hemorrhagic complications in hematological diseases. In: Parovichnikova EN, Galstyan GM, eds. Concomitant therapy in the treatment of diseases of the blood system. Moscow: Publishing House “Praktika”; 2024. P. 145–56 (In Russ.).Войцеховский ВВ, Заболотских ТВ, Шаранда ТВ, Есенина ТВ, Батурская ИП, Филатова ЕА и др. Применение препарата «Адвейт» для лечения больных гемофилией А. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2020;(77):77–86.Voytsekhovskiy VV, Zabolotskikh TV, Sharanda TV, Esenina TV, Baturskaya IP, Filatova EA, et al. Application of Advate® for the treatment of patients with hemophilia A. Bulletin Physiology and Pathology of Respiration. 2020;(77):77–86 (In Russ.). https://doi.org/10.36604/1998-5029-2020-77-77-86Shapiro AD, Hardesty BM, Peyvandi F, Iorio A. Prevalence of selected bleeding and thrombotic events in persons with hemophilia versus the general population: A scoping review. Res Pract Thromb Haemost. 2022;7(1):100007. https://doi.org/10.1016/j.rpth.2022.100007Shapiro AD, Hardesty BM, Peyvandi F, Iorio A. Prevalence of selected bleeding and thrombotic events in persons with hemophilia versus the general population: A scoping review. Res Pract Thromb Haemost. 2022;7(1):100007. https://doi.org/10.1016/j.rpth.2022.100007Cho H, Yoo KY, Shin JY, Lee EK, Choi B. Comparison of thrombotic adverse events in patients treated with factor VIII products and emicizumab using the 2018–2022 US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System data. J Thromb Haemost. 2024;22(6):1640–8. https://doi.org/10.1016/j.jtha.2024.02.009Cho H, Yoo KY, Shin JY, Lee EK, Choi B. Comparison of thrombotic adverse events in patients treated with factor VIII products and emicizumab using the 2018–2022 US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System data. J Thromb Haemost. 2024;22(6):1640–8. https://doi.org/10.1016/j.jtha.2024.02.009Isfordink CJ, Gouw SC, van Balen EC, Hassan S, Beckers EAM, van der Bom JG, et al. Hepatitis C virus in hemophilia: Health-related quality of life after successful treatment in the sixth hemophilia in the Netherlands study. Res Pract Thromb Haemost. 2021;5(8):e12616. https://doi.org/10.1002/rth2.12616Isfordink CJ, Gouw SC, van Balen EC, Hassan S, Beckers EAM, van der Bom JG, et al. Hepatitis C virus in hemophilia: Health-related quality of life after successful treatment in the sixth hemophilia in the Netherlands study. Res Pract Thromb Haemost. 2021;5(8):e12616. https://doi.org/10.1002/rth2.12616

The authors declare that there are no conflicts of interest present.