Ивашова Динара Михайловна
Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051
Dinara M. Ivashova
8/2 Petrovsky Bvld, Moscow 127051
Шредер Ольга Васильевна, канд. биол. наук
Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051
Olga V. Shreder, Cand. Sci. (Biol.)
8/2 Petrovsky Bvld, Moscow 127051
Горячев Дмитрий Владимирович, д-р мед. наук
Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051
Dmitriy V. Goryachev, Dr. Sci. (Med.)
8/2 Petrovsky Bvld, Moscow 127051
ВВЕДЕНИЕ. Математические модели успешно применяются в медико-биологических исследованиях, в том числе для прогнозирования эффективности и безопасности лекарственных препаратов. В ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России разработан и внедрен в научную практику метод доклинической оценки соотношения «польза–риск» применения лекарственных средств, основанный на бинарной классификации переменных для расчета предикторов WoE (Weight of Evidence) и IV (Information Value). Алгоритмы расчета коэффициентов WoE и IV основаны на байесовской модели априорной вероятности, что позволяет прогнозировать риски и принимать обоснованные решения о применении фармакологических средств для снижения генотоксических и эмбриотоксических эффектов средовых тератогенов. Однако для подтверждения прогностической способности необходима фармакологическая валидация потенциального корректора и качества вычислений прогностической системы.
ЦЕЛЬ. Валидация метода доклинической оценки соотношения «польза–риск» на примере исследования фармакологической коррекции фабомотизолом репротоксических эффектов торфяного дыма у крыс.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В работе использованы экспериментальные и статистические методы анализа. Для подтверждения прогностической значимости результатов доклинической оценки пользы и риска фармакологической коррекции гено- и эмбриотоксических эффектов торфяного дыма использовали методику, разработанную в ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России. Для валидации математической модели оценки соотношения «польза–риск» и фармакологической валидации корригирующих свойств фабомотизола (в дозах 1 и 10 мг/кг) на моделях гено- и эмбриотоксичности у белых беспородных крыс, индуцированных торфяным дымом, применены методы логистической регрессии и ROC-анализа.
РЕЗУЛЬТАТЫ. В рамках фармакологической валидации анализ AUC (0,701; 0,617–0,786) показал, что корригирующая способность фабомотизола у крыс прогнозируется в диапазоне от «неудовлетворительной» до «хорошей» (0,500; 0,239–0,761). Это соответствует оценкам WOE/IV: от «низкой» до «умеренной» весомости (0,34; –0,99) и от «слабой» до «сильной» информационной ценности (0,02; 0,45). Проверка качества вычислений для генотоксичности показала следующие значения AUC: 0,554 для предсказанной вероятности и 0,432 для предсказанной группы (уровень случайного угадывания). Для эмбриотоксичности AUC составила, соответственно, 0,701 и 0,782, что указывает на хорошую предсказательную способность модели.
ВЫВОДЫ. Валидационное исследование подтвердило прогностическую ценность WoE и IV. Модель оценки соотношения «польза–риск», основанная на байесовской априорной вероятности, показала высокую сходимость с ROC-анализом в оценке гено- и эмбриотоксичности торфяного дыма, а также корригирующей способности фабомотизола.
INTRODUCTION. Mathematical models are actively used in biomedical research, including efficacy and safety prediction of medicinal products. Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products has developed and implemented a method for preclinical benefit-risk assessment of medicinal products. The method is based on the binary classification of variables used to calculate WoE (Weight of Evidence) and IV (Information Value) predictors. Calculation algorithms for WoE and IV are based on Bayesian model of prior probability, which allows for risk prediction and informed decision-making regarding pharmacotherapy and its ability to reduce the genotoxic and embryotoxic effects of environmental teratogens. However, confirmed predictive ability warrants pharmacological validation of a potential corrector and the predictive system computation quality.
AIM. This study aimed to validate preclinical assessment method of the benefit-risk ratio by correcting reprotoxic effects of peat smoke in rats with pharmacotherapy as a case study.
MATERIALS AND METHODS. The study used experimental and statistical analysis. A method developed by Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products was used to confirm predictive significance of preclinical benefit-risk assessment for pharmacotherapeutic correction of peat smoke-induced embryotoxic effects. In order to validate benefit-risk assessment mathematical model and the corrective pharmacological properties of fabomotizole in genotoxicity and embryotoxicity models induced by peat smoke in rats, logistic regression and ROC analysis methods were applied.
RESULTS. AUC analysis (0.701; 0.617–0.786) within pharmacological validation showed that fabomotizole corrective capacity in rats was predicted in the range from “unsatisfactory” to “good” (0.500; 0.239–0.761). This corresponds to WOE/IV estimates, from “low” to “moderate” weight (0.34; –0.99) and “weak” to “strong” information value (0.02; 0.45). Computation quality test for genotoxicity showed an AUC of 0.554 for the predicted probability and 0.432 for the predicted group (random guessing). For embryotoxicity, AUC was 0.701 and 0.782, indicating good predictive ability of the model.
CONCLUSIONS. The validation study has confirmed the predictive value of WoE and IV. The benefit-risk model based on Bayesian prior probability has shown high convergence with ROC analysis in assessing genotoxicity and embryotoxicity of peat smoke, as well as corrective capacity of fabomotizole.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.