safetyriskБезопасность и риск фармакотерапииSafety and Risk of Pharmacotherapy2312-78212619-1164Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/2312-7821-2026-566safetyrisk-566Research ArticleСтатьиАнтиаритмическое лекарственное средство амфедазол: изучение токсикокинетических параметров и путей биотрансформации in vivoAntiarrhythmic Drug Amfedazole: A Study of Toxicokinetic Parameters and Biotransformation Pathways In Vivohttps://orcid.org/0000-0002-0950-8519СмирноваЛ. А.SmirnovaL. A.

Смирнова Людмила Андреевна, д-р биол. наук 

пл. Павших Борцов, д. 1, г. Волгоград, 400066

Ludmila A. Smirnova, Dr. Sci. (Biol.)

1 Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd 400066

smirlusi@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7185-4826СпасовА. А.SpasovA. A.

Спасов Александр Алексеевич, академик РАН, д-р мед. наук, профессор 

пл. Павших Борцов, д. 1, г. Волгоград, 400066

Alexander A. Spasov, Academician of the Russian Academy of Sciences, Dr. Sci. (Med.), Professor

1 Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd 400066

elrudaskova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0670-1444ГуроваН. А.GurovaN. A.

Гурова Наталия Алексеевна, д-р мед. наук 

пл. Павших Борцов, д. 1, г. Волгоград, 400066

Nataliya A. Gurova, Dr. Sci. (Med.)

1 Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd 400066

elrudaskova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2560-4455РудасковаЕ. С.RudaskovaE. S.

Рудаскова Елена Станиславовна, канд. биол. наук 

пл. Павших Борцов, д. 1, г. Волгоград, 400066

Elena S. Rudaskova, Cand. Sci. (Biol.)

1 Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd 400066

elrudaskova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2485-2139ЖуковскаяО. Н.ZhukovskayaO. N.

Жуковская Ольга Николаевна, канд. хим. наук, ст. науч. сотр. 

пр. Стачки, д. 194/2, г. Ростов-на-Дону, 344090

Olga N. Zhukovskaya, Cand. Sci. (Chem.), Senior Researcher

194/2 Stachki Ave., Rostov-on-Don, 344090

elrudasova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9182-6101МорковникА. С.MorkovnikA. S.

Морковник Анатолий Савельевич, д-р хим. наук, гл. науч. сотр. 

пр. Стачки, д. 194/2, г. Ростов-на-Дону, 344090

Anatolii S. Morkovnik, Dr. Sci. (Chem.), Chief Researcher

194/2 Stachki Ave., Rostov-on-Don, 344090

elrudaskova@mail.ruФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияVolgograd State Medical UniversityRussian FederationНаучно-исследовательский институт физической и органической химии федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Южный федеральный университет»РоссияScientific Research Institute of Physical and Organic Chemistry, Southern Federal UniversityRussian Federation20261008202600Online First566Copyright © Смирнова Л.А., Спасов А.А., Гурова Н.А., Рудаскова Е.С., Жуковская О.Н., Морковник А.С., 20222022Смирнова Л.А., Спасов А.А., Гурова Н.А., Рудаскова Е.С., Жуковская О.Н., Морковник А.С.Smirnova L.A., Spasov A.A., Gurova N.A., Rudaskova E.S., Zhukovskaya O.N., Morkovnik A.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.risksafety.ru/jour/article/view/566ВВЕДЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ. Разрабатываемый лекарственный препарат амфедазол, относящийся к классу производных бензимидазола, по антиаритмической активности при суправентрикулярных нарушениях ритма превосходит хинидин, новокаинамид, этмозин, амиодарон. Амфедазол увеличивает эффективный рефрактерный период, влияет на трансмембранные ионные токи и увеличивает потенциал действия, увеличивает интервалы QT и QTc, оказывает также противоишемическое и противофибрилляторное действие. В связи с чем проведение доклинических исследований данного соединения является перспективным.

ЦЕЛЬ

ЦЕЛЬ. Изучить токсикокинетические свойства, биотрансформацию, взаимодействие с изоформами цитохрома P450 и экскрецию соединения амфедазол для формирования представления о токсических эффектах.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Эксперименты по токсикокинетике выполнены на 119 белых половозрелых крысах-самцах стока Wistar (масса 225±25 г, возраст 4–5 месяцев) и 54 белых беспородных половозрелых мышах-самцах (масса 23±3 г, возраст 2–3 месяца). Амфедазол вводили внутрибрюшинно однократно в дозе 6 мг/кг (субтоксическая доза). Отбор проб крови, органов, тканей и экскретов производили в течение 172 ч. Количественное определение осуществляли на ВЭЖХ-хроматографе Shimadzu с ДМ-детектором. Прогноз возможных метаболитов амфедазола проводили в программе PALLAS (CompuDrug Chemistry Ltd.). Влияние амфедазола на систему ферментов биотрансформации изучали с использованием тест-субстратов гексобарбитал, мидазолам, алпразолам и хлоралгидрат (дозы 1,7 и 6 мг/кг).

РЕЗУЛЬТАТЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ. При введении в субтоксической дозе амфедазол определяется в крови животных в течение 5 ч исследования с Сmax через 30 мин после введения; AUC=24,39 мкг/мл×ч, t1/2 =2,33 ч. Амфедазол интенсивно распределяется в изученные органы и ткани и выводится преимущественно почками. Соединение подвергается биотрансформации предположительно через изоформу CYP3A. Амфедазол в субтоксической дозе выводится через почки, в меньшей степени — через кишечник за 72 ч.

ВЫВОДЫ

ВЫВОДЫ. При изучении токсикокинетики амфедазола было установлено, что он обнаруживается в крови практически сразу после введения. Максимальная концентрация действующего вещества приходится на 30 мин, и к 5 ч его уровень снижается ниже порога количественного определения. Распределяется в печень, почки и сердце. При введении в субтоксической дозе амфедазол выводится за 72 ч в основном через почки.

INTRODUCTION

INTRODUCTION. Amfedazole, which belongs to the class of benzimidazole derivatives, exceeds quinidine, novocainamide, etmozine, and amiodarone in terms of antiarrhythmic activity in supraventricular rhythm disorders. Amfedazole increases the effective refractory period, affects transmembrane ion currents and prolongs the action potential, prolongs the QT and QTc intervals, and also produces anti-ischemic and antifibrillatory effects. Thus, conducting preclinical studies of this compound is promising.

AIM

AIM. To study the toxicokinetic properties, biotransformation, interaction with cytochrome P450 isoforms, and excretion of amfedazole to gain insight into its toxic effects.

MATERIALS AND METHODS

MATERIALS AND METHODS. Toxicokinetic experiments were performed on 119 adult male white Wistar rats weighing 225±25 g and aged 4–5 months, and 54 adult male white outbred mice weighing 23±3 g and aged 2–3 months. Amfedazole was administered intraperitoneally as a single dose of 6 mg/kg (subtoxic dose). Blood, organ, tissue, and excreta samples were collected over 172 hours. Quantitative analysis was performed using a Shimadzu high-performance liquid chromatography (HPLC) system with a diode matrix (DM) detector. The possible metabolites of amfedazole were predicted using the PALLAS program (CompuDrug Chemistry Ltd.). The effect of amfedazole on the biotransformation enzyme system was studied using the test substrates hexobarbital, midazolam, alprazolam, and chloral hydrate (doses of 1.7 and 6 mg/kg).

RESULTS

RESULTS. When administered as a subtoxic dose, amfedazole was detected in the animals’ blood for up to 5 hours postdose, with Cmax at 30 minutes after administration: AUC=24.39 µg/mL×h, t1/2 =2.33 h. Amfedazole was extensively distributed into the studied organs and tissues and was excreted mainly via the kidneys. Amfedazole was biotransformed, presumably by the CYP3A isoenzyme. Amfedazole, administered at a subtoxic dose, was excreted mainly via the kidneys and, to a lesser extent, via the intestines within 72 hours.

CONCLUSIONS

CONCLUSIONS. The toxicokinetic study of amfedazole showed that it was detected in the blood almost immediately after administration. The peak concentration of the active substance was reached at 30 minutes, and by 5 hours its level decreased below the limit of quantification. Amfedazole was distributed into the liver, kidneys, and heart. Administered at a subtoxic dose, amfedazole was excreted within 72 hours, mainly via the kidneys.

амфедазолантиаритмические средствапроизводные бензимидазолатоксикокинетикафармакокинетикабиотрансформация лекарственных средствцитохром P450изоформа CYP3AВЭЖХin silico прогнозирование метаболизмакардиопротекторное действиедоклинические исследованияamfedazoleanti-arrhythmia agentsbenzimidazolestoxicokineticspharmacokineticsdrug biotransformationcytochrome P-450CYP3A isoenzymeHPLCin silico metabolism predictioncardioprotective effectpreclinical researchРабота выполнена без спонсорской поддержки.The study was performed without external funding.ReferencesFaydalı N, Arpacı ÖT. Benzimidazole and benzoxazole derivatives against Alzheimer’s disease. Chem Biodivers. 2024;21(6):e202400123. https://doi.org/10.1002/cbdv.202400123Faydalı N, Arpacı ÖT. Benzimidazole and benzoxazole derivatives against Alzheimer’s disease. Chem Biodivers. 2024;21(6):e202400123. https://doi.org/10.1002/cbdv.202400123Xiang P, Zhou T, Wang L, et al. Novel benzothiazole, benzimidazole and benzoxazole derivatives as potential antitumor agents: Synthesis and preliminary in vitro biological evaluation. Molecules. 2012;17(1):873–83. https://doi.org/10.3390/molecules17010873Xiang P, Zhou T, Wang L, et al. Novel benzothiazole, benzimidazole and benzoxazole derivatives as potential antitumor agents: Synthesis and preliminary in vitro biological evaluation. Molecules. 2012;17(1):873–83. https://doi.org/10.3390/molecules17010873Alzhrani ZMM, Alam MM, Nazreen S. Recent advancements on benzimidazole: A versatile scaffold in medicinal chemistry. Mini Rev Med Chem. 2022;22(2):365–86. https://doi.org/10.2174/1389557521666210331163810Alzhrani ZMM, Alam MM, Nazreen S. Recent advancements on benzimidazole: A versatile scaffold in medicinal chemistry. Mini Rev Med Chem. 2022;22(2):365–86. https://doi.org/10.2174/1389557521666210331163810Kumar R, Marianesan AB, Pathak S. Benzimidazole as a privileged scaffold in drug design and discovery. Curr Top Med Chem. 2024;24(17):1504–28. https://doi.org/10.2174/0115680266314704240522112439Kumar R, Marianesan AB, Pathak S. Benzimidazole as a privileged scaffold in drug design and discovery. Curr Top Med Chem. 2024;24(17):1504–28. https://doi.org/10.2174/0115680266314704240522112439Спасов АА, Жуковская ОН, Гурова НА и др. Фармакологические свойства галогенидов 2-аминобензимидазолия и производных имидазо[1,2-а]бензимидазола. Биоорганическая химия. 2022;48(3):328–39. EDN: VDJXFV https://doi.org/10.1134/S1068162022020236Spasov AA, Zhukovskaya ON, Gurova NA, et al. Pharmacological properties of 2-aminobenzimidazolium halides and imidazo[1,2-a] benzimidazole derivatives. Russ J Bioorg Chem. 2022;48(3):281–91. https://doi.org/10.1134/S1068162022020236Анисимова ВА, Толпыгин ИЕ, Спасов АА и др. Синтез и фармакологическая активность 10-алкиламиноэтил-2,3,4,10-тетрагидропиримидо[1,2-a]бензимидазолов. Химико-фармацевтический журнал. 2012;46(6):3–8. EDN: TMRBOB https://doi.org/10.1007/s11094-012-0791-3Anisimova VA, Tolpygin I.E, Spasov AA, et al. Synthesis and pharmacological activity of 10-alkylaminoethyl-2,3,4,10-tetrahydropyrimido[1,2-a]benzimidazoles. Pharm Chem J. 2012;46(6):325–30. https://doi.org/10.1007/s11094-012-0791-3Гурова НА, Спасов АА, Анисимова ВА. Антифибрилляторная активность производного имидазобензимидазола соединения РУ-353. Бюллетень Федерального Центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова. 2012;(5):5–8. EDN: PWAQWTGurova NA, Spasov AA, Anisimova VA. Antifibrillatory activity of the imidazobenzimidazole derivative of the RU-353 compound. Bulletin of Almazov Federal Heart, Blood and Endocrinology Center. 2012;(5):5–8 (In Russ.). EDN: PWAQWTСмирнова ЛА, Спасов АА, Ращенко АИ и др. Аналитические особенности количественного определения производных бензимидазола методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Волгоградский научно-медицинский журнал. 2013;(2):9–14. EDN: SNXWYTSmirnova LA, Spasov AA, Raschenko AI, et al. Analytical features of chromatographic method of quantitative determination of benzimidazole derivatives. Volgograd Scientific and Medical Journal. 2013;(2):9–14 (In Russ.). EDN: SNXWYTЛакин КМ, Крылов ЮФ. Биотрансформация лекарственных веществ. М.: Медицина; 1981.Lakin KM, Krylov YF. Biotransformation of medicinal substances. Moscow: Medicine; 1981 (In Russ.).Omiecinski CJ. Remmel RP, Hosagrahara VP. Concise review of the cytochrome P450s and their roles in toxicology. Toxicol Sci. 1999;48(2):151–6. https://doi.org/10.1093/toxsci/48.2.151Omiecinski CJ. Remmel RP, Hosagrahara VP. Concise review of the cytochrome P450s and their roles in toxicology. Toxicol Sci. 1999;48(2):151–6. https://doi.org/10.1093/toxsci/48.2.151Suddock JT, Kent KJ, Regina AC, Cain MD. Barbiturate toxicity. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2026. PMID: 29763050.Suddock JT, Kent KJ, Regina AC, Cain MD. Barbiturate toxicity. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2026. PMID: 29763050.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.