Безопасность применения является одной из базовых характеристик лекарственных препаратов (ЛП), необходимых для получения разрешения к применению у пациентов. Оценка параметров безопасности фармакотерапии начинается с доклинического этапа, подразумевающего проведение исследований общетоксических свойств, изучение репродуктивной токсичности, генотоксичности и других характеристик на лабораторных животных и других биологических объектах1.

При проведении клинических исследований (КИ) продолжается оценка параметров безопасности и переносимости ЛП. Особенно важна качественная реализация этой задачи на I–II фазах КИ c участием здоровых добровольцев, неблагоприятные изменения состояния организма которых, включая возникновение нежелательных явлений (НЯ), можно со значительной долей уверенности связать с возможными побочными эффектами исследуемого препарата. Следует дополнительно подчеркнуть, что при инициации любого КИ, независимо от его фазы, необходимо реализовывать риск-ориентированный подход для идентификации и минимизации всех потенциальных факторов, которые могут сказаться на благополучии субъектов исследования [1]. НЯ при проведении КИ могут быть вызваны не только назначаемыми в рамках исследования лекарственными средствами, но также ассоциированы с процедурами исследования (например, частые заборы крови, инвазивные методики обследования) или с внешними факторами (например, неблагоприятной эпидемиологической обстановкой).

На данный момент бóльшую часть проводимых исследований в Российской Федерации составляют исследования биоэквивалентности2. Целью этих КИ является в первую очередь оценка степени подобия фармацевтически эквивалентного лекарственного средства (воспроизведенного, исследуемого препарата, ИП) по отношению к референтному препарату (оригинальному препарату, препарату сравнения, ПС). Не менее важной задачей также является мониторинг безопасности исследуемых лекарственных средств, и, конечно, в фокусе внимания исследователей должен находиться воспроизведенный препарат ввиду того, что оригинальное ЛС находится уже на пострегистрационном этапе исследования и его профиль безопасности определен как «благоприятный».

Риск развития возможных нежелательных реакций при применении воспроизведенного препарата существенно зависит от индивидуальных особенностей субъекта исследования [2]. Для обоснованной интерпретации результатов изучения безопасности, по мнению авторов настоящей публикации, необходима интегральная количественная индивидуальная оценка состояния организма каждого добровольца (субъекта исследования), которая на основе сопоставления с обоснованными критериями может свидетельствовать о наличии/отсутствии признаков побочного влияния ИП. Оценка различий только групповых показателей может нивелировать отдельные существенные отклонения, являющиеся признаками индивидуальной чувствительности к препарату. Получение и интерпретация интегральных оценок широко используется в различных областях, в том числе в сфере машиностроения, в бизнес-моделировании, экономике, данная методология нашла свое применение и в медицине [3–5].

Принимая во внимание, что исходные данные КИ могут быть представлены в шкалах различной размерности и качества, для последующего анализа и интерпретации необходимо приведение их к единой шкале (нормализация). Для этой цели широко используются различные функции принадлежности (ФП), являющиеся элементами нечеткой логики [6]. Качественные данные, к которым относятся основные характеристики безопасности — НЯ, наиболее сложны для преобразования и интеграции, поэтому при проведении медико-биологических исследований широко используются балльные оценки, которые являются своеобразным «мостиком» между качественными и количественными шкалами [7][8]. Рядом авторов описаны подходы, позволяющие перевести балльные оценки в количественную безразмерную шкалу от 0 до 1, что решает проблему интеграции исходных данных независимо от их размерности [9][10].

Цель работы — разработка и обоснование подходов к индивидуальной оценке безопасности фармакотерапии на основе количественного интегрального анализа нежелательных явлений.

Предложена методика единого подхода к оценке безопасности на основе количественного интегрального анализа НЯ. Разработанная процедура основана на подходах, сформулированных в работах Е.С. Каган и соавт. [10], И.В. Георгицы и соавт. [11], и представляет собой адаптацию этих подходов к оценке безопасности применения лекарственных средств при проведении КИ c участием здоровых добровольцев. Методика включает в себя поэтапную индивидуализированную оценку НЯ, в рамках которой каждому из событий присваивается определенный балл (весовой коэффициент) с последующей агрегацией данных для получения интегрального показателя на системно-органном и организменном уровнях.

Безопасность фармакотерапии, как правило, оценивают по частоте возникновения НЯ, а также по их клиническим проявлениям: отклонениям в данных физикального обследования, функций жизненно важных органов, изменениям лабораторных и инструментальных исследований. К основным характеристикам НЯ относятся: критерии серьезности, степень тяжести, связь с приемом исследуемого препарата, доза лекарственного препарата, предпринятые действия в отношении НЯ, исход НЯ и др. Порядок определения каждой из указанных характеристик подробно описан в соответствующих нормативных и методических документах3.

Как правило, после регистрации НЯ в клинических исследованиях проводится сравнительный анализ и статистическая оценка различий отдельных характеристик НЯ между группами ИП и ПС. Вместе с тем ни обобщение отдельных характеристик НЯ на групповом уровне (то есть интегральных показателей), ни оценка выраженности индивидуальных отклонений в состоянии здоровья субъектов исследований, проявляющихся в виде НЯ, требованиями нормативно-методических документов не предусмотрены.

Оценка безопасности фармакотерапии методом индивидуального количественного интегрального анализа состоит из нескольких этапов [4].

1 этап — присвоение каждой из характеристик НЯ балльной оценки. Эта оценка обязательно унифицируется независимо от количества уровней градации шкалы. Унификация балльной шкалы заключается в том, что максимальный уровень (например, 4 балла в 4-балльной шкале степени тяжести) соответствует отсутствию отклонений (НЯ), 3 балла соответствует легкой степени тяжести, 2 балла — умеренной степени и 1 балл (минимальный уровень) — тяжелой степени (при отсутствии других характеристик).

2 этап — каждая из балльных оценок каждой характеристики НЯ нормируется в диапазоне от 0 до 1, где отсутствие НЯ и нарушения легкой степени тяжести будут соответствовать значениям, близким к 1, а более тяжелые НЯ — значениям, близким к 0. Данный подход позволяет преобразовать качественную шкалу в количественную. Аналогичный подход используется для преобразования всех характеристик основных параметров НЯ. Унификация необходима для однозначной интерпретации положительных и отрицательных оценок и последующего нормирования.

3 этап — определение весовых коэффициентов характеристик НЯ.

4 этап — агрегация данных для получения интегрального показателя на системно-органном и организменном уровнях.

5 этап — интерпретация результатов для принятия решения на основе разработанных критериев и полученного уровня интегрального показателя.

Каждая характеристика НЯ относится к качественным переменным, поэтому в рутинной практике для их анализа используют частотные показатели, позволяющие как описать явления, так и сравнить отдельные группы [12].

Порядковые шкалы разделяют на два типа: ранговая шкала, где числа служат только для ранжирования по местам (уровням), и балльная шкала. Основным отличием балльных шкал от ранговых является то, что каждому баллу соответствует определенная качественная характеристика. В случае отсутствия точного соотнесения балла с такой характеристикой может пострадать корректность оценки. Порядковые шкалы не обладают свойством аддитивности, присущим цифрам, поэтому показатель «средний балл» с точки зрения метода количественного интегрального анализа не корректен. Допустимыми преобразованиями порядковой шкалы являются любые возрастающие преобразования, которые не меняют порядок шкалы [13].

Каждая характеристика НЯ оценивается по балльной шкале. Для большинства характеристик НЯ существуют устоявшиеся либо нормативно установленные уровни градации и оценки4: степень серьезности НЯ (НЯ, серьезное нежелательное явление (СНЯ)), степень тяжести (легкая, умеренная, тяжелая, жизнеугрожающая, фатальная), причинно-следственная связь с применением препарата (определенная, вероятная, возможная, сомнительная; оценивается по алгоритму Наранжо), наличие или отсутствие лечения и др.

Баллы, полученные в разных системах, нормируются по единой шкале в диапазоне от 0 до 1. Максимальное значение показателя будет соответствовать значениям, близким к 1, минимальное — к 0. Для каждой шкалы могут быть выполнены определенные допустимые преобразования. Однако следует учесть тот факт, что в рамках допустимого преобразования не должно изменяться соотношение между измеряемыми объектами (шкалами) и, следовательно, не должно изменяться заключение, выполненное по результатам преобразования5.

Использование балльных оценок имеет как преимущества, так и недостатки. К плюсам применения балльных оценок можно отнести возможность их преобразования и использования в качестве как количественных, так и качественных показателей. В данном контексте балльные шкалы могут быть представлены следующим образом: номинальные — цифры или символы служат условными обозначениями для идентификации объектов или их свойств (например, визуально-аналоговая шкала для оценки уровня боли); порядковые — цифрами обозначают последовательность объектов или свойств по степени их важности (например, степени тяжести в НЯ в системе общих терминологических критериев побочных реакций (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE))6, интервальные — обозначают степень различий между объектами или свойствами (например, диапазоны показателей жизненно важных функций, таких как температура тела), рациональные — так же как и интервальные, отражают соотношение размеров объекта при наличии нулевой точки отсчета7. К минусам применения можно отнести погрешности в оценке колебаний того или иного показателя, что может привести к ошибке интерпретации (недопустимое преобразование).

В работе А.Н. Горбач и соавт. [14] предложен способ использования процентной шкалы вместо балльной, что позволило перевести данные из порядковой шкалы в количественную. С нашей точки зрения, решение проблемы интеграции балльных оценок — это перевод порядковых признаков в нечеткое число с помощью аппарата теории нечетких множеств и применение функций принадлежности (ФП) нечетких множеств [10][15]. ФП устанавливает соответствие между элементами универсального множества U = {u1, u2,..., un} и числовыми значениями их степеней принадлежности некоторому новому множеству A µA(u) на отрезке (0, 1). Если степени принадлежности µA(u) принимают только два значения — 0 или 1, — то множество A является четким, в противном случае это множество является нечетким (степени принадлежности могут принимать любые значения на отрезке (0, 1), например 0,2 или 0,8)8.

Балльные оценки характеристик основных параметров НЯ отражают степень выраженности возможных отклонений, измеренную в порядковой шкале. Каждому из баллов можно поставить в соответствие терм-множество (term set) лингвистической переменной. Так, например, для 5-балльной шкалы, использующейся при анализе НЯ, такими переменными могут быть: «выраженные изменения», «умеренные изменения», «легкие изменения», «минимальные изменения», «нет изменений». Такие же переменные могут быть получены и для балльных шкал любой размерности. Каждый из баллов можно сопоставить с треугольным или трапециевидным нечетким числом, которое будет считаться нечеткой оценкой показателя.

Ширину интервала можно определить по-разному в зависимости от решаемых задач и исходных данных. Если отсутствует какая-либо исходная информация, возможно установление равных интервалов (вариант 1). Вариант 2, характеризуемый широким центральным интервалом с уменьшением к краям диапазона, наиболее универсален. При варианте 3 отношение длин соседних интервалов стремится к золотому сечению. Вариант 4 удобен в случае сосредоточения основной части оценок по краям диапазона [11].

Для построения ФП термов можно использовать апостериорный подход [16]:

Таким образом, после преобразования балльных оценок получаем треугольную или трапециевидную ФП. Трапециевидная ФП как наиболее универсальный вариант описывается четырьмя точками: µ(х) = (k1, k2, k3, k4), где k2 и k3 — граничные значения интервала, на котором ФП принимает значение, равное 1, а точки k1 и k4 — левый и правый нуль функции соответственно.

В качестве примера построения ФП представим порядок получения трапециевидных функций для трехбалльной оценки, которую можно использовать при анализе серьезности НЯ. Этот пример взят из работы, посвященной построению комплексных нечетких оценок эффективности деятельности вуза [10], но, на наш взгляд, может быть экстраполирован и на клинические исследования в том числе. Оценка уровня серьезности НЯ соответствует терм-множеству из трех термов: Т1 — «низкий (наличие СНЯ)» (1 балл), Т2 — «средний (наличие НЯ)» (2 балла) и Т3 — «высокий (отсутствие НЯ)» (3 балла). Если через fi обозначить частоты встречаемости каждого терма (балла) в выборке (где f1 — 1 балл, … f3 — 3 балла), то расчет точек (k1, k2, k3, k4) для терма «низкий» (1 балл) осуществляют по формулам (1), (2):

если f1≤ f2, то

µ1(х) = (0; 0; f1/2;3f1/2), (1)

если f1> f2, то

µ1(х) = (0; 0; f1–f2/2; f1+f2/2). (2)

Расчет точек (k1, k2, k3, k4) для терма «средний» (2 балла) осуществляют по формулам (3)–(6):

если f2≤ min(f1. f3), то

µ2(х)=(f1–f2/2; f1+f2/2;1–f3–f2/2; 1–f3+f2/2), (3)

если f1<f2<f3, то

µ2(х)=(f1/2; 3f2/2;1–f3–f2/2; 1–f3+f2/2), (4)

если f3<f2<f1, то

µ2(х)=(f1–f2/2; f1+f2/2;1–3f3/2; 1–f3/2), (5)

если f2≥ max(f1. f3) , то

µ2(х)=(f1/2; 3f1/2;1–3f3/2; 1–f3/2). (6)

Расчет точек (k1, k2, k3, k4) для терма «высокий» (3 балла) осуществляют по формулам (7), (8):

если f3> f2, то

µ3(х) = (1–f3–f2/2; 1–f3+f2/2; 1; 1), (7)

если f3≤ f2, то

µ3(х) = (1–3f3/2; 1–f3/2; 1;1). (8)

Для получения четкой оценки балла проводится процедура дефаззификации центроидным способом по формуле (9):

. (9)

По аналогии строятся ФП для балльных систем, содержащих 4, 5 и более термов [17].

В последующем четкие оценки нормализуют одним из множества способов: десятичное масштабирование, минимаксная нормализация, нормализация средними (Z-нормализация), отношение и др. [18].

Таким образом, с использованием представленного выше алгоритма баллы, с которыми нельзя проводить арифметических действий, преобразовываются в четкую нормированную числовую оценку 0 или 1, которую можно использовать для получения интегральных показателей состояния организма, в частности оценку безопасности на основе НЯ.

Каждый параметр НЯ характеризуется двумя компонентами: выраженностью (степенью выраженности) и важностью (весовой коэффициент). На третьем этапе исследования определяют весовые коэффициенты показателей, подлежащих интеграции. Для оценки степени выраженности показателя, который может быть представлен любой из шкал, как количественной, так и качественной, может быть использован аппарат теории нечетких множеств.

Существуют множество подходов для оценки весового коэффициента (важности), наиболее часто применяемым из которых является экспертная оценка9. Для получения достоверных выводов необходима правильная организация процедуры проведения экспертного оценивания [19]. К числу основных процедур оценки критериев, получаемых с участием экспертов, необходимо отнести методы ранжирования, парных сравнений (метод анализа иерархий) и формулы Фишберна [20].

Одним из наиболее приемлемых способов ранжирования показателей является использование априорной информации о вероятности выявления отклонений со стороны отдельных органов или систем по данным о безопасности референтного лекарственного препарата. Частота выявления нежелательных реакций применения лекарственных препаратов по данным Всемирной организации здравоохранения классифицируется следующим образом: очень частые (>1/10); частые (>1/100 — <1/10); нечастые (>1/1000 — <1/100); редкие (>1/10000 — <1/1000); очень редкие (<1/10000). Соответственно, весовые коэффициенты для установления общих побочных эффектов на основе установленных признаков органоспецифических побочных эффектов (НЯ в зависимости от системно-органного класса) могут быть получены путем нормирования в диапазоне (0, 1) априорной частоты для анализируемых систем препарата сравнения.

К числу доступных способов установления весовых коэффициентов для ФП без использования экспертных оценок является подход, представленный Л.И. Маруцак и соавт. [15]. За основу берут эталонный вариант, имеющий, например, равномерное распределение по всей шкале. Для каждого балла находят отношение площади пересечения графиков эталонной и рассматриваемой функции принадлежности µi(x) к площади их объединения.

Для формирования эталонной ФП может быть взята не только равномерно распределенная по частоте встречаемость баллов, но и значения, полученные при анализе большого массива данных. Данные такого типа собираются и аккумулируются на национальном уровне, примером такого типа базы данных является автоматизированная информационная система «Фармаконадзор 2.0» АИС Росздравнадзора [21].

Одной из основных процедур в процессе интеграции данных является агрегация показателей, которая позволяет перейти к этапу интерпретации полученных результатов и принятию решений. Важно отметить, что агрегации подлежат нормированные значения показателей. Наиболее часто используемыми способами агрегации являются метод аддитивной свертки и метод мультипликативной свертки [22].

Необходимо подчеркнуть целесообразность использования нескольких направлений интеграции исходных данных независимо от способов их агрегации. Исходя из задач, решаемых при проведении клинических исследований, на основе первичной информации следует проводить интеграцию соответствующих переменных как минимум в двух направлениях:

При оценке органоспецифических побочных эффектов проводят агрегацию всех характеристик одного НЯ по каждой из систем организма у одного добровольца, независимо от количества НЯ по анализируемой системе у этого добровольца. При наличии нескольких НЯ по анализируемой системе для последующего анализа оставляют наиболее неблагоприятные характеристики — наличие критериев серьезности, тяжелая степень тяжести, установленная связь с приемом препарата, лечение НЯ и др.

Для получения системного индивидуального интегрального показателя (WS) балльных оценок всех параметров НЯ проводят интеграцию взвешенных (ωi ) четких оценок балла (Ei), соответствующих установленной характеристике параметра НЯ, по формуле (10), где i — число измерений:

. (10)

Для получения общего индивидуального интегрального показателя (WI), характеризующего побочные действия анализируемых препаратов на организменном уровне, проводят интеграцию взвешенных (ωi ) системных показателей (WSi) по всем установленным системам по формуле (11):

. (11)

На основе разработки критериев для конкретного исследования или группы исследований и интерпретации полученных результатов делается вывод в соответствии с целью работы (принимается решение). Под критерием понимается оценочная функция, с помощью которой измеряется степень соответствия фактического состояния объекта установленным требованиям (желаемому состоянию), что подразумевает предварительное определение границ классов (уровней) показателя лицом, принимающим решение. Таким лицом, как правило, является независимый эксперт, приглашенный стороной, планирующей и инициирующей клиническое исследование. Одним из способов установления границ классов (уровней) показателя без участия лица, принимающего решение, и экспертного оценивания является использование готовых шкал, например шкалы желательности Харрингтона [15]. Для примера приведена трехуровневая шкала желательности Харрингтона (табл. 1).

Основным этапом разработки критериев является формулирование правил, позволяющих на основе сопоставления установленных граничных уровней показателя и полученных по результатам КИ значений интегральных показателей интерпретировать полученные результаты и принимать решения. Одним из возможных подходов к интерпретации совокупности полученных интегральных параметров является двухэтапная оценка индивидуальных и групповых системных и интегральных показателей.

Интерпретация индивидуальных показателей. Обязательность выявления добровольцев с наличием неблагоприятных индивидуальных отклонений в состоянии здоровья — принципиальная особенность и преимущество подхода, основанного на интеграции индивидуальных параметров НЯ.

Предполагая многообразие возможных путей решения поставленной задачи на организменном (общие нарушения, ОбщН) и системно-органном (органоспецифические нарушения, ОргН) уровнях, в качестве одного из возможных способов, на наш взгляд, целесообразно использовать подходы, применяющиеся при оценке острой токсичности в ходе доклинических исследований лекарственных средств10. Критерием отнесения субъекта исследования в одну из групп с различной вероятностью возникновения НЯ будет являться численность добровольцев с выраженными неблагоприятными отклонениями в состоянии организма. Таким образом может быть рассчитана частота встречаемости добровольцев (доля, %) с определенными значениями интегральных показателей (ОбщН) и системно-органных показателей (ОргН). При последующем анализе данный показатель доли может быть отнесен в соответствующую группу в зависимости от вероятности развития НЯ.

Заключение о вероятности развития НЯ может быть сделано на основании заключений по отдельным группам добровольцев, получающих исследуемый препарат (ИП) и препарат сравнения (ПС).

1. «НЯ не выявлены», если:

а) у 100% субъектов исследования в обоих группах — низкая вероятность развития НЯ;

б) у 100% субъектов исследования в группе ИП — низкая вероятность развития НЯ, до 40% в группе ПС — развитие НЯ возможно.

2. «НЯ выявлены», если:

а) более 40% субъектов исследования в обоих группах имеют высокую вероятность развития НЯ;

б) более 40% субъектов исследования в группе ИП имеют высокую вероятность развития НЯ независимо от количества добровольцев с высокой вероятностью развития НЯ в группе ПС;

в) более 40% субъектов исследования в группах ИП или ПС имеют высокую вероятность развития НЯ.

3. «Неопределенный результат»: если не соблюдены условия для случаев «НЯ не выявлены» и «НЯ выявлены».

Критерии и диапазоны нормализованной шкалы могут быть изменены с учетом целей исследования и экспертного мнения.

В случае однозначного заключения «НЯ выявлены» по данным индивидуальных показателей групповая оценка может не проводиться. Во всех остальных случаях она обязательна, и итоговое заключение выносится по результатам индивидуальной и групповой оценок.

Интерпретация групповых показателей. Порядок интерпретации групповых показателей на основе статистической обработки системных и интегральных показателей (нормализованных в диапазоне (0, 1)) определяется с учетом цели проводимых исследований. Статистические характеристики определяют с учетом характера распределения нормализованных показателей.

В качестве примера представлены критерии принятия решений по оценке результатов КИ для усредненных показателей каждой из групп — ИП и ПС. Для установления граничных уровней использована трехуровневая шкала желательности Харрингтона (табл. 2).

Критерии при вынесении заключения для групп добровольцев следующие.

1. «НЯ не выявлены», если:

а) все группы — низкая вероятность развития НЯ;

б) группа ИП — низкая вероятность развития НЯ, группа ПС — НЯ возможны.

2. «НЯ выявлены», если:

а) все группы — высокая вероятность развития НЯ;

б) системные показатели групп ИП или ПС — высокая вероятность развития НЯ.

3. «Неопределенный результат», если:

а) все группы — НЯ возможны;

б) группа ПС — высокая вероятность развития НЯ независимо от группового заключения группы ИП.

В случае получения неопределенного результата по данным группового и индивидуального анализа целесообразна экспертная оценка или повторное проведение исследования.

Разработана методика углубленного изучения безопасности фармакотерапии на основе количественного интегрального анализа НЯ, которая представляет собой пятиэтапную индивидуализированную оценку выявленных нежелательных реакций. При проведении оценки каждому из событий присваивается определенный балл (весовой коэффициент) с последующей агрегацией данных для получения интегрального показателя на системно-органном и организменном уровнях и решением вопроса об отнесении каждого добровольца (субъекта исследования) к определенной группе в соответствии с вероятностью развития у него НЯ.

Следует отметить, что в настоящей статье авторы представили общие подходы к решению задачи индивидуального количественного анализа НЯ с использованием медико-статистических методов, используемых в других отраслях науки, в том числе биомедицинских исследованиях.

Разработанная методика может быть реализована в клинических исследованиях лекарственных препаратов с последующим сопоставлением полученных результатов с данными мониторинга фармакобезопасности этих же лекарственных препаратов на пострегистрационном этапе, реализуемого в рамках национальной системы фармаконадзора.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: А.Б. Верведа — концепция исследования, написание и редактирование текста рукописи; В.Б. Василюк — концепция исследования, проведение расчетов, редактирование текста рукописи; Г.И. Сыраева — концепция исследования, проведение расчетов, написание и редактирование текста рукописи; М.В. Фарапонова — обзор литературы, написание текста рукописи.

Authors’ contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Aleksey B. Verveda elaborated the study concept, drafted and edited the manuscript. Vasiliy B. Vasilyuk elaborated the study concept, carried out calculations, and edited the manuscript. Gulnara I. Syraeva elaborated the study concept, carried out calculations, drafted and edited the manuscript. Mariia V. Faraponova reviewed the literature and drafted the manuscript.

1. Миронов АН, ред. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1. М.: Гриф и К; 2012. 2. Clinical trials in Russia. Q1 2022 Research report. https://across.global/wp-content/uploads/2022/08/Synergy_Orange_Paper_RUS_2022Q1.pdf 3. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 79 «Об утверждении Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза». ГОСТ Р 52379-2005 Надлежащая клиническая практика. М.: Стандартинформ; 2006. 4. Определение степени достоверности причинно-следственной связи «Неблагоприятная побочная реакция — лекарственное средство» (классификация и методы). Методические рекомендации. М.: Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития; 2008. 5. Кричевец АН, Корнеев АА, Рассказова ЕИ. Основы статистики для психологов. М.: Акрополь; 2019. 6. https://academy.myeloma.org.uk/wp-content/uploads/2015/04/CTCAE_v5.pdf 7. Халафян АА. Статистический анализ данных. М.: БИНОМ; 2007. 8. Лисицына ЛС. Основы теории нечетких множеств. СПб.: Университет ИТМО; 2020. 9. Халина ВГ, Черновой ГВ. Системы поддержки принятия решений: учебник и практикум для бакалавриата и магистратуры. М.: Юрайт; 2016.Подиновский ВВ. Введение в теорию важности критериев в многокритериальных задачах принятия решений. М.: Физматлит; 2007.Тинякова ВИ. Математические методы обработки экспертной информации. Учебное пособие. Воронеж: Изд-во ВГУ; 2006.Пегат А. Нечеткое моделирование и управление. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний; 2013. 10. ГОСТ 32296-2013 Методы испытания по воздействию химической продукции на организм человека. Основные требования к проведению испытаний по оценке острой токсичности при внутрижелудочном поступлении методом фиксированной дозы.