Несмотря на значительный прорыв в фармакотерапии иммуновоспалительных заболеваний и появление новых таргетных синтетических базисных противовоспалительных препаратов (тсБПВП), на сегодняшний день метотрексат (МТ) занимает одно из ведущих мест в терапии и является основным лекарственным средством (ЛС) в назначениях пациентам1 [1][2]. Проведенные исследования свидетельствуют о высокой частоте назначений МТ: согласно мировой статистике, 500 тыс. пациентов с ревматоидным артритом (РА) ежегодно получают лечение данным препаратом [3]. Так, в Румынии в 2014 г. МТ занимал 24,8% [4], в России в 2013–2014 гг. — 52,7%, а в 2017 г. — 58,9% в структуре назначений среди всех ЛС [5]. Общероссийский регистр больных артритом (ОРЕЛ) к 2015 г. включал 58,6% пациентов, которые в качестве базисной терапии получали МТ в парентеральной или таблетированной форме [2]. Более того, согласно рекомендациям Ассоциации ревматологов России [2][6], Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology, ACR) [7], Азиатско-Тихоокеанской лиги ассоциаций ревматологов (Asia Pacific League of Associations for Rheumatology, APLAR) [8], Европейской противоревматической лиги (European League Against Rheumatism, EULAR) [9] и национальных ассоциаций ревматологов МТ активно рассматривается в качестве препарата первой линии для терапии пациентов как с ранними проявлениями РА, так и с развернутой стадией заболевания [10][11]. Комбинации МТ с другими БПВП, включая генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), тсБПВП, а также с глюкокортикостероидами рекомендованы пациентам с высокой активностью заболевания и неблагоприятным прогнозом [7][12].

Известно, что МТ демонстрирует достаточно высокую эффективность в терапии аутоиммунных заболеваний. Однако вследствие узкого терапевтического диапазона препарата, вариабельности фармакокинетических и фармакодинамических показателей у различных пациентов, а также потенциальных клинически значимых лекарственных взаимодействий (ЛВ) лечение может быть неэффективным, риски развития нежелательных реакций (НР) повышаются [13]. Важно отметить, что у ревматологических пациентов высока распространенность сопутствующих заболеваний, таких как дислипидемия, сахарный диабет, гипертоническая болезнь, ожирение и остеопороз, лечение которых сопровождается назначением дополнительных ЛС [14–16]. Кроме того, пациенты часто используют ЛС для симптоматического лечения и имеют высокий риск полипрагмазии, что может значительно увеличить количество потенциальных ЛВ и привести к повышению токсичности терапии, несмотря на применение низких доз препарата, и снижению комплаентности [17][18]. В исследовании F. Begatini и соавт. [14] у 103 пациентов, принимающих МТ в комбинации с другими ЛС, были зарегистрированы порядка 19 ЛВ, 15 из которых отнесены к тяжелым, 4 — к умеренным; в среднем на 1 пациента приходилось 3,0±1,2 потенциальных ЛВ. Согласно данным, полученным S.N. Ma и соавт. [15], ЛВ явились одной из основных проблем (33,6% случаев), связанных с приемом БПВП у пациентов с РА (n=200).

С точки зрения клинической значимости целесообразно рассмотреть потенциальные ЛВ МТ, происходящие на фармакокинетическом и фармакодинамическом уровнях, которые могут оказывать влияние на почечные пути элиминации ЛС и терапевтические эффекты.

Цель работы — описать ключевые клинически значимые лекарственные взаимодействия метотрексата при терапии ревматологических заболеваний и определить возможные подходы к решению данной проблемы на основании анализа данных литературы.

Поиск информации проводили в библиографических базах данных eLIBRARY.RU, PubMed, ScienceDirect, на платформе ResearchGate по ключевым словам на русском и английском языках: «метотрексат», «лекарственные взаимодействия», «базисные противовоспалительные препараты», «ревматоидный артрит», «потребление метотрексата», «безопасность» и «нежелательные реакции». Были проанализированы обзорные статьи, метаанализы, оригинальные статьи и описания серии случаев, опубликованные в период с 2013 по 2023 гг. В обзор были включены также более ранние публикации, если в них были описаны клинико-фармакологические параметры, нежелательные реакции и лекарственные взаимодействия МТ. Дополнительно была использована информация базы данных DrugBank2, официальные инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов, размещенные на сайтах Государственного реестра лекарственных средств Российской Федерации3, Управления по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств (Food and Drug Administration, FDA)4, Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA)5.

Согласно данным литературы, совместный прием МТ с рядом ЛС приводит к клинически значимым ЛВ [19]. Главным образом, это фармакокинетические взаимодействия, происходящие на уровне проникновения МТ в клетку и выведения через почки [20][21]. ЛВ могут возникать с препаратами, которые увеличивают/подавляют экспрессию или активность транспортеров ЛС, то есть изменяют функционирование печеночных и почечных путей элиминации МТ [22][23].

Важно отметить, что существует некоторая разница между ЛВ при применении МТ в низких дозах в ревматологической практике и в высоких дозах при онкологических заболеваниях. Длительное применение низких доз МТ приводит к необходимости расширения назначений: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) для лечения обострений заболевания и хронических болей, ингибиторы протонной помпы (ИПП) с целью гастропротекции и антибактериальные средства для лечения инфекционных заболеваний [20].

Фармакокинетические взаимодействия метотрексата

После перорального приема MT всасывается в проксимальной части тощей кишки посредством работы протонно-связанного транспортера фолатов (PCFT/SLC46A1) [24], который переносит восстановленные фолаты и MT [25]. Биодоступность МТ в среднем равна 60% и может варьировать в зависимости от дозы, пути введения и индивидуальных особенностей пациентов6 [26–29]. Данные литературы подтверждают, что совместное применение с ИПП может увеличивать пероральную абсорбцию МТ при конкурентном связывании с белками множественной лекарственной резистентности рака молочной железы (breast cancer resistance protein, BCRP), расположенными в слизистой оболочке тонкой кишки [20][30].

Примерно 46–50% МТ связывается с белками плазмы, преимущественно с альбуминами7 [26][29][31]. Считается, что ЛВ, обусловленные конкуренцией за связь с белками плазмы, не являются клинически значимыми, поскольку МТ не имеет высокой степени связывания с альбумином и имеет низкий коэффициент печеночной экстракции [22]. Однако, согласно официальной инструкции по применению8, необходимо проводить тщательное наблюдение пациентов, которым назначается одновременный прием МТ с барбитуратами, салицилатами, доксорубицином, фенитоином и другими препаратами, обладающими высокой степенью связывания с белками плазмы.

Согласно данным литературы, около 10% МТ подвергается пресистемному метаболизму в печени с помощью альдегидоксидазы с образованием активного метаболита — 7-гидроксиметотрексата (7-ОН-МТ), циркулирующего в крови [29][32]. Таким образом, печеночный метаболизм МТ не имеет клинического значения в формировании ЛВ препарата. Примерно 5% МТ метаболизируется кишечной микрофлорой, превращаясь в формы 2,4-диамино-N-метилптероиновой (DAMPA) и глютаминовой кислот [25][29].

Внутриклеточный метаболизм препарата происходит преимущественно в эритроцитах, лейкоцитах, гепатоцитах и синовиоцитах; связан с активностью ферментов фолиполиглутамат синтетазы (FPGS) и γ-глутамилгидролазы (GGH) [31]. Активный транспорт МТ через клеточную мембрану осуществляется с использованием трансмембранной транспортной системы, опосредованной белками-переносчиками [34]. FPGS внутриклеточно опосредует последовательное добавление остатков глутаминовой кислоты к МТ и его превращение в МТ-полиглутамат (МТПГ) [34]. В то же время посредством работы фермента GGH происходит отщепление остатков глутаминовой кислоты от МТПГ, который трансформируется в МТ-глутамат 1 — метаболит, способный покидать клетки с помощью АТФ-транспортеров [29][35]. Данный механизм позволяет поддерживать равновесную концентрацию (steady-state concentration, СSS) МТ внутри клеток [36].

Внутриклеточное накопление МТПГ способствует продолжительному противовоспалительному действию препарата и позволяет принимать MT один раз в неделю, несмотря на относительно короткий период полувыведения (Т1/2) из плазмы [37]. В исследовании in vitro на культуре гепатоцитов человека было обнаружено, что индукторы цитохрома P450 типа 2E1 (этанол, парацетамол) способствуют увеличению окислительного стресса в клетках, содержащих МТПГ, что выражается в увеличении продукции провоспалительных цитокинов (в частности, интерлейкин (ИЛ) 6, ИЛ-8, фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α)) и истощении цитозольного и митохондриального глутатиона — важного биологически активного антиоксиданта [38]. Согласно предположениям авторов, описанный механизм усиливает цитотоксичность МТ и может способствовать апоптозу клеток [38]. В литературе описаны различные временные диапазоны Т1/2 МТ, в среднем данный показатель находится в пределах 4,5–10,0 ч для малых доз [25]. В начальной фазе Т1/2 составляет от 2 до 4 ч, в конечной фазе — 3–10 ч (малые дозы) и 8–15 ч (высокие дозы)9 [26].

В настоящее время известно, что на выведение МТ и его терапевтические эффекты влияют некоторые НПВП [39–41], теофиллин [42], сульфасалазин [43], антибактериальные средства (ко-тримоксазол, ванкомицин, пенициллины) [20][44–47] и ИПП [19][48][49]. Согласно исследованиям популяционной фармакокинетики, около 80% МТ в неизмененном виде выводится почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции [25][29][35][50][51]. В этом процессе принимает участие ряд белков-переносчиков, имеющих сродство к МТ (SLC22A6, SLC22A8, SLC19A1, ABCG2, ABCC2, ABCC4) [29][33][34]. Путем канальцевой секреции транспортеры органических анионов (organic anion transporter, OAT) OAT1, OAT3 и переносчик восстановленных фолатов 1 (reduced folate carrier-1, RFC1) переносят MT из крови через базолатеральную мембрану. Предполагается, что некоторые НПВП (диклофенак, ибупрофен, индометацин) повышают концентрацию MT за счет снижения его канальцевой секреции через почечные OAT1, OAT3, вероятно, в результате конкуренции, а также за счет уменьшения синтеза простагландинов (уменьшение гломерулярного кровотока и, как следствие, снижение клиренса) [20][52][53].

Белки, связанные с множественной лекарственной устойчивостью (multidrug resistance protein) 2, 4 и BCRP, переносят MT через апикальную мембрану в мочу, где он выводится из организма [35]. На данном уровне были описаны некоторые ЛВ с ИПП (в частности, омепразол), которые ингибируют АТФ-зависимое выведение МТ через BCRP в проксимальных канальцах почек [20][30].

Вторым по значимости путем экскреции МТ является выведение неизмененного препарата и его метаболита 7-ОН-МТ с желчью, на который приходится по некоторым данным до 30% всей дозы препарата: 5–20% — МТ, 1–5% — 7-ОН-МТ10 [29]. И лишь небольшая часть подвергается энтерогепатической рециркуляции (L-форма МТ) [25][54].

Информация о фармакокинетических параметрах метотрексата обобщена в таблице 1.

Фармакодинамические взаимодействия метотрексата

Эффективность терапии МТ обусловлена его плейотропным действием (влиянием на несколько мишеней), включающим ингибирование дигидрофолатредуктазы, уменьшение запасов внутриклеточных фолатов, а также снижение синтеза ДНК [56]. Перечисленные эффекты приводят к развитию антипролиферативного эффекта препарата, который наблюдается при назначении высоких доз МТ [56][57]. Считается, что противовоспалительный эффект при назначении низких доз опосредуется активностью 5-аминоимидазол-4-карбоксамид рибонуклеотида (AICAR), который превращается в аденозин — мощный эндогенный противовоспалительный медиатор, при этом происходит усиленное высвобождение адениновых нуклеотидов во внеклеточное пространство [58][59]. Еще один комплексный механизм действия МТ был изучен на модели Drosophila melanogaster, он связан с подавлением активности внутриклеточного сигнального пути JAK/STAT [60]. Авторы отмечают, что ингибирование фосфорилирования STAT1 и STAT5 является дозозависимым эффектом и наиболее выражено при концентрации МТ ≥1 мкМ [60], что примерно соответствует уровню максимальной сывороточной концентрации Cmax после перорального приема низких доз МТ при РА. В других исследованиях при тестировании на клетках человека (HDLM2 — лимфома Ходжкина, HEL — острый миелоидный лейкоз, экспрессирующий вариант JAK2 V617F) МТ значительно снижал фосфорилирование JAK1, STAT1 и STAT5 [61]. Учитывая тот факт, что внутриклеточный сигнальный путь JAK/STAT играет важную роль в воспалительных процессах, можно предположить, что ингибирование данного пути может быть эффективным при терапии РА низкими дозами МТ [57][62].

Фармакодинамические межлекарственные взаимодействия МТ характеризуются изменением эффектов препарата: развитием и/или усилением НР, изменением эффективности терапии, что опосредовано механизмами действия других ЛС при определенных нозологиях [23]. В частности, показано, что одновременный прием МТ с витаминными препаратами, содержащими фолиевую кислоту, фолиновую кислоту (лейковорин) или их производные, может снижать терапевтический эффект МТ в связи с фармакодинамическим антагонизмом или конкурентным ингибированием рецепторов [63]. Примером фармакодинамического синергизма может являться комбинированная терапия МТ и тсБПВП: клинически значимые взаимодействия характеризуются увеличением эффективности лечения РА, что приводит к благоприятному течению заболевания, достижению ремиссии в более короткий срок [64–66]. Совместный прием бБПВП с МТ рассматривается в качестве рациональной терапии при высоком риске иммуногенности и тяжелом течении РА [67]. В отличие от МТ, другие тсБПВП не оказывают протективного эффекта на иммуногенность биологических препаратов [21][68][69].

Взаимодействие метотрексата с некоторыми группами лекарственных средств

Согласно результатам проведенных исследований такие НПВП, как индометацин, диклофенак, напроксен и кетопрофен, могут снижать клиренс МТ, что приводит к увеличению концентрации МТ в сыворотке крови [70]. В работе T.S. Tracy и соавт. [71] было показано, что холин-магний трисалицилат и ибупрофен значительно снижали почечный клиренс МТ (84 мл/мин для холин-магний трисалицилата, 70 мл/мин для ибупрофена и 117 мл/мин в контрольной группе), и все три препарата (холин-магний трисалицилат, ибупрофен, напроксен) влияли на его системный клиренс (128, 101, 131 мл/мин соответственно по сравнению с контрольной группой 168 мл/мин). Авторы отметили, что достаточно сложно прогнозировать возможные изменения фармакокинетических параметров МТ в связи с высокой межиндивидуальной вариабельностью показателей. Ретроспективное исследование ЛВ высоких доз МТ в популяции пациентов со злокачественными новообразованиями различных локализаций показало, что тяжелые токсические реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, кроветворной и мочевыделительной систем наблюдались у 9 из 36 пациентов, из них в качестве сопутствующей терапии 4 получали кетопрофен и один — диклофенак [39].

Следовательно, сопутствующая терапия НПВП при применении МТ потенциально может привести к увеличению интенсивности и частоты возникновения признаков гемато- и гепатотоксичности, желудочно-кишечных симптомов, снижению функции почек [70][71]. В то же время по данным других авторов подтверждения клинически значимых ЛВ МТ и НПВП отсутствуют [72–75]. В частности, в сравнительном исследовании C.F. Stewart и соавт. [72] у пациентов, принимавших в качестве сопутствующей терапии напроксен, не было зарегистрировано значимого изменения системного и почечного клиренса МТ, а также изменения показателя связывания с белками плазмы по сравнению с пациентами контрольной группы, получавшими монотерапию низкими дозами МТ. Авторы отмечают, что дальнейшие исследования должны быть направлены на изучение долгосрочной комбинированной терапии МТ + напроксен и включать пациентов с различной степенью нарушения функции почек [72]. В исследовании M.P. Iqbal и соавт. [76] была проведена оценка концентраций МТ в сыворотке крови и фармакокинетических показателей (площадь под фармакокинетической кривой (AUC), Cmax, T1/2, общий клиренс и объем распределения (Vd)) у 37 пациентов, принимавших низкие дозы МТ (7,5–10 мг/ нед. перорально) и НПВП. Полученные результаты показали отсутствие клинически значимых изменений фармакокинетических параметров МТ. Что касается исследований ЛВ МТ и селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), у пациентов с РА было продемонстрировано также отсутствие статистически значимого изменения фармакокинетики и появлений НР [77–79].

Результаты исследований показывают клинически значимое повышение плазменных концентраций МТ при совместном приеме высоких доз МТ и ИПП [22][80]. Доказано, что совместный прием омепразола или лансопразола приводит к снижению клиренса МТ на 27% и 7-OH-МТ на 39% у пациентов со злокачественными новообразованиями различных локализаций [81]. В настоящее время в литературе описаны два основных механизма влияния ИПП на выведение МТ. Первый механизм связан с ингибированием ИПП почечной H+/K+-АТФазы, которая поддерживает активную канальцевую секрецию МТ и приводит к увеличению Т1/2 МТ [48]. Второй механизм обусловлен ингибированием ИПП АТФ-зависимого выведения МТ через белки множественной лекарственной резистентности (в частности, BCRP) в проксимальных канальцах почек и желудочно-кишечном тракте [20][30]. Особый интерес вызывает изучение взаимодействий ИПП, НПВП и низких доз МТ как одной из частых комбинаций в клинической практике. В частности, в исследовании M. Vakily и соавт. [82] была проведена оценка фармакокинетических параметров МТ и 7-ОН-МТ у 28 пациентов с РА, принимающих лансопразол и напроксен. Результаты исследования продемонстрировали, что совместное назначение низких доз МТ в сочетании с лансопразолом и напроксеном не изменяет фармакокинетику МТ и его метаболита 7-ОН-МТ. Не обнаружено достоверных отличий Tmax: пиковые концентрации МТ достигались приблизительно через 1,3 ч после перорального приема и в среднем через 7 ч для метаболита 7-ОН-МТ в обеих группах терапии [82]. Авторы отмечают, что совместный прием напроксена и лансопразола с МТ также не влиял на почечный клиренс и уровни Cmax МТ и 7-ОН-МТ.

Таким образом, исследования ЛВ высоких доз МТ и ИПП демонстрируют клинически значимое снижение клиренса МТ и метаболита 7-ОН-МТ, тогда как ЛВ низких доз МТ не вызывают значимых изменений фармакокинетических параметров. Учитывая потенциальные ЛВ, необходимо проводить мониторинг НР у пациентов, получающих МТ в режиме высоких доз с одновременным приемом других ЛС.

В настоящее время накоплены ограниченные данные о возможном развитии НР при одновременном применении МТ с некоторыми антимикробными препаратами, такими как ко-тримоксазол, ванкомицин и пенициллины [20][44–47]. Было показано, что при совместном приеме МТ и ко-тримоксазола повышается риск развития НР (в частности, панцитопении) [83]. Этот эффект может быть связан с синергичным антифолатным действием препаратов, однако точный механизм взаимодействия неизвестен [45]. Важно отметить, что более выраженная степень тяжести НР ассоциирована с одновременным приемом высоких доз как МТ, так и ко-тримоксазола, в особенности у пожилых пациентов и пациентов со сниженной функцией почек [45]. В одном из клинических случаев описано ЛВ высоких доз МТ (10 циклов) и амоксициллина в дозе 1 г каждые 6 ч перорально [44]. У 16-летнего пациента с высокодифференцированной остеогенной саркомой комбинация ЛС вызвала увеличение сывороточной концентрации МТ: 53,5, 17,8, 3,9 мкмоль/л через 24, 48 и 72 ч соответственно; НР в виде нарушения функции почек (креатинин сыворотки 2,2 мг/л, азот мочевины 24,3 ммоль/л), лейкопении (2100 кл/мм³), тромбоцитопении (69000 кл/мм³), мукозита, язвенного стоматита, тошноты и рвоты, повышения температуры тела до 39 ºС, очаговой алопеции и эритематозной кожной сыпи [44].

В литературе описано несколько случаев повышения риска развития НР при совместном применении МТ и ванкомицина [47][84]. Угнетение почечной элиминации МТ приводит к усилению его токсичности в виде повышения активности печеночных трансаминаз, кровотечений и панцитопении на фоне острого повреждения почек вследствие нефротоксичности ванкомицина [47].

При совместном приеме MT и ингибиторов ФНО-α возможно взаимодействие на фармакодинамическом и фармакокинетическом уровнях [21]. Повышение активности печеночных ферментов является частым НР при применении MT, однако может возникать во время терапии ингибиторами ФНО-α. Согласно данным сообщений авторам не удалось подтвердить, приводит ли комбинация МТ и бБПВП к повышенному риску гепатотоксичности [85]. Изучено влияние МТ на выработку блокирующих антител к бБПВП: проведенный метаанализ [86] показал, что доля пациентов с выявляемыми антителами уменьшилась на 41% при совместном применении МТ + инфликсимаб и МТ + адалимумаб (отношение рисков (ОР) 0,59, 95% доверительный интервал (ДИ): 0,50–0,70).

В настоящее время опубликованы результаты небольшого количества исследований, описывающих ЛВ между тсБПВП (ингибиторами янус-киназ (JAK), ингибиторами фосфодиэстеразы 4) и МТ [64–66][87]. Большинство из них посвящено изучению взаимодействий МТ и тофацитиниба. Тофацитиниб — ингибитор JAK, часто используемый в комбинации с МТ у пациентов с РА. По данным [86] не обнаружено изменений фармакокинетических параметров MT и тофацитиниба при их совместном применении. В других исследованиях частота НР была сходной как при монотерапии МТ, так и при комбинированной терапии [21][65]. Согласно результатам исследования, посвященного изучению ЛВ пефицитиниба и МТ у пациентов с РА, не наблюдалось изменения фармакокинетических параметров при совместном приеме данных ЛС [88].

Рекомендации по снижению рисков лекарственных взаимодействий при применении метотрексата

Одним из важных вопросов является поиск подходов к уменьшению риска развития НР и мониторингу ЛВ при применении МТ. В настоящее время активно изучаются два подхода для контроля потенциальных ЛВ: депрескрайбинг [89] и кратковременная отмена МТ [90][91]. Под термином «депрескрайбинг» понимают прекращение приема или снижение дозы сопутствующих ЛС с целью улучшения терапевтического эффекта и уменьшения рисков развития НР, ЛВ и отмены нецелесообразных назначений (особенно у пожилых пациентов) [92][93]. В исследование D. Garfinkel и соавт. [94] были включены 70 пациентов (возраст 82,8±6,8 г.), в среднем каждый пациент получал одновременно 7,7±3,7 препарата. В 91,4% случаев было рекомендовано прекращение приема препаратов (в среднем на 4,4±2,5 на одного пациента), из них в 81% случаев достигнуто успешное прекращение лечения, не было отмечено клинически значимых НР, и 88% пациентов отметили улучшение общего состояния [94].

Другой подход в профилактике ЛВ и НР — кратковременное прекращение приема МТ — может быть использован в особых случаях, таких как угрожающие жизни инфекции, вакцинация или оперативное вмешательство, с целью минимизации иммуносупрессивного действия [90][91]. Например, в двух рандомизированных клинических исследованиях был изучен эффект временного прекращения приема МТ в период 2 и 4 нед. на время сезонной вакцинации от гриппа с последующей оценкой активности РА и частоты обострений по сравнению с исходным уровнем [95]. Частота обострений оказалась значительно выше в группе пациентов с 4-недельным перерывом в лечении: частота обострений по шкале активности болезни DAS-28 (Disease Activity Score-28) достигла 20,5%, тогда как в группе с 2-недельным перерывом она составила 10,8%, в группе контроля (пациенты, продолжающие прием МТ) — 5,8% [95]. Важно отметить, что в обеих группах после возобновления лечения активность заболевания и частота обострений вернулись к исходному уровню. Следовательно, прекращение приема МТ в период не более чем на 2 нед. является обоснованным и может применяться в клинической практике при возникновении особых случаев у пациента. В рамках программы РЕМАРКА (Российское исслЕдование МетотрексАта и биологических препаратов при Раннем аКтивном Артрите) c целью оптимизации терапии РА и профилактики НР изучен подход персонального дозирования МТ с перерасчетом дозы на площадь поверхности тела для подкожного применения (нижняя граница расчетной дозы 12,5 мг/м²) [96]. После 6 мес. лечения значимо снизилась активность заболевания (по DAS-28-СРБ) и количество НР в группе пациентов с РА, получающих монотерапию МТ в дозе ≥12 мг/м² [96]. Авторы указали, что данный подход может использоваться для достижения целей терапевтического эффекта и безопасности лечения.

Новыми подходами к мониторингу НР в настоящее время являются машинное обучение [97] и метод глобальных триггеров (Global Trigger Tools, GTT) [98]. Согласно данным литературы метод GTT позволяет отслеживать так называемые «триггеры» в медицинской документации, которые косвенно свидетельствуют о развившихся НР, и проводить их дальнейший целенаправленный анализ [98]. С помощью машинного обучения в одном из исследований [97] разработана модель для прогнозирования гепатотоксичности применения низких доз МТ с учетом факторов риска пациентов. Благодаря такому подходу выявлена гепатотоксичность в 35,68% случаев (279 из 782 пациентов) [97]. Разработка подходов, основанных на автоматизированном поиске и репортировании НР, может способствовать повышению безопасности применения МТ в клинической практике.

Анализ результатов проведенных исследований позволяет заключить, что существует ограниченное количество клинически значимых ЛВ с развитием НР, характерных для метотрексата. Наиболее важными в клинической практике являются ЛВ метотрексата с ИПП и некоторыми НПВП, при которых нарушаются механизмы выведения метотрексата и возрастает частота развития токсических реакций. Комбинации метотрексата и бБПВП, тсБПВП в настоящее время считаются терапевтически целесообразными в связи с их фармакодинамическими эффектами и синергизмом действия.

Таким образом, понимание механизмов ЛВ метотрексата и тщательный динамический мониторинг НР могут повысить эффективность и безопасность применения метотрексата, приверженность к лечению, учитывая индивидуальные факторы риска у конкретных пациентов.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: С.А. Докторова — написание основной части рукописи, разделов «Фармакокинетические взаимодействия метотрексата», «Заключение»; Ю.Ю. Грабовецкая — написание разделов «Введение», «Взаимодействия метотрексата с некоторыми группами лекарственных средств»; М. Стефанов — написание раздела «Фармакодинамические взаимодействия метотрексата»; В.В. Рафальский — концепция работы, написание основных разделов и раздела «Заключение», пересмотр содержания рукописи.

Authors’ contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Svetlana A. Doktorova drafted the main part of the manuscript, the section on pharmacokinetic interactions of methotrexate, and the conclusions. Yuliya Yu. Grabovetskaya drafted the introduction and the section on methotrexate interactions with medicinal products of certain groups. Michail Stefanov drafted the section on pharmacodynamic interactions of methotrexate. Vladimir V. Rafalskiy conceptualised the study, drafted the main part of the manuscript and the conclusions, and revised the manuscript.

1. Ревматоидный артрит. Клинические рекомендации. Министерство здравоохранения Российской Федерации; 2021. 2. https://drugbank.com 3. https://grls.rosminzdrav.ru/ 4. https://fda.gov 5. https://ema.europa.eu 6. Methotrexate. https://go.drugbank.com/drugs/DB00563Метотрексат. Инструкция по медицинскому применению. https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=626a1fd4-945b-431b-afff-8f676a10a600 7. Jylamvo 2 mg/ml oral solution. Summary of product characteristics. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/jylamvo-epar-product-information_en.pdf 8. https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=626a1fd4-945b-431b-afff-8f676a10a600 9. https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=626a1fd4-945b-431b-afff-8f676a10a600 10. Jylamvo 2 mg/ml oral solution. Summary of product characteristics. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/jylamvo-epar-product-information_en.pdf 11. Methotrexate. https://go.drugbank.com/drugs/DB00563 12. Methotrexate tablets, for oral use. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/040054s015,s016,s017.pdf 13. Jylamvo 2 mg/ml oral solution. Summary of product characteristics. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/jylamvo-epar-product-information_en.pdf 14. https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=626a1fd4-945b-431b-afff-8f676a10a600