Безопасность иммунизации (вакцинации) в соответствии с определением, представленным в СанПиН 3.3686-21 «Санитарно-эпидемиологические требования по профилактике инфекционных болезней»1, — это «отсутствие при проведении профилактических прививок или при введении иммунобиологических лекарственных препаратов вредного воздействия на здоровье как пациента, так и медицинского работника, осуществляющего введение иммунобиологического лекарственного препарата, а также на здоровье населения, контактирующего с медицинскими отходами, образующимися при проведении профилактических прививок или введении иммунобиологического лекарственного препарата». В данном нормативном документе указано, что безопасность иммунизации является одним из основных критериев оценки качества вакцинопрофилактики.

В 2019 г. были утверждены межведомственные методические рекомендации по выявлению, расследованию и профилактике побочных проявлений после иммунизации2. Объективно потребность в этом документе ощущалась довольно давно: с 2002 г. действовали методические указания Роспотребнадзора «Мониторинг поствакцинальных осложнений и их профилактика»3, с 2004 г. — «Расследование поствакцинальных осложнений»4. Данные методические рекомендации фактически носили рекомендательный характер и регламентировали порядок работы по сбору сведений о поствакцинальных осложнениях и их расследованию с участием ГИСК им. Л.А. Тарасевича, который в 2011 г. был реорганизован и присоединен к ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России с утратой указанных функций и полномочий [1].

Методическими рекомендациями 2019 г.5 был введен термин «побочные проявления после иммунизации» (ПППИ), гармонизированный с определением Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), который определяется как любое неблагоприятное с медицинской точки зрения проявление, возникшее после введения вакцины, при том, что оно может не иметь причинно-следственной связи с вакциной или процессом вакцинации. ПППИ подразделяют на серьезные (тяжелые и (или) стойкие нарушения состояния здоровья вследствие профилактических прививок) и несерьезные (незначительные, нормальные общие и местные реакции). В соответствии с Федеральным законом Российской Федерации от 17.09.1998 № 157-ФЗ «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней» серьезные ПППИ называют поствакцинальными осложнениями.

В то же время в Федеральном законе Российской Федерации от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» термины «побочные проявления после вакцинации» и «поствакцинальные осложнения» отсутствуют. В этом документе закреплены только общие термины, относящиеся к безопасности любых классов лекарственных препаратов: «нежелательная реакция — непреднамеренная неблагоприятная реакция организма, которая может быть связана с применением лекарственного препарата», а также «серьезная нежелательная реакция — нежелательная реакция организма, связанная с применением лекарственного препарата, приведшая к смерти, врожденным аномалиям или порокам развития либо представляющая собой угрозу жизни, требующая госпитализации или приведшая к стойкой утрате трудоспособности и (или) инвалидности».

Такая несогласованность терминологии по безопасности вакцинации в нормативных документах может создавать сложности для работников сферы здравоохранения в клинической практике при выявлении, интерпретации и учете нежелательных явлений, развивающихся после вакцинации.

Цель работы — анализ терминологии, используемой для описания нежелательных явлений после вакцинации в России и за рубежом.

Термин «нежелательное явление» (НЯ) детально рассмотрен Международным советом по гармонизации технических требований к лекарственным средствам для медицинского применения (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH) в Директиве ICH E2A «Управление данными о клинической безопасности: определения и стандарты для ускоренной отчетности»6: «нежелательное (неблагоприятное) явление или событие» (adverse event или adverse experience) — любое нежелательное изменение состояние здоровья пациента или участника клинического исследования, получившего лекарственный препарат, которое не обязательно имеет причинно-следственную связь с лечением. Нежелательным явлением может быть любой неблагоприятный или возникший непреднамеренно симптом (в том числе отклонение лабораторных показателей), жалоба пациента или заболевание, которые по времени возникновения ассоциированы с применением лекарственного препарата вне зависимости от того, связано ли оно с применением лекарственного препарата или нет.

Термин «нежелательная лекарственная реакция» (adverse drug reaction, ADR) может применяться для оценки безопасности как еще не зарегистрированных препаратов, так и уже находящихся в обращении. В этом случае в Директиве ICH E2A используется трактовка ВОЗ, в соответствии с которой нежелательная лекарственная реакция — это неблагоприятный или непреднамеренно возникший ответ на медицинское применение лекарственного средства в дозах, которые обычно используются для профилактики, диагностики или лечения заболеваний или для коррекции физиологических функций.

В Директиве ICH E2A также отмечено, что термин «побочное действие», употреблявшийся ранее для описания как негативных (нежелательных), так и позитивных (благоприятных) эффектов, устарел и его более не рекомендуется использовать — особенно как синоним нежелательных (неблагоприятных) явлений либо нежелательных (неблагоприятных) реакций. Таким образом, термин «побочное действие» не позволяет однозначно трактовать патологические симптомы или состояния, развившиеся в поствакцинальный период. Благоприятным побочным действием вакцинации является, например, снижение заболеваемости респираторными инфекциями, в том числе у часто болеющих детей, инфицированных микобактериями туберкулеза, после иммунизации полисахаридной пневмококковой вакциной. Этот эффект, вероятно, связан со стимуляцией Тh-1 звена иммунной системы за счет воздействия лизатов бактериальных полисахаридов в составе вакцины. При этом неспецифическое действие вакцины более выражено по сравнению с классическими препаратами бактериальных лизатов, поскольку вакцину применяют парентерально [2].

Для описания неблагоприятных явлений, развивающихся после введения вакцин, ВОЗ рекомендует использовать термин «нежелательные явления после иммунизации» (adverse events following immunisation, AEFI)7. В соответствии с представленным ВОЗ в «Глобальном руководстве по надзору за нежелательными явлениями после иммунизации» определением, нежелательное явление после иммунизации — это любое неблагоприятное медицинское событие, которое развивается после вакцинации и не обязательно имеет причинно-следственную связь с применением вакцины. Под неблагоприятным событием понимают любой неблагоприятный или непреднамеренно возникший симптом, отклонение лабораторных показателей, жалобу пациента или заболевание.

Термин «нежелательное явление после вакцинации» является, на наш взгляд, предпочтительным для описания неблагоприятных реакций, признаков, заболеваний и отклонений лабораторных показателей, которые возникают в поствакцинальном периоде на фоне применения профилактических вакцин.

Терминология Правил надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза (ЕАЭС)8, относящаяся к безопасности вакцинации, в целом соответствует принятой международной практике:

Под состоянием, представляющим угрозу для жизни, в данном контексте понимается реакция, при которой жизнь пациента находилась под угрозой на момент развития реакции. Данное состояние не относится к реакции, которая гипотетически могла бы привести к смерти в случае более тяжелого течения заболевания.

Решение об отнесении ситуации к числу серьезных нежелательных реакций, например значимых с медицинской точки зрения событий, которые не представляют собой непосредственную угрозу для жизни пациента, не приводят к смерти или госпитализации, но подвергают пациента риску или требуют вмешательства для предотвращения одного из исходов, приведенных в указанном определении, принимается на основе медицинской и научной оценки.

В Правилах надлежащей практики фармаконадзора ЕАЭС приведено также определение непредвиденной нежелательной реакции (unexpected adverse reaction) — это нежелательная реакция, характер, степень тяжести или исход которой не соответствует информации, содержащейся в действующей общей характеристике лекарственного препарата. К числу непредвиденных нежелательных реакций относятся свойственные для фармакологического класса эффекты, указанные в общей характеристике лекарственного препарата, которые не были описаны как связанные с непосредственным применением лекарственного препарата. В Правилах надлежащей клинической практики ЕАЭС9 приведено определение нежелательных явлений, представляющих особый интерес (adverse event of special interest, AESI), — это нежелательные явления, имеющие особый научный и медицинский интерес применительно к исследуемому препарату или исследовательской программе спонсора, которые могут потребовать непрерывного мониторинга и незамедлительного информирования спонсора со стороны исследователя. Выявление и оценка AESI особенно важны при изучении новых вакцинных препаратов. Так, выявление миокардита, перикардита, тромбоза с тромбоцитопенией и некоторых других НЯ было включено во многие клинические исследования вакцин против COVID-19 [3–5]. В отношении ротавирусных вакцин НЯ, представляющим особый интерес, является инвагинация кишечника10 [5]. Различные AESI могут выявляться как у всех вакцинируемых, так и быть специфичными для отдельных популяций (дети, беременные, иммунокомпрометированные пациенты и др.) [5].

В отношении некоторых вакцин (например, инактивированная коревая вакцина, перспективные вакцины против респираторно-синтициальной вирусной инфекции, вакцины против ВИЧ и лихорадки Денге) установлена возможность развития вакцинно-ассоциированного усиления заболевания (vaccine-associated enhanced disease, VAED) — редкого НЯ, при котором вакцинация индуцирует иммунный ответ, утяжеляющий течение инфекции при последующем инфицировании патогеном, на основе антигенов которого производится соответствующая вакцина [6]. Обычно развитие VAED связывают с феноменом антителозависимого усиления инфекции — явлением, при котором вирусспецифические антитела усиливают способность вируса проникать в клетки. Отдельные случаи VAED, как и некоторые случаи неэффективности вакцин, могут быть также обусловлены антигенным импринтингом (феномен первичного антигенного греха; original antigenic sin, OAS), при котором при встрече со сходным штаммом в организме вырабатываются антитела, специфичные к инфекционному агенту, первично экспонированному иммунной системе организма. Феномен OAS был описан в отношении гриппозных вакцин, причем он может быть не только патогенным, но и протективным (в случае близкородственных вариантов вируса) в зависимости от того, насколько различались штаммы. Так, антигенный импринтинг, возможно, был причиной более низкой смертности среди лиц старческого возраста во время пандемии гриппа A/California/07/2009 (H1N1) или A/pdm/H1N1 2009–2010 гг., которые могли перенести в детском возрасте пандемический испанский грипп [7].

Классификация НЯ после иммунизации, основанная на идентификации причин возникновения нарушений, была предложена ВОЗ11 в 2012 г. Данная классификация была принята также и в России12. Выделяют 5 основных причин возникновения НЯ после иммунизации.

1. НЯ, связанные со свойствами самих вакцин. Специфические НЯ, связанные со свойствами вакцин, могут быть следствием конструктивных особенностей тех или иных препаратов: например формирование рубчика в месте введения БЦЖ-вакцины, возможное увеличение слюнных желез после иммунизации живой паротитной вакциной. На фоне иммунизации также могут развиваться неспецифические проявления: боль, отечность и покраснение в месте введения адсорбированных вакцин, небольшое повышение температуры тела до 3 сут после иммунизации и другие местные и общие реакции13.

2. Нарушения качества вакцины — один и более дефектов вакцины, включая предоставленное производителем медицинское изделие для введения препарата. Классическим примером НЯ, связанного с нарушением качества препарата, является так называемый «Cutter incident» [8] — эпизод в истории вакцинологии, когда в апреле 1955 г. в США на фоне массовой прививочной кампании против полиомиелита свыше 200 тыс. детей получили прививку инактивированной полиомиелитной вакциной компании Cutter Laboratories, в ходе производства которой не были полностью инактивированы вакцинные штаммы вируса полиомиелита. В течение нескольких дней появились сообщения о развитии параличей у привитых, а в течение месяца системе здравоохранения США пришлось отказаться от первой программы массовой вакцинации против полиомиелита. Последующие расследования показали, что применение инактивированной полиомиелитной вакцины ненадлежащего качества привело к развитию 40 000 случаев полиомиелита, в результате чего у 200 детей развились параличи разной степени тяжести и 10 человек погибли.

Следует также отметить, что зарегистрированные эпизоды отсутствия эффективности вакцинации и развития так называемых «инфекций прорыва», которые обычно непосредственно не относят к НЯ, подлежат обязательному репортированию14 с целью выявления возможных сигналов о сниженной иммуногенности в группе вакцинированных или замещении циркулирующего в популяции штамма возбудителя15. Такие сигналы могут потребовать оперативного реагирования в условиях эпидемической ситуации и последующего дополнительного изучения в пострегистрационных исследованиях вакцин16.

3. Ошибки медицинского персонала — так называемые процедурные или программные ошибки, возникающие вследствие неправильного транспортирования или хранения вакцины, назначения, метода введения. Причинами ошибок медицинского персонала чаще всего являются неправильная интерпретация инструкции по применению вакцины (включая учет показаний, противопоказаний, лекарственных взаимодействий), неправильный выбор дозировки, нарушение техники введения препарата и сроков иммунизации. Типичным НЯ при использовании адсорбированных вакцин, в частности вакцины для профилактики дифтерии, коклюша и столбняка (АКДС-вакцина) или анатоксина дифтерийно-столбнячного (АДС-М-анатоксин), является формирование асептического (или так называемого холодного) абсцесса. Основными ошибками при проведении вакцинации, которые могут привести к развитию абсцессов в месте введения, являются нарушение правил асептики и техники введения препарата, а также неправильный выбор места инъекции [9].

4. Психогенные реакции — беспокойство относительно иммунизации. Такие реакции чаще регистрируются в подростковом и взрослом возрасте, чем у детей. Например, при включении вакцинации против вируса папилломы человека (ВПЧ) в национальную программу иммунизации Великобритании была отмечена высокая частота развития беспокойства и обморочных состояний на фоне иммунизации, что после анализа серии случаев было признано следствием лабильности психики девочек-подростков, являвшихся субъектами иммунизации, и отмечалось и в других государствах, включивших вакцинацию против папилломавируса в свои календари прививок [10][11].

5. Развитие сопутствующих патологических состояний или заболеваний в поствакцинальный период. Такие состояния и заболевания не связаны со свойствами вакцины, не являются ошибками при проведении иммунизации или беспокойством, не всегда являются следствием вакцинации, но имеют однозначную временную связь с вакцинацией. Например, причинно-следственная связь развития инвагинаций кишечника после введения ротавирусных вакцин у младенцев не была подтверждена в ряде исследований [12][13], либо повышение частоты развития инвагинаций тонкого кишечника было статистически недостоверным, и польза вакцинации существенно превышала риск [14–16]. По мнению российских детских хирургов основной причиной развития кишечных инвагинаций является нарушение координации кишечной моторики вследствие изменения режима питания, введения прикорма, по объему и содержанию не соответствующего возрасту ребенка до года17. Связь развития аутизма с вакцинацией комбинированной вакциной против кори, краснухи и эпидемического паротита [17] также не была подтверждена как в отдельных исследованиях [18], так и систематическими обзорами и метаанализами [19–21], а отмеченное некоторыми исследователями повышение частоты регистрации случаев расстройств аутистического спектра было связано в первую очередь с расширением диагностических рамок и спектра расстройств в США [22].

НЯ после иммунизации подразделяют на несерьезные и серьезные, которые в обоих случаях оценивают как связанные или не связанные с вакцинацией18.

Несерьезные (незначительные) реакции, связанные с введенной вакциной, в Российской Федерации трактуются как обычные (нормальные) вакцинальные реакции, которые, в свою очередь, подразделяют на местные (локальные) и общие (системные)19. К местным реакциям относят все проявления, возникшие в месте ведения препарата. К общим реакциям относят изменение состояния и поведения, как правило, сопровождающееся повышением температуры [23] и иными симптомами кратковременной интоксикации (недомогание, головная боль, генерализованная мышечная боль, нарушение сна, аппетита) [24].

Общие вакцинальные реакции принято классифицировать по степени тяжести клинических проявлений на слабые (субфебрильная температура до 37,5 °С, при отсутствии симптомов интоксикации); средней силы (температура от 37,6 до 38,5 °С, умеренно выраженная интоксикация); сильные (лихорадка выше 38,6 °С, выраженные проявления интоксикации) [24]. Также при иммунизации живыми вакцинами, имеющими тропность к определенным органам и тканям, могут регистрироваться соответствующие симптомы [25].

Под нормальной местной реакцией (например, боль или отек в месте введения) понимают такую ее выраженность, при которой отек, гиперемия, уплотнение вокруг места инъекции не превышает 8 см в диаметре. Местные реакции могут возникать сразу после введения вакцины [26]. Чрезмерной местной реакцией является развитие отека и/или гиперемии свыше 8 см в диаметре [24][27]; такие чрезмерные реакции могут являться противопоказанием к последующему применению данной вакцины или группы родственных вакцин у конкретного пациента20.

НЯ после вакцинации, как правило, кратковременны и при введении инактивированных вакцин сохраняются не более 3 сут, а при использовании живых — в среднем от 3 до 5 сут. Следует отметить, что НЯ после введения живых вакцин развиваются несколько позже, чем при вакцинации инактивированными препаратами — с 5–6 по 12–14 сут после введения вакцины, при этом максимальная выраженность проявлений НЯ регистрируется с 8 по 11 сут после вакцинации [24].

К серьезным нежелательным явлениям (СНЯ) относят21:

В Российской Федерации для обозначения СНЯ после вакцинации по-прежнему используется термин «поствакцинальное осложнение», который определен законодательно как «тяжелые и (или) стойкие нарушения состояния здоровья вследствие профилактических прививок»22. К поствакцинальным осложнениям относят23:

Таким образом, все установленные в соответствии с положениями действующих нормативных документов24 случаи поствакцинальных осложнений однозначно могут быть определены как СНЯ после вакцинации. В международной практике в случае доказанной связи с введенной вакциной НЯ рассматривается как «серьезное нежелательное явление, связанное с вакцинацией», что равноценно принятому в отечественной системе понятию «поствакцинальное осложнение» [28].

Анализ терминологии, используемой для описания НЯ после вакцинации в российских и международных нормативных и рекомендательных документах, свидетельствует об отсутствии единого подхода в формулировке их определений и классификации. Термин «побочные проявления после иммунизации», введенный межведомственными методическими рекомендациями в Российской Федерации, не позволяет адекватно и в полной мере охарактеризовать безопасность вакцин. Сам термин «побочные проявления» в контексте международного регулирования трактуется шире и подразумевает не только нежелательные явления, но и неожиданные эффекты вакцинации, не всегда несущие негативный характер.

Для описания негативных явлений, развивающихся после вакцинации, более корректным определением является формулировка «нежелательные явления после вакцинации», который объединяет негативные проявления различной степени тяжести, выраженности и локализации на фоне применения вакцин. Нежелательные явления после вакцинации могут быть классифицированы по локализации (местные или системные), степени выраженности (слабые, умеренные, выраженные), по причинам возникновения (проблемы с качеством препарата, свойства самого препарата, психогенные реакции, ошибки медицинского персонала, развитие сопутствующего заболевания).

Устоявшееся определение «поствакцинальные осложнения» в целом может трактоваться как серьезное нежелательное явление после вакцинации, так как отвечает установленным критериям. Согласно действующему российскому законодательству, определен перечень поствакцинальных осложнений, возникающих после введения определенных вакцин. В то же время все законодательно определенные патологические состояния как поствакцинальные осложнения полностью попадают под определение серьезных нежелательных явлений после вакцинации.

Унификация терминологии и классификации нежелательных явлений после вакцинации с последующим пересмотром и корректировкой нормативных документов по безопасности вакцинации будет способствовать более эффективному их учету, расследованию и профилактике. Надзор за безопасностью вакцинации остается неотъемлемой частью реализации программы иммунизации населения в рамках национального календаря профилактических прививок и календаря прививок по эпидемическим показаниям.

1. Постановление Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 28.01.2021 № 4 «Об утверждении санитарных правил и норм СанПиН 3.3686-21 “Санитарно-эпидемиологические требования по профилактике инфекционных болезней”». 2. Методические рекомендации по выявлению, расследованию и профилактике побочных проявлений после иммунизации. Министерство здравоохранения Российской Федерации; 2019. 3. МУ 3.3.1.1123-02. 3.3.1. Вакцинопрофилактика. Мониторинг поствакцинальных осложнений и их профилактика. Методические указания (утв. Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации 26.05.2002). 4. МУ 3.3.1879-04. 3.3. Иммунопрофилактика инфекционных болезней. Расследование поствакцинальных осложнений. Методические указания (утв. Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации 04.03.2004). 5. Методические рекомендации по выявлению, расследованию и профилактике побочных проявлений после иммунизации. Министерство здравоохранения Российской Федерации; 2019. 6. ICH Topic E2A Clinical safety data management: definitions and standards for expedited reporting. CPMP/ICH/377/95. EMA; 1995. 7. Global manual on surveillance of adverse events following immunization. WHO; 2014. 8. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 87 «Об утверждении Правил надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза». 9. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 79 «Об утверждении Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза». 10. COVID-19 AESI List 5th Update, 2022. https://brightoncollaboration.org/covid-19-aesi-list-5th-update-october-2022/ 11. Definition and application of terms for vaccine pharmacovigilance. Report of CIOMS/WHO working group on vaccine pharmacovigilance. Genève: CIOMS; 2012. 12. Методические рекомендации по выявлению, расследованию и профилактике побочных проявлений после иммунизации. Министерство здравоохранения Российской Федерации; 2019. 13. Там же. 14. Приказ Росздравнадзора от 15.02.2017 № 1071 «Об утверждении Порядка осуществления фармаконадзора». 15. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 87 «Об утверждении Правил надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза». 16. Там же. 17. Инвагинация кишечника у детей. Клинические рекомендации. Министерство здравоохранения Российской Федерации; 2016. 18. Методические рекомендации по выявлению, расследованию и профилактике побочных проявлений после иммунизации. Министерство здравоохранения Российской Федерации; 2019. 19. Там же. 20. Там же. 21. E2A Clinical safety data management: definitions and standards for expedited reporting. CPMP/ICH/377/95. EMA; 1995.Методические рекомендации по выявлению, расследованию и профилактике побочных проявлений после иммунизации. Министерство здравоохранения Российской Федерации; 2019. 22. Федеральный закон Российской Федерации от 17.09.1998 № 157-ФЗ «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней». 23. Постановление Правительства Российской Федерации от 02.08.1999 № 885 «Об утверждении перечня поствакцинальных осложнений, вызванных профилактическими прививками, включенными в национальный календарь профилактических прививок, и профилактическими прививками по эпидемическим показаниям, дающих право гражданам на получение государственных единовременных пособий». 24. Федеральный закон Российской Федерации от 17.09.1998 № 157-ФЗ «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней».Постановление Правительства Российской Федерации от 02.08.1999 № 885 «Об утверждении перечня поствакцинальных осложнений, вызванных профилактическими прививками, включенными в национальный календарь профилактических прививок, и профилактическими прививками по эпидемическим показаниям, дающих право гражданам на получение государственных единовременных пособий».