В настоящее время назначение низких доз (менее 30 мг/нед.) метотрексата (МТ) является стандартом терапии ревматологических заболеваний, прежде всего ревматоидного артрита1 и псориатического артрита2 [1][2]. В то же время у пациентов, получающих МТ в низких дозах, довольно часто (до 38% случаев [3]) могут развиваться нежелательные реакции (НР). Клинические проявления НР детально описаны в литературе и включают нарушения функции печени и почек, желудочно-кишечного тракта, кроветворной системы (миелосупрессия и развитие панцитопении), мукозит, алопецию, кожную сыпь3 [4]. При применении в стандартных низких дозах НР, как правило, обратимы, купируются после отмены МТ и редко приводят к летальному исходу [1][5][6].

Особым случаем в клинической практике является передозировка препарата [7][8]. Токсические реакции, вызванные передозировкой МТ, характеризуются множеством клинических признаков, связь которых с применением МТ не всегда очевидна [9]. У пациентов могут наблюдаться быстро развивающиеся тяжелая нейтропения, геморрагический синдром, анемия, эрозивно-язвенные поражения слизистых оболочек и кожи, нейротоксические реакции, что в дальнейшем приводит к сепсису и прогрессирующей почечной недостаточности, которые трудно поддаются лечению [9–11]. Частота летальных исходов по причине передозировки МТ у пациентов, принимавших препарат в режиме низких доз, согласно данным литературы, составляет 5–24% [7][10][12].

Основной причиной передозировки МТ являются ошибки применения препарата пациентами при амбулаторном лечении (до 53,4% случаев), реже — неправильное назначение и отпуск препарата медицинскими работниками, смена пути введения (пероральный/парентеральный) [7–13]. Режим применения МТ (1 раз в неделю) непривычен для большинства пациентов и предрасполагает к ошибкам дозирования [10]. Передозировка препарата может быть связана со случайным приемом больших доз МТ в таблетированной форме из-за непонимания режима дозирования и интервалов между приемами, ошибочным приемом таблеток МТ вместо фолиевой кислоты, а при парентеральном введении — с неправильным набором раствора из флакона в шприц [11].

Нами были изучены три клинических случая передозировки МТ, которые наблюдали в период 2019–2024 гг. у пациентов ревматологического профиля в лечебно-профилактических учреждениях Калининградской и Смоленской областей. Анализ медицинской документации проводили ретроспективно с изучением клинической картины токсических реакций, медицинского анамнеза, сопутствующей терапии, лабораторных показателей и лечения каждого пациента с момента госпитализации. Причинно-следственную связь «лекарственный препарат — НР» определяли на основании экспертного мнения лечащих врачей. Ретроспективный анализ был одобрен локальным этическим комитетом (ЛЭК) учреждений Калининградской области (выписки из протоколов заседания ЛЭК № 34 от 29.09.2022 и № 1-23 от 27.01.2023). Из Смоленской области были получены полностью обезличенные данные из медицинской документации.

Пациенты имели подтвержденные диагнозы ревматологического профиля: псориатический артрит (мужчина, 59 лет), серопозитивный ревматоидный артрит (женщины, 68 и 57 лет). Все три пациента имели сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы, двое из них — сахарный диабет 2 типа. В одном случае подтвердить передозировку МТ и объективно установить кумулятивную дозу не представлялось возможным, однако анамнез применения МТ и клиническая картина не позволяли исключить токсическое воздействие препарата. В двух случаях после сбора анамнестических данных была зарегистрирована передозировка МТ: вместо предписанного лечащим врачом приема один раз в неделю пациенты принимали МТ в назначенной дозе ежедневно. Осложнения терапии у пациентов наступали при установленной кумулятивной дозе МТ 140 и 227,5 мг.

Демографические, клинические данные пациентов, проводимое лечение и исходы обобщены в таблице 1, клинически значимые результаты лабораторных исследований — в таблице 2.

Клинический случай 1

Пациент В., 59 лет, поступил в ревматологическое отделение с клинической картиной геморрагического синдрома, развитием панцитопении. Из анамнеза известно, что пациент наблюдался по поводу псориатического артрита в течение 10 лет, в связи с чем был назначен МТ, который пациент принимал до момента госпитализации. Сопутствующее состояние включало мнестические нарушения на фоне развивающейся полиорганной недостаточности, поэтому объективно установить принимаемую и кумулятивную дозы МТ не представлялось возможным, и нельзя было исключить передозировку и токсическое воздействие МТ. В динамике наблюдалось снижение в крови количества эритроцитов (2,77–2,4–2,57–2,11–2,2)×1012/л, лейкоцитов (1,4–0,5–0,2–0,1–0,2)×109/л, тромбоцитов (21–36–6–4–2)×109/л, гемоглобина 102–79–85–71–75 г/л, а также развитие гипопротеинемии 58–49 г/л. На фоне проводимой терапии, в том числе стимуляторами лейкопоэза, заместительной терапии препаратами плазмы, тромбоцитарной массой, антибиотикотерапии и симптоматической терапии присоединились явления полиорганной недостаточности (почечная, печеночная недостаточности), нарастал геморрагический синдром. Через 7 сут после поступления в стационар констатирован летальный исход.

Клинический случай 2

Пациентка Н., 68 лет, с диагнозом «серопозитивный ревматоидный артрит», установленным за 1 мес. до госпитализации, поступила в стационар с жалобами на болезненные язвы во рту, нарушение глотания, кровотечение из носа и резко возникшую слабость. Известно, что на амбулаторном приеме пациентке был назначен МТ перорально с титрацией дозы с 5 до 10 мг/ нед. Пациентка неправильно поняла назначения врача и принимала МТ ежедневно с увеличением дозы до 7 таблеток по 2,5 мг/сут (кумулятивная доза составила 227,5 мг). При поступлении в стационар ведущими клиническими проявлениями были геморрагический синдром, дыхательная недостаточность и нейтропеническая лихорадка. Отмечалась нестабильность показателей в лабораторных анализах крови: эритроциты (3–2,24–2,6)×1012/л, лейкоциты (0,31–1,03–0,19)×109/л, гемоглобин 93–67–77 г/л, тромбоциты (5–2–9)×109/л, общий белок 65–62–59 г/л. Несмотря на проводимую терапию, сохранялась отрицательная динамика. На фоне септического состояния на 4-е сут госпитализации наступил летальный исход.

Клинический случай 3

Пациентка Т., 57 лет, в течение 12 лет наблюдалась по поводу серопозитивного ревматоидного артрита. В анамнезе однократное введение препарата ритуксимаб с развитием аллергической реакции (отек Квинке), в связи с чем ритуксимаб был отменен и больше не применялся. Пациентка была переведена на лечение инфликсимабом вследствие сохранения высокой активности заболевания и резистентности к стандартной терапии. В последние 5 лет пациентка получала МТ в дозе 20 мг/нед. парентерально (внутримышечные введения в фиксированные дни: понедельник и вторник по 10 мг), фолиевую кислоту 5 мг/нед. перорально.

Перед очередной плановой госпитализацией для продолжения антицитокиновой терапии пациентка поступила в стационар с жалобами на боли в животе, диарею, рвоту и боли в горле. При опросе установлено, что последние 2 нед. пациентка самостоятельно изменила режим дозирования МТ, перейдя на ежедневное введение препарата в дозе 10 мг (кумулятивная доза составила 140 мг). В период госпитализации наблюдалась нарастающая лейкопения (3,25–1,7–0,68–0,59–0,27)×109/л, снижение уровня гемоглобина 89–61–52 г/л, тромбоцитопения (27–127–93–55–26)×109/л и гипопротеинемия 67,1–50,4–44,6 г/л. Также присоединилась мелкоточечная сыпь на верхних и нижних конечностях, туловище и ягодицах.

Состояние было расценено как цитостатический агранулоцитоз 3 степени, железодефицитная анемия средней степени тяжести, острый энтерит (лекарственный). Пациентке проводили переливание эритроцитарной массы, массивную терапию препаратами железа внутривенно, филграстимом подкожно, глюкокортикостероидами перорально. В связи с упорной диареей исключали псевдомембранозный колит, назначена терапия метронидазолом 250 мг 3 раза/ сут и ванкомицином 250 мг 4 раза/сут (с увеличением дозы до 500 мг 4 раза/сут). На фоне проводимой терапии диарея была купирована, состояние пациентки стабилизировалось, показатели анализа крови нормализовались. В качестве базисного противовоспалительного препарата назначен сульфасалазин 2 г/сут. Пациентка была выписана из стационара через 40 койко-дней на амбулаторное лечение с динамическим наблюдением врачей-специалистов.

Описанные нами клинические случаи отражают тяжелые осложнения при передозировке МТ вследствие применения препарата пациентом в ошибочной дозе. У всех пациентов наблюдалось развитие цитостатического агранулоцитоза, анемии, тромбоцитопении и геморрагического синдрома.

Токсические реакции вследствие передозировки МТ являются редким осложнением при терапии ревматологических заболеваний [9, 14]. Однако в литературе имеются сообщения о клинических случаях развития НР у пациентов с РА и псориазом [15–18]: гемато- и гепатотоксические реакции, почечная дисфункция, мукозиты, эрозивно-язвенные поражения кожи различной степени тяжести. При этом в трех описанных случаях пациенты ошибочно принимали МТ в дозах 5, 7,5 и 10 мг ежедневно [15][16][18]. Согласно данным литературы, распространенность гематотоксических реакций при применении МТ в низких дозах невысока (около 3%), однако панцитопения является потенциально жизнеугрожающим осложнением с высокой летальностью (до ~40% случаев) [5][19]. Ошибочное ежедневное применение МТ вместо предписанного также может являться причиной развития панцитопении наряду с другими факторами риска, такими как гипоальбуминемия, полипрагмазия, пожилой возраст, несоблюдение рекомендаций по приему фолиевой кислоты, нарушение функции почек [14][15][21–23].

НР в представленных клинических случаях развились у пациентов среднего и пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями почек, сердечно-сосудистой системы и метаболическими расстройствами. В исследовании T. Vial и соавт. [10] тяжелые осложнения при передозировке МТ наблюдались у 62% пациентов, при этом пожилой и старческий возраст пациентов, кумулятивная доза (в среднем 94,8±46,2 мг) за период ошибочного применения препарата статистически значимо ассоциировались с наиболее тяжелыми исходами.

Передозировка МТ имеет множество клинических проявлений, которые не всегда своевременно распознаются, что в дальнейшем приводит к отсрочке решения о тактике ведения пациентов и интенсивной терапии [24][25]. Необходимо подчеркнуть, что НР при высокодозном режиме введения МТ, как правило, предсказуемы, и для их профилактики и лечения разработаны протоколы [14][26]. В то же время при низкодозовой терапии труднее установить причинно-следственную связь, поэтому следует оценивать факторы риска и клинические проявления передозировки [14].

Причинами передозировки МТ могут быть ошибки как при применении препарата пациентом, что имело место в описанных нами случаях, так и при его назначении врачом. T. Vial и соавт. [10], проанализировав 174 случая назначения МТ в таблетированной форме, показали, что в 74 случаях были допущены различные нарушения. У 23,3% пациентов были ошибочно продлены рецепты на МТ, в 56,2% случаев — неправильно описана схема приема препарата, в 20,5% ошибки при дозировании МТ были связаны с назначением некорректной дозы медицинским работником. В результате пациенты получали кумулятивную дозу МТ≥30 мг/нед. В 94,6% случаев (n=70) пациенты принимали МТ ежедневно, в 5,4% (n=4) — однократно в дозе 50–100 мг [10].

Проведенный в Австралии анализ информации спонтанных сообщений, поступивших в базы данных по фармаконадзору TGA DAEN (Therapeutic Goods Administration Database of Adverse Effects Notification) и PICs (Australian Poisons Information Centres) в период с 2000 по 2015 г., позволил выявить 109 ошибок дозирования МТ [27]. Во всех случаях были зарегистрированы НР, связанные с токсическим действием МТ: миелосупрессия, интерстициальное поражение легких (фиброз), сепсис, панцитопения, желудочно-кишечное кровотечение [27]. Согласно данным датского исследования, из 173 случаев зарегистрированных ошибок при применении МТ в 62% случаев пациенты принимали препарат ежедневно (вместо приема 1 раз в неделю), в 15% случаев у пациентов вследствие передозировки МТ развились НР тяжелой степени тяжести со смертельным исходом [7].

В 2004 г. опубликовано исследование 156 случаев НР на фоне применения МТ, из них 106 были классифицированы как ошибки приема МТ пациентами с РА (42%), псориазом (12%) и онкологическими заболеваниями (9%) [12]. В 30% случаев передозировка МТ была вследствие ежедневного приема (вместо еженедельного) [12]. В исследовании S. Ajmani и соавт. [19] неправильное использование MT было выявлено у 28% пациентов: 7 пациентов принимали МТ ежедневно, 4 пациента — 2 раза/нед. и 1 пациент — через день. Установлено, что наиболее частой ошибкой является ежедневный прием препарата в дозе, назначенной для применения 1 раз в неделю. В большинстве случаев передозировка МТ стала причиной госпитализации пациентов вследствие развития тяжелых НР [19].

В представленных нами клинических случаях пациентам не проводили мониторинг сывороточных концентраций МТ в связи с отсутствием технических возможностей в указанных стационарах. Фармакокинетические особенности биотрансформации и распределения МТ показали, что высокие концентрации внутриклеточных метаболитов (7-гидроксиметотрексат, МТ-полиглутаматы) в эритроцитах и мононуклеарах положительно влияют на эффективность лечения ревматологических пациентов и могут рассматриваться как биомаркеры ответа на лечение [28–33].

При низкодозовой терапии сывороточные концентрации МТ, как правило, не играют первостепенную роль в оценке безопасности лечения [6, 24], однако некоторые работы отмечают необходимость такого мониторинга и поиска взаимосвязей с НР [34][35]. Так, S. Gilani и соавт. выявили развитие токсических реакций при концентрации МТ более 0,71 мкмоль/л в сыворотке пациентов с РА [34]. H. Shoda и соавт. наблюдали повышение печеночных трансаминаз, поражение кожи и слизистых оболочек, развитие пневмонии, панцитопении у пациентов с сывороточными концентрациями МТ≥0,16 мкмоль/л [35]. Уровень МТ-полиглутаматов более 105 нмоль/л в работе C. Takahashi и соавт. статистически значимо коррелировал с развитием НР, проявляющейся в виде повышения печеночных трансаминаз у пациентов [36].

Таким образом, в настоящее время существует определенное противоречие в отношении терапевтического мониторинга МТ при низкодозовой терапии, что подчеркивает актуальность данного вопроса и необходимость его дальнейшего изучения. Существующие методы определения концентраций МТ и его метаболитов, а именно высокоэффективная жидкостная хромато-масс-спектрометрия (ВЭЖХ-МС), поляризационный флуоресцентный иммуноанализ, гигантское комбинационное рассеяние света, являются перспективными инструментами для контроля безопасности и эффективности терапии МТ [37–39]. В описанных нами клинических случаях своевременное определение концентрации МТ в сыворотке могло бы указать на этиологию токсических реакций, особенно в ситуации, когда имеются сложности подтверждения факта передозировки и оценки принятой дозы препарата.

Схема терапии при передозировке МТ включает применение специфического антидота — кальция фолината [40], а также препаратов для симптоматического, патогенетического лечения осложнений (цитопении, эрозивно-язвенных поражений кожи и слизистых оболочек, анемии и др.) с помощью стимуляторов лейкопоэза, заместительной терапии препаратами плазмы, компонентами крови, глюкокортикостероидами [9]. Кальция фолинат применяют не позднее 1 ч после передозировки в дозе равной или превышающей введенную дозу метотрексата. Далее — по 10 мг/м2 каждые 3 ч до исчезновения симптомов интоксикации4.

В представленных случаях главным образом проводилась патогенетическая и симптоматическая терапия, включающая применение стимуляторов лейкопоэза, глюкокортикостероидов, заместительной терапии препаратами плазмы и компонентов крови, антибактериальных препаратов. Важно отметить, что введение кальция фолината не проводилось в указанных случаях, вероятно, вследствие значительного временного интервала между приемом ошибочной дозы МТ пациентами и госпитализацией в стационар.

Профилактика передозировки МТ, учитывая его потенциальную токсичность, имеет важное значение. Предлагаются следующие меры по минимизации этого риска: выпуск МТ в виде ярко окрашенных таблеток, визуально отличающихся от фолиевой кислоты; нанесение дополнительной маркировки на упаковку с напоминанием о режиме приема препарата 1 раз в неделю; использование автоматизированной системы для регистрации назначений и выдачи МТ для пациентов ревматологического профиля [8][40][41]. В информационном письме Росздравнадзора «О безопасном применении лекарственного препарата Метотрексат — Эбеве»5 анонсированы меры по улучшению информирования пациентов, включая обновление упаковки препарата и методических материалов для медицинских работников. Некоторые авторы также отмечают необходимость обучения пациентов, информирование о важности соблюдения рекомендаций и возможных токсических реакций при неправильном приеме препарата [8][9][41].

Увеличение приверженности к терапии также может рассматриваться как способ профилактики НР и передозировки МТ [8]. К методам, способствующим этому, можно отнести образовательные программы, включая семинары, брошюры и видеоинструкции по лечению МТ; использование памяток, мобильных приложений и графиков для напоминания пациентам о времени приема препарата и необходимости проведения лабораторных анализов [8][42]. Назначение МТ пациентам должно сопровождаться не только разъяснением режима дозирования и способа применения, но и обязательным указанием на регулярность динамического контроля показателей крови (нейтрофилы, тромбоциты, определение активности печеночных ферментов, креатинина), а также приему фолиевой кислоты6 [1].

Передозировка МТ является редким, но потенциально опасным осложнением терапии и может привести к летальному исходу. В проанализированных клинических случаях у пациентов при передозировке МТ, обусловленной неправильной схемой приема препарата, наблюдалась сходная клиническая картина: цитостатический агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия, геморрагический синдром, а также эрозивно-язвенные поражения слизистых оболочек ротовой полости.

Врачи должны быть осведомлены о потенциальной токсичности препарата. В случаях развития у пациентов, получающих МТ в низкой дозе, геморрагического синдрома (носовых кровотечений, кровотечений из желудочно-кишечного тракта), выраженной лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении, гепато- и нефротоксических реакций в качестве потенциальной причины возникновения этих состояний следует рассматривать передозировку МТ. При выявлении передозировки препарата необходимо сразу прекратить его прием, провести оценку состояния пациента и обратить внимание на такие симптомы, как тошнота, рвота, диарея, кровотечения, эрозивно-язвенные поражения слизистых оболочек и изменения в показателях крови, а также рассмотреть возможность добавления кальция фолината в схему терапии при наличии показаний. Однако даже своевременно начатое лечение и интенсивная тактика ведения пациентов не всегда успешны, что подтверждают представленные клинические случаи.

Для профилактики передозировки МТ на всех этапах ведения пациента врачам следует четко обозначить схему применения МТ и зафиксировать ее в медицинской документации. Врач должен подробно объяснить пациенту или его опекуну режим дозирования и способ приема препарата, опасность неправильного приема, проинформировать о симптомах передозировки и о необходимости обратиться к врачу в случае подозрения на передозировку.

Таким образом, осознание потенциальных рисков, связанных с неправильным приемом МТ, четкое информирование пациентов о схеме терапии и возможных симптомах передозировки, применение мер по повышению комплаентности являются ключевыми факторами для предотвращения тяжелых осложнений. В результате внимание к деталям в процессе назначения терапии и мониторинга лабораторных показателей может существенно снизить вероятность передозировки МТ и связанных с ней негативных последствий, обеспечивая более безопасное лечение в амбулаторной практике при ревматологических заболеваниях.

1 Ревматоидный артрит. Клинические рекомендации. Минздрав России; 2021. 2 Псориаз артропатический. Псориатический артрит. Клинические рекомендации. Минздрав России; 2021. 3 Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Метотрексат. 4 Кальция фолинат. https://grls.minzdrav.gov.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=6b094601-f67b-4242-a56d-6c9ab843d965 5 Информационное письмо Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения № 02и-2656/19 от 24.10.2019 «О безопасном применении лекарственного препарата Метотрексат — Эбеве». 6 Ревматоидный артрит. Клинические рекомендации. Минздрав России; 2021.