safetyriskБезопасность и риск фармакотерапииSafety and Risk of Pharmacotherapy2312-78212619-1164Federal State Budgetary Institution ‘Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products’ of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBI ‘SCEEMP’)10.30895/2312-7821-2025-13-1-86-93safetyrisk-470Research ArticleГЛАВНАЯ ТЕМА: ИННОВАЦИИ И ВЫЗОВЫ В ФАРМАКОТЕРАПИИ: ОТ РАЗРАБОТКИ НОВЫХ ПРЕПАРАТОВ ДО ОБЕСПЕЧЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕMAIN TOPIC: INNOVATIONS AND CHALLENGES IN PHARMACOTHERAPY: FROM DEVELOPING NOVEL MEDICINAL PRODUCTS TO ENSURING THEIR CLINICAL SAFETYВлияние пищи на биодоступность лекарственных препаратов в исследованиях биоэквивалентности: сравнительный анализ нормативных документовEffects of Food on the Bioavailability of Medicinal Products in Bioequivalence Studies: A Comparative Analysis of Regulatory Documentshttps://orcid.org/0000-0003-2385-7114ЕременкоН. Н.EremenkoN. N.

Еременко Наталья Николаевна, канд. мед. наук, доцент

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051; ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, Москва, 119991

Natalia N. Eremenko, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051; 8/2 Trubetskaya St., Moscow 119991

eremenkonn2014@gmail.comФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)РоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian Federation2025090420251318693Copyright © Еременко Н.Н., 20252025Еременко Н.Н.Eremenko N.N.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.risksafety.ru/jour/article/view/470ВВЕДЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ. Актуальность изучения влияния пищи на биодоступность лекарственных препаратов (ЛП) обусловлена необходимостью правильного выбора условий применения ЛП в ходе исследований биодоступности и биоэквивалентности воспроизведенных ЛП, а также обоснования режима приема оригинальных препаратов для различных групп пациентов в клинических исследованиях. Однако в настоящее время отсутствуют единые гармонизированные требования, регулирующие изучение влияния пищи на биодоступность.

ЦЕЛЬ

ЦЕЛЬ. Анализ нормативных национальных и международных требований, регламентирующих проведение клинических исследований биоэквивалентности для оценки условий изучения влияния пищи в исследованиях биоэквивалентности. Выявление общих требований и отличий в практике разных стран для выбора оптимальных условий проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов.

ОБСУЖДЕНИЕ

ОБСУЖДЕНИЕ. При анализе влияния пищи на биодоступность ЛП следует ориентироваться на классификации биофармацевтической классификационной системы (BCS) и биофармацевтической классификационной системы ЛП по их растворимости и метаболизму (BDDCS), определяющие растворимость, проницаемость и метаболизм ЛП. Анализ документов международных организаций (Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), Международный совет по гармонизации технических требований к лекарственным средствам для медицинского применения (ICH)) и регуляторных органов государств — членов ЕАЭС, стран Европы (Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), США (Управление по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств (FDA)) и некоторых других показал различия в условиях изучения влияния пищи на биодоступность ЛП. Общим является требование проведения исследования биоэквивалентности в стандартизированных условиях. Различия заключаются в необходимом объеме исследований после приема пищи, в рекомендованном составе пищи: калорийности, содержании жиров, белков и углеводов, особенностей местных диетических предпочтений, а также в подходах к изучению влияния пищи на биодоступность ЛП высокого риска, ЛП с линейной или нелинейной фармакокинетикой и лекарственных форм с модифицированным высвобождением.

ВЫВОДЫ

ВЫВОДЫ. Выявленные особенности национальных и международных требований к проведению клинических исследований биоэквивалентности ЛП подчеркивают целесообразность гармонизации требований нормативных документов. Это будет способствовать обеспечению безопасного и эффективного применения ЛП, а также формированию единых подходов к интерпретации результатов влияния пищи на биодоступность и выводу ЛП на международный фармацевтический рынок.

INTRODUCTION. Studying the effect of food on the bioavailability of medicinal products is important for selecting the right administration conditions for generics (in bioavailability and bioequivalence studies) and confirming the selection for originators in different patient groups (in clinical trials). However, there are currently no common harmonised requirements for food-effect bioavailability studies.AIM. This study aimed to evaluate the conditions for investigating the effect of food on the bioavailability of medicinal products in bioequivalence studies through an analysis of the national and international regulatory requirementsfor the conduct of clinical bioequivalence studies; additionally, this study aimed to identify common and unique requirements applied in different countries with a view to selecting the optimal conditions for conductingbioequivalence studies of medicinal products.DISCUSSION. Food-effect bioavailability studies of medicinal products should rely on the Biopharmaceutics Classification System (BCS) and the Biopharmaceutical Drug Disposition and Classification System (BDDCS), whichclassify medicinal products by solubility, permeability, and metabolism. This study analysed documents reflecting the approaches of international organisations to bioequivalence studies, including documents by the WorldHealth Organisation (WHO), the International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH), and regulatory bodies of the Eurasian Economic Union, the European Union(European Medicines Agency (EMA)), and the United States of America (Food and Drug Administration (FDA)). The analysis revealed differences in the conditions for studying the effect of food on the bioavailability of medicinalproducts. A common approach is to require that bioequivalence studies should be conducted under standardised conditions. The differences lie in the expected scope of postprandial studies; the recommended mealcomposition with regard to the energy, protein, carbohydrate, and fat content and local dietary preferences; and approaches to food-effect bioavailability studies of high-risk medicinal products, medicinal products withlinear and non-linear pharmacokinetics, and modified-release formulations.CONCLUSIONS. The differences identified in the national and international requirements for the conduct of food-effect bioavailability studies of medicinal products underscore the need for regulatory standard harmonisation, which will contribute to ensuring the safe and effective use of medicinal products, to implementing uniform approaches to the interpretation of the results of food-effect bioavailability studies, and to bringing medicinal products to the global pharmaceutical market.

биодоступностьбиоэквивалентностьвлияние пищисостояние натощаксостояние после приема пищипрепарат для приема внутрьабсорбциябезопасность лекарственных препаратовнормативное руководствофармакокинетикаbioavailabilitybioequivalencefood effectfasted statefed stateoral medicinal productabsorptiondrug safetyregulatory guidancepharmacokineticsРабота выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России № 0056-00001-25-00 на проведение прикладных научных исследований (номер государственного учета НИР 124022300127-0)This study was conducted by the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products as part of the applied research funded under State Assignment No. 056-00001-25-00 (R&D Registry No. 124022300127-0)ВВЕДЕНИЕ

Прием пищи значительно изменяет фармакокинетику лекарственных препаратов (ЛП) для приема внутрь, что связано с физиологическими изменениями, такими как отклонение от нормы pH содержимого желудка и кишечника, задержка опорожнения желудка, повышение секреции желчи и усиление кровотока в печени и селезенке [1–5].

Пища может оказывать дифференцированное влияние на абсорбцию ЛП, которое зависит от характеристик действующего вещества: его растворимости, проницаемости, метаболизма (принадлежность ЛП к определенному классу биофармацевтической классификационной системы (Biopharmaceutics Classification System, BCS) на основе их растворимости, проницаемости1 или биофармацевтической классификационной системы ЛП по их растворимости и метаболизму (Biopharmaceutical Drug Disposition Classification System, BDDCS) [6]), а также от состава вспомогательных веществ и технологии производства. Системы классификации BCS и BDDCS, разработанные Международной фармацевтической федерацией (International Pharmaceutical Federation, FIP)2, играют ключевую роль в прогнозировании абсорбции ЛП, влияния пищи на абсорбцию и биодоступность, потенциального лекарственного взаимодействия, что позволяет использовать их для оптимизации программы клинической разработки ЛП.

Согласно единому подходу международных организаций3 (Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), Международный совет по гармонизации технических требований к лекарственным средствам для медицинского применения (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH)) и регуляторных органов государств — членов Евразийского экономического союза (ЕАЭС), Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA) и Управления по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств (Food and Drug Administration, FDA) и др., исследования сравнительной биодоступности и биоэквивалентности (БЭ) как этап клинической разработки ЛП должны быть проведены в стандартизированных условиях. Однако в настоящее время имеются различия нормативных требований к планированию, проведению и интерпретации результатов исследований БЭ в целом и исследований влияния пищи на биодоступность в частности. Это может создавать дополнительные трудности при разработке доступных воспроизведенных ЛП и приводить к различным выводам и принятию различных регуляторных решений в разных регионах мира в отношении регистрации ЛП и условий применения ЛП [7][8].

Появление инновационных технологий производства, позволяющих повышать растворимость, биодоступность ЛП и нивелировать влияние пищи на фармакокинетику, способствовало разработке и регистрации большого количества новых ЛП [9–16]. Для стандартизации исследований БЭ (в том числе по планированию дизайна исследования, выбора референтного ЛП для различных стран мира, оценки влияния пищи на биодоступность) и разработки руководств по методологии оценки результатов исследования создана Рабочая группа по биоэквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов (Bioequivalence Working Group for Generics, BEWGG). В ее состав входят регуляторные органы разных стран, а также ВОЗ в качестве наблюдателя. Данный подход способствует гармонизации требований, выработке единых стандартов проведения исследований БЭ и тем самым снижает необходимость повторных исследований БЭ в связи с непризнанием результатов БЭ различными регуляторными органами [17].

Цель работы — анализ нормативных национальных и международных требований, регламентирующих проведение клинических исследований биоэквивалентности для оценки условий изучения влияния пищи в исследованиях биоэквивалентности. Выявление общих требований и отличий в практике разных стран для выбора оптимальных условий проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов.

Поиск был выполнен на официальных сайтах международных организаций ВОЗ4, ICH5, а также регуляторных органов государств — членов ЕАЭС6, стран Европы — EMA7, США — FDA8 и ряда других; в электронных базах данных и библиотеках ScienceDirect, Cochrane Library, PubMed, в международном реестре клинических исследований ClinicalTrials.gov, в поисковой системе Google. Для поиска использованы ключевые термины «food-effect bioavailability study» и фильтры: «pharmaceutical guidelines», «pharmaceutical guidance» и «bioequivalence guidelines», «bioequivalence guidance». Дополнительную проверку достаточности поиска источников литературы проводили с помощью сервиса Connected Papers9. Поиск документов, находящихся в открытом доступе, проводили по состоянию на декабрь 2024 г.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬПрием пищи в исследованиях биодоступности и биоэквивалентности лекарственных препаратов

Прием пищи может значительно изменять биодоступность и БЭ ЛП, влияя на профили безопасности и эффективности ЛП. Исследования влияния пищи на биодоступность ЛП проводятся как для новых оригинальных, так и для воспроизведенных ЛП с различными целями: для выбора условий приема ЛП, оценки влияния пищи на скорость и степень абсорбции препарата, подбора состава вспомогательных веществ, выбора различных модификаций высвобождения и оптимизации технологии производства10.

Для лекарственных средств многих международных непатентованных наименований, абсорбция которых клинически значимо увеличивается после приема пищи и в общей характеристике которых есть указание о необходимости приема с пищей или после приема пищи, исследования БЭ предпочтительно проводить после приема пищи11 (табл. 1, опубликована на сайте журнала12). Чаще всего пища может усиливать абсорбцию ЛП II класса BCS за счет повышения растворимости и увеличения секреции желчных кислот, а также за счет изменения pH в желудке и в тонком кишечнике [3]. Прием пищи не оказывает существенного влияния на абсорбцию ЛП I класса BCS и может негативно повлиять на абсорбцию ЛП III и IV классов BCS из-за изменений вязкости и проницаемости в ЖКТ [3]. Прием пищи также повышает абсорбцию ЛП II класса BDDCS, что увеличивает их системную экспозицию за счет улучшения растворения и солюбилизации [1–3][6]. Присутствие пищи может улучшить растворимость ЛП III и IV классов BDDCS за счет увеличения секреции желчи и изменения pH в желудочно-кишечном тракте, а также увеличить время их растворения вследствие замедления опорожнения желудка и продления времени кишечного транзита [1][4].

Если состав изучаемого ЛП качественно или количественно различается в отношении вспомогательных веществ, особенно тех, которые могут повлиять на моторику желудочно-кишечного тракта (например, сорбитол, маннитол)13, рекомендуется проводить исследование БЭ после приема пищи. Это необходимо для тщательной оценки любых потенциальных изменений абсорбции препарата при приеме пищи.

Для ЛП в лекарственных формах с модифицированным высвобождением системного действия, к которым относятся лекарственные формы с отсроченным высвобождением, лекарственные формы с пульсирующим (прерывистым) высвобождением, многоединичные и одноединичные лекарственные формы, изучение влияния пищи на биодоступность в дополнение к изучению сравнительной биодоступности при приеме натощак является обязательным условием для вывода ЛП на фармацевтический рынок14. Это необходимо для всестороннего понимания фармакокинетики ЛП с модифицированным высвобождением в реальных условиях.

Для ЛП высокого риска изучение влияния пищи на биодоступность также является обязательным условием для вывода ЛП на фармацевтический рынок15. К ЛП высокого риска относятся ЛП, содержащие лекарственные вещества с низкой растворимостью (II и IV классы BCS), для производства которых используются сложные технологические методы, такие как твердые дисперсии (например, олапариб, см. табл. 1, опубликована на сайте журнала16), микроэмульсии или составы на основе липидов17. Это ЛП, у которых сочетание характеристики лекарственного вещества, сложность разработки состава (рецептур) или процесса производства повышают вероятность того, что действие препарата в организме будет различаться с условиями приема ЛП: натощак или после приема пищи. Согласно позиции ICH для полноценной оценки биодоступности подобных ЛП недостаточно результатов исследования БЭ, проведенного при приеме ЛП в условиях натощак, необходимо проводить исследования БЭ при приеме изучаемых ЛП как натощак, так и после приема пищи.

Обзор требований регуляторных документов

Согласно единому подходу международных организаций (ВОЗ, ICH) и регуляторных органов государств — членов ЕАЭС, европейских стран (EMA), США (FDA) и других, исследования БЭ должны быть проведены в стандартизированных условиях, которые минимизируют вариабельность и способствуют наибольшей чувствительности при выявлении различий между сравниваемыми ЛП.

Комитет экспертов по спецификациям фармацевтических препаратов ВОЗ в апреле 2024 г. опубликовал доклад18, в котором приведены обновленные руководства по обеспечению качества лекарственных средств и предоставлению глобальных инструментов регулирования обращения ЛП. В отношении исследований влияния пищи на биодоступность ЛП в рамках исследований БЭ отдельно выделены условия их проведения для лекарственных форм с немедленным высвобождением (преимущественно в условиях приема натощак) и отдельно для лекарственных форм с модифицированным высвобождением (обязательные исследования в условиях приема натощак и после приема пищи). Существенной проблемой для лекарственных форм с модифицированным высвобождением является вероятность того, что прием пищи может спровоцировать быстрое непредвиденное высвобождение всего количества или значительной части действующего вещества, содержащегося в лекарственной форме («сброс дозы»). Для изучения возможного наличия эффекта «сброса дозы» у лекарственных форм с модифицированным высвобождением ВОЗ рекомендует использовать прием пищи, который вызовет максимальные изменения в желудочно-кишечном тракте по сравнению с состоянием натощак. Так, рекомендуется прием пищи с высоким содержанием жиров (примерно 50% от общего калорийного содержания пищи) и калорий (примерно 800–1000 ккал). Точный состав рекомендуемой пищи зависит от местных диетических предпочтений и обычаев и регулируется национальными руководящими документами, однако калорийный состав должен быть представлен в отчете исследования. Добровольцы в исследовании должны начать прием пищи за 30 мин до приема изучаемых ЛП.

ICH в 2025 г. выпустил обновленную версию руководства по БЭ твердых пероральных лекарственных форм с немедленным высвобождением ICH M13A19. В документе подробно освещены ситуации и условия проведения исследований БЭ после приема пищи. Доза изучаемых ЛП должна быть принята добровольцами с водой объемом 150–250 мл. При исследовании БЭ в условиях натощак прием пищи запрещен как минимум в течение 4 ч после приема ЛП, дальнейший прием пищи должен быть стандартизирован по составу и времени. В случае исследования БЭ после приема пищи рекомендуется начать прием пищи за 30 мин до приема ЛП и полностью завершить его в течение 30 мин. Для ЛП высокого риска (на действие которых с высокой вероятностью повлияют условия в желудочно-кишечном тракте в зависимости от приема пищи — после еды или натощак) используют прием пищи, который оказывает наибольшее влияние на физиологию желудочно-кишечного тракта. Пища должна иметь высокое содержание жира (примерно 50% от общего калорийного содержания) и калорий (примерно 900–1000 ккал), при этом должна обеспечивать примерно 150, 250 и 500–600 ккал из белков, углеводов и жиров соответственно. Для ЛП, которые не относятся к категории высокого риска, допускается прием пищи либо с высоким содержанием жира и калорий, либо с низким, например прием пищи около 500 ккал, включающий примерно 25% калорий из жиров. Одной из целей данного руководства является гармонизация дизайна и стандартов проведения исследований БЭ, которая поддерживает современный тренд на сокращение количества излишних и дублирующих исследований.

В Решении ЕЭК от 03.11.2016 № 8520 указано, что если согласно общей характеристике референтного ЛП его следует применять исключительно после еды, то исследование БЭ проводят после приема пищи. Для подтверждения БЭ ЛП с модифицированным высвобождением требуются21: а) исследование с однократным дозированием исследуемого и референтного ЛП, проводимое натощак; б) исследование с однократным дозированием исследуемого и референтного ЛП, проводимое после приема пищи с высоким содержанием жира; в) исследование с многократным дозированием анализируемого и референтного ЛП во всех случаях возникновения накопления (кумуляции). Данный перечень исследований гарантирует сохранение эффективности и безопасности препарата при различных диетических условиях.

Некоторые организации (например, FDA, EMA и ВОЗ) предоставляют рекомендации22 по определенным ЛП, в которых изложены конкретные требования по проведению исследования БЭ. Однако требования регуляторных органов могут различаться, что может быть причиной несоответствий в подходах к исследованиям БЭ и их оценке в различных странах.

При анализе нормативных документов регуляторных органов разных стран, касающихся вопросов проведения исследований БЭ, выявлены следующие различия (табл. 2, опубликована на сайте журнала23).

1. Дизайн и условия исследования. Существуют значительные различия в рекомендациях относительно того, следует ли проводить исследования БЭ натощак, после приема пищи или в обоих состояниях. Некоторые регуляторные органы, такие как FDA и Управление лекарственных средств и медицинских изделий Японии (Japan Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA), используют более стандартизированные подходы, в то время как в Европе и государствах — членах ЕАЭС оценивают эти требования в каждом конкретном случае.

Причины для выбора условий проведения исследований БЭ натощак и/или после приема пищи различаются в руководствах многих регуляторных органов (они приведены ниже).

1.1. Информация по режиму дозирования и способу применения. Рекомендации большинства регуляторных органов, за исключением FDA и PMDA, совпадают в том, что если в инструкции по медицинскому применению (или общей характеристике) референтного ЛП указано, что его следует принимать только натощак или только после еды, то требуется провести исследование БЭ в указанных условиях. FDA чаще всего рекомендует проводить исследования как натощак, так и после приема пищи. PMDA рекомендует проводить исследование БЭ натощак, даже если референтный ЛП рекомендуется принимать после еды, при условии, что исследование безопасно для участников и концентрацию действующего вещества можно измерить.

Если в инструкции по медицинскому применению или общей характеристике референтного ЛП указано, что его следует принимать как натощак, так и после еды, большинство регуляторных органов рекомендуют проводить исследование только в состоянии натощак. FDA рекомендует проводить оба типа исследований. Аналогичная позиция у EMA: несмотря на то что в руководстве по исследованию БЭ24 это не указано, некоторые препарат-специфичные руководства (табл. 2, опубликована на сайте журнала25) содержат информацию о необходимости проведения исследований как натощак, так и после приема пищи.

1.2. ЛП высокого риска. Для данных ЛП, у которых действие в организме может различаться от условий приема натощак или после приема пищи, ВОЗ, ICH, EMA, регуляторные органы государств — членов ЕАЭС, PMDA, Министерство здравоохранения Канады и Управление по контролю за оборотом лекарственных средств и изделий медицинского назначения Австралии (Therapeutic Goods Administration, TGA) требуют проведения исследования БЭ как натощак, так и после приема пищи. Однако Министерство безопасности пищевых продуктов и лекарственных средств Республики Корея не требует проведения исследований БЭ в таком объеме.

1.3. Линейная или нелинейная фармакокинетика препарата. Согласно позиции EMA и регуляторных органов государств — членов ЕАЭС, если в терапевтическом диапазоне степень увеличения площади под кривой «концентрация–время» ЛП с нелинейной фармакокинетикой больше степени увеличения дозы, исследование БЭ обычно проводится с использованием наибольшей дозировки. Однако если в терапевтическом диапазоне степень увеличения площади под кривой «концентрация–время» ЛП увеличивается меньше, чем соответствующее увеличение дозы, в большинстве случаев исследование БЭ требуется проводить для наибольшей и наименьшей дозировок. Министерство здравоохранения Канады для ЛП с нелинейной фармакокинетикой рекомендует проводить сравнительные исследования биодоступности и БЭ в самой низкой дозе в состоянии натощак и в самой высокой дозе в состоянии натощак и после приема пищи.

2. Тип пищи. В исследованиях БЭ, когда прием ЛП осуществляется после приема пищи, ее состав и график приема должны быть стандартизованы для всех участников и всех этапов проведения исследования. Если не указано иное в инструкциях по медицинскому применению или общей характеристике референтного ЛП, обычно используется пища с высоким содержанием жиров и калорий, чтобы обеспечить максимальное воздействие на системную биодоступность препарата из лекарственной формы. В руководящих документах ВОЗ, ICH, а также EMA, государств — членов ЕАЭС, FDA рекомендована высококалорийная пища (800–1000 ккал) с высоким содержанием жиров (около 50% от общей калорийности). ICH допускает прием менее жирной пищи (менее 25% от общей калорийности) для ряда ЛП, которые не отвечают критериям ЛП высокого риска. PDMA рекомендует прием менее жирной пищи (менее 20% жиров) для изучения БЭ ЛП немедленного высвобождения и ЛП с кишечнорастворимой оболочкой (менее 35% жиров) для ЛП с модифицированным высвобождением. Министерство безопасности пищевых продуктов и лекарственных средств Республики Корея в исследованиях БЭ рекомендует пищу с содержанием менее 35% жиров. Содержание и распределение калорий между углеводами, жирами и белками подробно описаны в руководящих документах ICH, EMA, государств — членов ЕАЭС, FDA, TGA, Министерства здравоохранения Канады, Ассоциации государств Юго-Восточной Азии (Association of Southeast Asian Nations, ASEAN). Отдельные рекомендации по содержанию белков и углеводов отсутствуют в руководствах PDMA и Министерства безопасности пищевых продуктов и лекарственных средств Республики Корея. Информация о необходимом содержании углеводов не указана в документах Министерства здравоохранения и благосостояния семьи правительства Индии.

Выявленные различия могут усложнить процесс планирования исследований БЭ и подчеркивают необходимость гармонизации нормативных подходов для единообразного планирования, проведения и оценки результатов исследований БЭ в разных странах, в том числе для изучения влияния пищи на биодоступность ЛП.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате анализа нормативных национальных и международных требований, регламентирующих проведение клинических исследований БЭ, отмечены различия в рекомендациях относительно того, следует ли проводить исследования БЭ натощак, после приема пищи или в обоих состояниях; различия по условиям изучения влияния пищи на биодоступность ЛП (калорийность пищи, содержание жиров, белков и углеводов, особенности местных диетических предпочтений), в том числе в отношении ЛП высокого риска, в зависимости от линейности или нелинейности фармакокинетики ЛП и лекарственных форм модифицированного высвобождения. Выявленные различия свидетельствуют о необходимости гармонизации требований в отношении клинических исследований БЭ для обеспечения безопасного и эффективного применения ЛП, а также разработке единых подходов к интерпретации полученных результатов и выводу ЛП на мировой фармацевтический рынок.

Дополнительная информация. Таблицы 1 и 2 размещены на сайте журнала «Безопасность и риск фармакотерапии».

https://doi.org/10.30895/2312-7821-2025-13-1-86-93-tabl

Additional information. Tables 1 and 2 are posted on the website of Safety and Risk of Pharmacotherapy.

https://doi.org/10.30895/2312-7821-2025-13-1-86-93-tabl

Вклад авторов. Автор подтверждает соответствие своего авторства критериям ICMJE.

Authors’ contributions. The author confirms that she meets the ICMJE criteria for authorship.

1. International pharmaceutical federation (FIP). Biopharmaceutics classification system (BCS). https://www.fip.org/ 2. Там же. 3. TRS 1052. 57th report of the WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations.ICH M13A. Guideline on bioequivalence for immediate-release solid oral dosage forms. ICH; 2025.Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 85 «Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза».Guideline on the investigation of bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1. EMA; 2010.FDA-2001-D-0040. Guidance for industry food-effect bioavailability and fed bioequivalence studies. FDA; 2002. 4. https://www.who.int/ 5. https://www.ich.org/ 6. https://eec.eaeunion.org 7. https://www.ema.europa.eu/en/homepage 8. https://www.fda.gov 9. https://www.connectedpapers.com/ 10. FDA-2001-D-0040. Guidance for industry food-effect bioavailability and fed bioequivalence studies. FDA; 2002. 11. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 85 «Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза».Guideline on the investigation of bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1. EMA; 2010.ICH M13A. Guideline on bioequivalence for immediate-release solid oral dosage forms. ICH; 2025. 12. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2025-13-1-86-93-tabl 13. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 85 «Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза».Guideline on the investigation of bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1. EMA; 2010. 14. Там же. 15. Guideline on the investigation of bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1. EMA; 2010. 16. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2025-13-1-86-93-tabl 17. ICH M13A. Guideline on bioequivalence for immediate-release solid oral dosage forms. ICH; 2025. 18. TRS 1052. 57th report of the WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. 19. ICH M13A. Guideline on bioequivalence for immediate-release solid oral dosage forms. ICH; 2025. 20. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 85 «Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза». 21. Там же. 22. Примеры препарат-специфичных руководств:https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/psg/index.cfmhttps://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/research-and-development/scientific-guidelines/clinical-pharmacology-pharmacokinetics/product-specific-bioequivalence-guidance https://extranet.who.int/prequal/medicines/bioequivalence 23. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2025-13-1-86-93-tabl 24. Guideline on the investigation of bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1. EMA; 2010. 25. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2025-13-1-86-93-tabl

ReferencesCheng L, Wong H. Food effects on oral drug absorption: Application of physiologically-based pharmacokinetic modeling as a predictive tool. Pharmaceutics. 2020;12(7):672. https://doi.org/10.3390/PHARMACEUTICS12070672Yasuhiro, Tsume, Evaluation and prediction of oral drug absorption and bioequivalence with food-druginteraction.. Drug Metabolism and Pharmacokinetics, Volume 50, 2023, https://doi.org/10.1016/j.dmpk.2023.100502.Sharma S, Kogan C, Varma M, Prasad B. Analysis of the interplay of physiological response to food intake and drug properties in food-drug interactions. Drug Metab Pharmacokinet. 2023;53:100518. https://doi.org/10.1016/j.dmpk.2023.100518Mullertz A. Food effects on drug absorption and dosage form performance. In: Dressman JB, Reppas C, eds. Oral Drug Absorption: Prediction and Assessment, 2nd edn. Boca Raton, FL: CRC Press, 2010: 90–107.Benet LZ. Solubility-permeability interplay in facilitating the prediction of drug disposition routes, extent of absorption, food effects, brain penetration and drug induced liver injury potential. J Pharm Sci. 2023;112(9):2326–31. https://doi.org/10.1016/j.xphs.2023.07.006Singh BN. A quantitative approach to probe the dependence and correlation of food-effect with aqueous solubility, dose/solubility ratio, and partition coefficient (Log P) for orally active drugs administered as immediate-release formulations. Drug Dev Res 2005; 2: 55–75.Zou P, Vaidyanathan J, Tran D, Raines C, Chatterjee P, Madabushi R, Seo SK. Predicting food effects on oral extended-release drug products: A retrospective evaluation. AAPS J. 2023;25(3):33. https://doi.org/10.1208/s12248-023-00804-7https://doi.org/ 10.1002/ddr.20008.Sahu GK, Gupta C. Exploration of solubilization strategies: Enhan­cing bioavailability for low solubility drugs. International Journal of Newgen Research in Pharmacy & Healthcare. 2023;1(2):96–115. https://doi.org/10.61554/ijnrph.v1i2.2023.50Gu CH, Li H, Levons J, Lentz K, Gandhi RB, Raghavan K, et al. Predicting effect of food on extent of drug absorption based on physicochemical properties. Pharm Res. 2007 Jun;24(6):1118-30.Bocci G, Oprea TI, Benet LZ. State of the art and uses for the Bio­pharmaceutics Drug Disposition Classification System ­(BDDCS): New additions, revisions, and citation references. AAPS J. 2022;24(2):37. https://doi.org/10.1208/s12248-022-00687-0https://doi.org/10.1007/s11095-007-9236-1.DeHaven WI, Conner D. The effects of food on drug bioavailability and bioequivalence. In: Yu LX, Li BV, eds. FDA bioequivalence stan­dards. New York: Springer; 2014. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-1252-0_4Varum FJ, Hatton GB, Basit AW. Food, physiology and drug delivery. Int J Pharm. 2013 Dec 5;457(2):446-60.O’Shea JP, Holm R, O’Driscoll C, Griffin BT. Food for thought: Formulating away the food effect — a PEARRL review. J Pharm Pharmacol. 2019;71(4):510–35. https://doi.org/10.1111/JPHP.12957https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2013.04.034.Gupta KR, Dakhole MR, Jinnawar KS, Umekar MJ. Strategies for improving hydrophobic drugs solubility and bioavailability. Int J Pharm Chem Anal. 2023;10(3):164–74. https://doi.org/10.18231/j.ijpca.2023.029Yasuji T, Kondo H, Sako K. The effect of food on the oral bioavailability of drugs: a review of current developments and pharmaceutical technologies for pharmacokinetic control. Ther Deliv. 2012 Jan;3(1):81-90.Wang Z, Bhugra C, Chen S. Formulation approaches to improve oral bioavailability of drugs. In: Hu M, Li X, eds. Oral bioavailability and drug delivery: From basics to advanced concepts and applications. Wiley; 2023. https://doi.org/10.1002/9781119660699.ch28https://doi.org/10.4155/tde.11.142.Bhalani DV, Nutan B, Kumar A, Singh Chandel AK. Bioavailability enhancement techniques for poorly aqueous soluble drugs and therapeutics. Biomedicines. 2022;10(9):2055. https://doi.org/10.3390/biomedicines10092055Abuhelwa AY, Williams DB, Upton RN, Foster DJ. Food, gastrointestinal pH, and models of oral drug absorption. Eur J Pharm Biopharm. 2017 Mar;112:234-248.Mukeri IH, Reddy MS. Approaches to improve bioavailability and oral absorption of low water-soluble drug by self-emulsifying drug delivery system. GSC Biol Pharm Sci. 2023;22(1):215–29. https://doi.org/10.30574/gscbps.2023.22.1.0034https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2016.11.034.Kutner A. Recent advances in drug substance development — pro­drug strategies for enhancing the bioavailability and potency of antiviral nucleosides. J Med Sci. 2023;93(3):e878. https://doi.org/10.20883/medical.e878McLauchlan G, Fullarton GM, Crean GP, McColl KE. Comparison of gastric body and antral pH: a 24 hour ambulatory study in healthy volunteers. Gut. 1989 May;30(5):573-8. https://doi.org/10.1136/gut.30.5.573.Dash JR, Pattnaik G, Samal HB, Pradhan G, Baral CPK, Behera B, et al. Novel approaches for the enhancement of bioavailability of drugs: An updated review. Curr Drug Discov Technol. 2024:e15701638311058. https://doi.org/10.2174/0115701638311058240806100555Simonian HP, Vo L, Doma S, Fisher RS, Parkman HP. Regional postprandial differences in pH within the stomach and gastroesophageal junction. Dig Dis Sci. 2005 Dec;50(12):2276-85.Rocha B, de Morais LA, Viana MC, Carneiro G. Promising strategies for improving oral bioavailability of poor water-soluble drugs. ­Expert Opin Drug Discov. 2023;18(6):615–27. https://doi.org/10.1080/17460441.2023.2211801https://doi.org/10.1007/s10620-005-3048-0.Abbasi A, Hashemi M, Kafil HS, Abbasi Astamal M, Lahouty M, Ghorbani Tajani A, et al. A critical review on the bioavailability promotion of the food bioactive compounds: Nano lipid carriers perspective. Pharm Sci. 2024;30(2):282–303. https://doi.org/10.34172/ps.2024.11Abuhelwa AY, Foster DJR, Upton RN. A Quantitative Review and Meta-Models of the Variability and Factors Affecting Oral Drug Absorption-Part I: Gastrointestinal pH. AAPS J. 2016 Sep;18(5):1309-1321.Fernandes EAF, van Oudtshoorn J, Tam A, González LCA, Aurela EG, Potthast H, et al. The bioequivalence study design recommendations for immediate-release solid oral dosage forms in the international pharmaceutical regulators programme participating regulators and organisations: Differences and commonalities. J Pharm Pharm Sci. 2024;27:12398. https://doi.org/10.3389/jpps.2024.12398https://doi.org/10.1208/s12248-016-9952-8.Marroum PJ, Nuthalapati S, Parikh A, Shebley M, Hoffman D, Zha J. Industry perspective on standardizing food-effect studies for new drug development. Clin Pharmacokinet. 2018;57(8):901–9. https://doi.org/10.1007/S40262-018-0630-0Deng J, Zhu X, Chen Z, Fan CH, Kwan HS, Wong CH, et al. A Review of Food-Drug Interactions on Oral Drug Absorption. Drugs. 2017 Nov;77(17):1833-1855.https://doi.org/10.1007/s40265-017-0832-z.https://doi.org/10.1007/s40265-017-0832-z.Zhou, Zhu., Venugopal, P., Marasanapalle., Xiaoling, Li., Bhaskara, Jasti. Effects of Food on Drug Absorption, 2023Zhou, Zhu., Venugopal, P., Marasanapalle., Xiaoling, Li., Bhaskara, Jasti. Effects of Food on Drug Absorption, 2023https://doi.org/10.1002/9781119660699.ch10.https://doi.org/10.1002/9781119660699.ch10.Cheng L, Wong H. Food Effects on Oral Drug Absorption: Application of Physiologically-Based Pharmacokinetic Modeling as a Predictive Tool. Pharmaceutics. 2020 Jul 17;12(7):672.Cheng L, Wong H. Food Effects on Oral Drug Absorption: Application of Physiologically-Based Pharmacokinetic Modeling as a Predictive Tool. Pharmaceutics. 2020 Jul 17;12(7):672.https://doi.org/10.3390/PHARMACEUTICS12070672.https://doi.org/10.3390/PHARMACEUTICS12070672.Lawless, E., Griffin, B.T., O’Mahony, A. et al. Exploring the Impact of Drug Properties on the Extent of Intestinal Lymphatic Transport - In Vitro and In Vivo Studies. Pharm Res 32, 2015,1817–1829.Lawless, E., Griffin, B.T., O’Mahony, A. et al. Exploring the Impact of Drug Properties on the Extent of Intestinal Lymphatic Transport - In Vitro and In Vivo Studies. Pharm Res 32, 2015,1817–1829.https://doi.org/10.1007/s11095-014-1578-xhttps://doi.org/10.1007/s11095-014-1578-xSchiller C, Fröhlich CP, Giessmann T, Siegmund W, Mönnikes H, Hosten N, et al. Intestinal fluid volumes and transit of dosage forms as assessed by magnetic resonance imaging. Aliment Pharmacol Ther. 2005 Nov 15;22(10):971-9.Schiller C, Fröhlich CP, Giessmann T, Siegmund W, Mönnikes H, Hosten N, et al. Intestinal fluid volumes and transit of dosage forms as assessed by magnetic resonance imaging. Aliment Pharmacol Ther. 2005 Nov 15;22(10):971-9.https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2005.02683.x.https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2005.02683.x.Kalantzi L, Goumas K, Kalioras V, Abrahamsson B, Dressman JB, Reppas C. Characterization of the human upper gastrointestinal contents under conditions simulating bioavailability/bioequivalence studies. Pharm Res. 2006 Jan;23(1):165-76.Kalantzi L, Goumas K, Kalioras V, Abrahamsson B, Dressman JB, Reppas C. Characterization of the human upper gastrointestinal contents under conditions simulating bioavailability/bioequivalence studies. Pharm Res. 2006 Jan;23(1):165-76.https://doi.org/10.1007/s11095-005-8476-1..https://doi.org/10.1007/s11095-005-8476-1..Koziolek M, Grimm M, Garbacz G, Kühn JP, Weitschies W. Intragastric volume changes after intake of a high-caloric, high-fat standard breakfast in healthy human subjects investigated by MRI. Mol Pharm. 2014 May 5;11(5):1632-9.Koziolek M, Grimm M, Garbacz G, Kühn JP, Weitschies W. Intragastric volume changes after intake of a high-caloric, high-fat standard breakfast in healthy human subjects investigated by MRI. Mol Pharm. 2014 May 5;11(5):1632-9.https://doi.org/10.1021/mp500022u.https://doi.org/10.1021/mp500022u.Koziolek M, Grimm M, Schneider F, Jedamzik P, Sager M, Kühn JP, et al. Navigating the human gastrointestinal tract for oral drug delivery: Uncharted waters and new frontiers. Adv Drug Deliv Rev. 2016 Jun 1;101:75-88.Koziolek M, Grimm M, Schneider F, Jedamzik P, Sager M, Kühn JP, et al. Navigating the human gastrointestinal tract for oral drug delivery: Uncharted waters and new frontiers. Adv Drug Deliv Rev. 2016 Jun 1;101:75-88.https://doi.org/doi: 10.1016/j.addr.2016.03.009.https://doi.org/doi: 10.1016/j.addr.2016.03.009.Radwan A, Wagner M, Amidon GL, Langguth P. Bio-predictive tablet disintegration: effect of water diffusivity, fluid flow, food composition and test conditions. Eur J Pharm Sci. 2014 Jun 16;57:273-9.Radwan A, Wagner M, Amidon GL, Langguth P. Bio-predictive tablet disintegration: effect of water diffusivity, fluid flow, food composition and test conditions. Eur J Pharm Sci. 2014 Jun 16;57:273-9.https://doi.org/10.1016/j.ejps.2013.08.038.https://doi.org/10.1016/j.ejps.2013.08.038.Yildiz HM, Speciner L, Ozdemir C, Cohen DE, Carrier RL. Food-associated stimuli enhance barrier properties of gastrointestinal mucus. Biomaterials. 2015 Jun;54:1-8.Yildiz HM, Speciner L, Ozdemir C, Cohen DE, Carrier RL. Food-associated stimuli enhance barrier properties of gastrointestinal mucus. Biomaterials. 2015 Jun;54:1-8.https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2015.02.118.https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2015.02.118.Radwan A, Amidon GL, Langguth P. Mechanistic investigation of food effect on disintegration and dissolution of BCS class III compound solid formulations: the importance of viscosity. Biopharm Drug Dispos. 2012 Oct;33(7):403-16.Radwan A, Amidon GL, Langguth P. Mechanistic investigation of food effect on disintegration and dissolution of BCS class III compound solid formulations: the importance of viscosity. Biopharm Drug Dispos. 2012 Oct;33(7):403-16.https://doi.org/10.1002/bdd.1798.https://doi.org/10.1002/bdd.1798.Radwan A, Ebert S, Amar A, Münnemann K, Wagner M, Amidon GL, et al. Mechanistic understanding of food effects: water diffusivity in gastrointestinal tract is an important parameter for the prediction of disintegration of solid oral dosage forms. Mol Pharm. 2013 Jun 3;10(6):2283-90.Radwan A, Ebert S, Amar A, Münnemann K, Wagner M, Amidon GL, et al. Mechanistic understanding of food effects: water diffusivity in gastrointestinal tract is an important parameter for the prediction of disintegration of solid oral dosage forms. Mol Pharm. 2013 Jun 3;10(6):2283-90.https://doi.org/10.1021/mp3006209.https://doi.org/10.1021/mp3006209.Radwan A, Zaid AN, Jaradat N, Odeh Y. Food effect: The combined effect of media pH and viscosity on the gastrointestinal absorption of ciprofloxacin tablet. Eur J Pharm Sci. 2017 Apr 1;101:100-106.Radwan A, Zaid AN, Jaradat N, Odeh Y. Food effect: The combined effect of media pH and viscosity on the gastrointestinal absorption of ciprofloxacin tablet. Eur J Pharm Sci. 2017 Apr 1;101:100-106.https://doi.org/10.1016/j.ejps.2017.01.030.https://doi.org/10.1016/j.ejps.2017.01.030.Schmidt LE, Dalhoff K. Food-drug interactions. Drugs. 2002;62(10):1481-502.Schmidt LE, Dalhoff K. Food-drug interactions. Drugs. 2002;62(10):1481-502.https://doi.org/10.2165/00003495-200262100-00005.https://doi.org/10.2165/00003495-200262100-00005.Camilleri M. Integrated upper gastrointestinal response to food intake. Gastroenterology. 2006 Aug;131(2):640-58.Camilleri M. Integrated upper gastrointestinal response to food intake. Gastroenterology. 2006 Aug;131(2):640-58.https://doi.org/10.1053/j.gastro.2006.03.023.https://doi.org/10.1053/j.gastro.2006.03.023.Clarysse S, Psachoulias D, Brouwers J, Tack J, Annaert P, Duchateau G, et al. Postprandial changes in solubilizing capacity of human intestinal fluids for BCS class II drugs. Pharm Res. 2009 Jun;26(6):1456-66.Clarysse S, Psachoulias D, Brouwers J, Tack J, Annaert P, Duchateau G, et al. Postprandial changes in solubilizing capacity of human intestinal fluids for BCS class II drugs. Pharm Res. 2009 Jun;26(6):1456-66.https://doi.org/10.1007/s11095-009-9857-7.https://doi.org/10.1007/s11095-009-9857-7.Clarysse S, Tack J, Lammert F, Duchateau G, Reppas C, Augustijns P. Postprandial evolution in composition and characteristics of human duodenal fluids in different nutritional states. J Pharm Sci. 2009 Mar;98(3):1177-92.Clarysse S, Tack J, Lammert F, Duchateau G, Reppas C, Augustijns P. Postprandial evolution in composition and characteristics of human duodenal fluids in different nutritional states. J Pharm Sci. 2009 Mar;98(3):1177-92.https://doi.org/10.1002/jps.21502.https://doi.org/10.1002/jps.21502.Di Maio S, Carrier RL. Gastrointestinal contents in fasted state and post-lipid ingestion: in vivo measurements and in vitro models for studying oral drug delivery. J Control Release. 2011 Apr 30;151(2):110-22.Di Maio S, Carrier RL. Gastrointestinal contents in fasted state and post-lipid ingestion: in vivo measurements and in vitro models for studying oral drug delivery. J Control Release. 2011 Apr 30;151(2):110-22.https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2010.11.034.https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2010.11.034.Hunt JN, Stubbs DF. The volume and energy content of meals as determinants of gastric emptying. J Physiol. 1975 Feb;245(1):209-25.Hunt JN, Stubbs DF. The volume and energy content of meals as determinants of gastric emptying. J Physiol. 1975 Feb;245(1):209-25.https://doi.org/10.1113/jphysiol.1975.sp010841.https://doi.org/10.1113/jphysiol.1975.sp010841.Siegel J A, Urbain J L, Adler L P, Charkes N D, Maurer A H, Krevsky B, et al. Biphasic nature of gastric emptying. Gut 1988; 1: 85–89.Siegel J A, Urbain J L, Adler L P, Charkes N D, Maurer A H, Krevsky B, et al. Biphasic nature of gastric emptying. Gut 1988; 1: 85–89.https://doi.org/10.1136/gut.29.1.85https://doi.org/10.1136/gut.29.1.85Oberle RL, Chen TS, Lloyd C, Barnett JL, Owyang C, Meyer J, et al/ The influence of the interdigestive migrating myoelectric complex on the gastric emptying of liquids. Gastroenterology. 1990 Nov;99(5):1275-82.Oberle RL, Chen TS, Lloyd C, Barnett JL, Owyang C, Meyer J, et al/ The influence of the interdigestive migrating myoelectric complex on the gastric emptying of liquids. Gastroenterology. 1990 Nov;99(5):1275-82.https://doi.org/10.1016/0016-5085(90)91150-5.https://doi.org/10.1016/0016-5085(90)91150-5.Mudie DM, Murray K, Hoad CL, Pritchard SE, Garnett MC, Amidon GL, Gowland PA, Spiller RC, Amidon GE, Marciani L. Quantification of gastrointestinal liquid volumes and distribution following a 240 mL dose of water in the fasted state. Mol Pharm. 2014 Sep 2;11(9):3039-47.Mudie DM, Murray K, Hoad CL, Pritchard SE, Garnett MC, Amidon GL, Gowland PA, Spiller RC, Amidon GE, Marciani L. Quantification of gastrointestinal liquid volumes and distribution following a 240 mL dose of water in the fasted state. Mol Pharm. 2014 Sep 2;11(9):3039-47.https://doi.org/10.1021/mp500210c.https://doi.org/10.1021/mp500210c.Sunesen VH, Vedelsdal R, Kristensen HG, Christrup L, Müllertz A. Effect of liquid volume and food intake on the absolute bioavailability of danazol, a poorly soluble drug. Eur J Pharm Sci. 2005 Mar;24(4):297-303.Sunesen VH, Vedelsdal R, Kristensen HG, Christrup L, Müllertz A. Effect of liquid volume and food intake on the absolute bioavailability of danazol, a poorly soluble drug. Eur J Pharm Sci. 2005 Mar;24(4):297-303.https://doi.org/10.1016/j.ejps.2004.11.005.https://doi.org/10.1016/j.ejps.2004.11.005.Stotzer PO, Abrahamsson H. Human postprandial gastric emptying of indigestible solids can occur unrelated to antral phase III. Neurogastroenterol Motil. 2000 Oct;12(5):415-9. https://doi.org/10.1046/j.1365-2982.2000.00218.x.Stotzer PO, Abrahamsson H. Human postprandial gastric emptying of indigestible solids can occur unrelated to antral phase III. Neurogastroenterol Motil. 2000 Oct;12(5):415-9. https://doi.org/10.1046/j.1365-2982.2000.00218.x.Fadda HM, McConnell EL, Short MD, Basit AW. Meal-induced acceleration of tablet transit through the human small intestine. Pharm Res. 2009 Feb;26(2):356-60.Fadda HM, McConnell EL, Short MD, Basit AW. Meal-induced acceleration of tablet transit through the human small intestine. Pharm Res. 2009 Feb;26(2):356-60.https://doi.org/10.1007/s11095-008-9749-2.https://doi.org/10.1007/s11095-008-9749-2.Davis S S, Hardy J G, Fara J W Transit of pharmaceutical dosage forms through the small intestine. Gut 1986; 8: 886–892.Davis S S, Hardy J G, Fara J W Transit of pharmaceutical dosage forms through the small intestine. Gut 1986; 8: 886–892.https://doi.org/10.1136/gut.27.8.886https://doi.org/10.1136/gut.27.8.886Suryanarayana Polaka, Kuldeep Rajpoot, Muktika Tekade, Mukesh Chandra Sharma, Rakesh K. Tekade. Food–drug interactions and their implications on oral drug bioavailability. In book: Pharmacokinetics and Toxicokinetic Considerations (pp.263-289)Suryanarayana Polaka, Kuldeep Rajpoot, Muktika Tekade, Mukesh Chandra Sharma, Rakesh K. Tekade. Food–drug interactions and their implications on oral drug bioavailability. In book: Pharmacokinetics and Toxicokinetic Considerations (pp.263-289)https://doi.org/10.1016/b978-0-323-98367-9.00002-0https://doi.org/10.1016/b978-0-323-98367-9.00002-0Won CS, Oberlies NH, Paine MF. Mechanisms underlying food-drug interactions: inhibition of intestinal metabolism and transport. Pharmacol Ther. 2012 Nov;136(2):186-201.Won CS, Oberlies NH, Paine MF. Mechanisms underlying food-drug interactions: inhibition of intestinal metabolism and transport. Pharmacol Ther. 2012 Nov;136(2):186-201.https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2012.08.001.https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2012.08.001.Gibbs MA, Hosea NA. Factors affecting the clinical development of cytochrome p450 3A substrates. Clin Pharmacokinet. 2003;42(11):969-84.Gibbs MA, Hosea NA. Factors affecting the clinical development of cytochrome p450 3A substrates. Clin Pharmacokinet. 2003;42(11):969-84.https://doi.org/10.2165/00003088-200342110-00003.https://doi.org/10.2165/00003088-200342110-00003.Custodio JM, Wu CY, Benet LZ. Predicting drug disposition, absorption/elimination/transporter interplay and the role of food on drug absorption. Adv Drug Deliv Rev. 2008 Mar 17;60(6):717-33.Custodio JM, Wu CY, Benet LZ. Predicting drug disposition, absorption/elimination/transporter interplay and the role of food on drug absorption. Adv Drug Deliv Rev. 2008 Mar 17;60(6):717-33.https://doi.org/10.1016/j.addr.2007.08.043.https://doi.org/10.1016/j.addr.2007.08.043.Giovanni Bocci, Tudor I. Oprea, Leslie Z. Benet. State of the Art and Uses for the Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System (BDDCS): New Additions, Revisions, and Citation References. Aaps Journal, 2022, Volume 24, 37. https://doi.org/10.1208/s12248-022-00687-0Giovanni Bocci, Tudor I. Oprea, Leslie Z. Benet. State of the Art and Uses for the Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System (BDDCS): New Additions, Revisions, and Citation References. Aaps Journal, 2022, Volume 24, 37. https://doi.org/10.1208/s12248-022-00687-0Liu XI, van den Anker JN, Burckart GJ, Dallmann A. Evaluation of Physiologically Based Pharmacokinetic Models to Predict the Absorption of BCS Class I Drugs in Different Pediatric Age Groups. J Clin Pharmacol. 2021 Jun;61 Suppl 1:S94-S107.Liu XI, van den Anker JN, Burckart GJ, Dallmann A. Evaluation of Physiologically Based Pharmacokinetic Models to Predict the Absorption of BCS Class I Drugs in Different Pediatric Age Groups. J Clin Pharmacol. 2021 Jun;61 Suppl 1:S94-S107.https://doi.org/10.1002/jcph.1845. PMID: 34185902.https://doi.org/10.1002/jcph.1845. PMID: 34185902.Miyake M, Oka Y, Mukai T. Food effect on meal administration time of pharmacokinetic profile of cilostazol, a BCS class II drug. Xenobiotica. 2020 Feb;50(2):145-149.Miyake M, Oka Y, Mukai T. Food effect on meal administration time of pharmacokinetic profile of cilostazol, a BCS class II drug. Xenobiotica. 2020 Feb;50(2):145-149.https://doi.org/10.1080/00498254.2019.1602746.https://doi.org/10.1080/00498254.2019.1602746.Himawan A, Djide NJN, Mardikasari SA, Utami RN, Arjuna A, Donnelly RF, et al. A novel in vitro approach to investigate the effect of food intake on release profile of valsartan in solid dispersion-floating gel in-situ delivery system. Eur J Pharm Sci. 2022 Jan 1;168:106057.Himawan A, Djide NJN, Mardikasari SA, Utami RN, Arjuna A, Donnelly RF, et al. A novel in vitro approach to investigate the effect of food intake on release profile of valsartan in solid dispersion-floating gel in-situ delivery system. Eur J Pharm Sci. 2022 Jan 1;168:106057.https://doi.org/10.1016/j.ejps.2021.106057.https://doi.org/10.1016/j.ejps.2021.106057.Silva TMD, Honorio TDS, Chaves MHDC, Duque MD, Cabral LM, Patricio BFC, et al. In silico bioavailability for BCS class II efavirenz tablets using biorelevant dissolution media for IVIVR and simulation of formulation changes. Drug Dev Ind Pharm. 2021 Aug;47(8):1342-1352.Silva TMD, Honorio TDS, Chaves MHDC, Duque MD, Cabral LM, Patricio BFC, et al. In silico bioavailability for BCS class II efavirenz tablets using biorelevant dissolution media for IVIVR and simulation of formulation changes. Drug Dev Ind Pharm. 2021 Aug;47(8):1342-1352.https://doi.org/10.1080/03639045.2021.1991368.https://doi.org/10.1080/03639045.2021.1991368.Milica Markovic, Moran Zur, Inna Ragatsky, Sandra Cvijić, Arik Dahan. BCS Class IV Oral Drugs and Absorption Windows: Regional-Dependent Intestinal Permeability of Furosemide. Pharmaceutics, 2020,12(12):1175Milica Markovic, Moran Zur, Inna Ragatsky, Sandra Cvijić, Arik Dahan. BCS Class IV Oral Drugs and Absorption Windows: Regional-Dependent Intestinal Permeability of Furosemide. Pharmaceutics, 2020,12(12):1175https://doi.org/10.3390/PHARMACEUTICS12121175https://doi.org/10.3390/PHARMACEUTICS12121175Li J, Larregieu CA, Benet LZ. Classification of natural products as sources of drugs according to the biopharmaceutics drug disposition classification system (BDDCS). Chin J Nat Med. 2016 Dec;14(12):888-897.Li J, Larregieu CA, Benet LZ. Classification of natural products as sources of drugs according to the biopharmaceutics drug disposition classification system (BDDCS). Chin J Nat Med. 2016 Dec;14(12):888-897.https://doi.org/10.1016/S1875-5364(17)30013-4.https://doi.org/10.1016/S1875-5364(17)30013-4.Sheena Sharma, Clark Kogan, Manthena V.S. Varma, Bhagwat Prasad. Analysis of the interplay of physiological response to food intake and drug properties in food-drug interactions. Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 2023.Sheena Sharma, Clark Kogan, Manthena V.S. Varma, Bhagwat Prasad. Analysis of the interplay of physiological response to food intake and drug properties in food-drug interactions. Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 2023.https://doi.org/10.1016/j.dmpk.2023.100518https://doi.org/10.1016/j.dmpk.2023.100518Benet Leslie Z, Solubility-Permeability Interplay in Facilitating the Prediction of Drug Disposition Routes, Extent of Absorption, Food Effects, Brain Penetration and Drug Induced Liver Injury Potential. Journal of Pharmaceutical Sciences, 2023, Volume 112, Issue 9, 2326 – 2331Benet Leslie Z, Solubility-Permeability Interplay in Facilitating the Prediction of Drug Disposition Routes, Extent of Absorption, Food Effects, Brain Penetration and Drug Induced Liver Injury Potential. Journal of Pharmaceutical Sciences, 2023, Volume 112, Issue 9, 2326 – 2331https://doi.org/10.1016/j.xphs.2023.07.006https://doi.org/10.1016/j.xphs.2023.07.006Jia X, Chen J, Cheng H, Pan X, Ke Y, Fu T, et al. Use of surfactant-based amorphous solid dispersions for BDDCS class II drugs to enhance oral bioavailability: A case report of resveratrol. Int J Pharm. 2023 Jun 25;641:123059.Jia X, Chen J, Cheng H, Pan X, Ke Y, Fu T, et al. Use of surfactant-based amorphous solid dispersions for BDDCS class II drugs to enhance oral bioavailability: A case report of resveratrol. Int J Pharm. 2023 Jun 25;641:123059.https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2023.123059.https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2023.123059.Drug-nutrition interactions. (2023).79-92.Drug-nutrition interactions. (2023).79-92.https://doi.org/10.1016/b978-0-12-821848-8.00012-3https://doi.org/10.1016/b978-0-12-821848-8.00012-3Hetal Patel, Ayushi V. Vasandia, Rahul Jha, Bhargavi V. Desai, Ditixa T. Desai, Praful P. Dedhiya., et al. Intranasal delivery of doxepin: enhancing brain targeting efficiency utilizing nanostructured lipid carriers for a biopharmaceutics drug disposition classification system class-I drug. Pharmaceutical Development and Technology, 2024.Hetal Patel, Ayushi V. Vasandia, Rahul Jha, Bhargavi V. Desai, Ditixa T. Desai, Praful P. Dedhiya., et al. Intranasal delivery of doxepin: enhancing brain targeting efficiency utilizing nanostructured lipid carriers for a biopharmaceutics drug disposition classification system class-I drug. Pharmaceutical Development and Technology, 2024.https://doi.org/10.1080/10837450.2024.2376102https://doi.org/10.1080/10837450.2024.2376102Pooja, R., Ashok, Kumar, P., Manjunath, K., Darshan, A. Formulation and evaluation of doxepin hydrochloride by fast dissolving buccal film. World Journal Of Advanced Research and Reviews, 2022,16.Pooja, R., Ashok, Kumar, P., Manjunath, K., Darshan, A. Formulation and evaluation of doxepin hydrochloride by fast dissolving buccal film. World Journal Of Advanced Research and Reviews, 2022,16.https://doi.org/10.30574/wjarr.2022.16.1.0946https://doi.org/10.30574/wjarr.2022.16.1.0946Devendra, Singh., Pankaj, Kumar, Sharma., Udai, Vir, Singh, Sara. Enhancement of intestinal absorption of poorly absorbed drugs by using various permeation enhancers: an overview. (2013).Devendra, Singh., Pankaj, Kumar, Sharma., Udai, Vir, Singh, Sara. Enhancement of intestinal absorption of poorly absorbed drugs by using various permeation enhancers: an overview. (2013).Maiara Camotti Montanha, Bart Hens. Oral Drug Absorption in Special Populations. In book: The Art and Science of Physiologically-Based Pharmacokinetics Modeling, 2024, p.356Maiara Camotti Montanha, Bart Hens. Oral Drug Absorption in Special Populations. In book: The Art and Science of Physiologically-Based Pharmacokinetics Modeling, 2024, p.356https://doi.org/10.1201/9781003031802-3https://doi.org/10.1201/9781003031802-3Stillhart C, Vučićević K, Augustijns P, Basit AW, Batchelor H, Flanagan TR, et al. Impact of gastrointestinal physiology on drug absorption in special populations--An UNGAP review. Eur J Pharm Sci. 2020 Apr 30;147:105280.Stillhart C, Vučićević K, Augustijns P, Basit AW, Batchelor H, Flanagan TR, et al. Impact of gastrointestinal physiology on drug absorption in special populations--An UNGAP review. Eur J Pharm Sci. 2020 Apr 30;147:105280.https://doi.org/10.1016/j.ejps.2020.105280.https://doi.org/10.1016/j.ejps.2020.105280.Malm-Erjefält M, Ekblom M, Vouis J, Zdravkovic M, Lennernäs H. Effect on the Gastrointestinal Absorption of Drugs from Different Classes in the Biopharmaceutics Classification System, When Treating with Liraglutide. Mol Pharm. 2015 Nov 2;12(11):4166-73.Malm-Erjefält M, Ekblom M, Vouis J, Zdravkovic M, Lennernäs H. Effect on the Gastrointestinal Absorption of Drugs from Different Classes in the Biopharmaceutics Classification System, When Treating with Liraglutide. Mol Pharm. 2015 Nov 2;12(11):4166-73.https://doi.org/10.1021/acs.molpharmaceut.5b00278.https://doi.org/10.1021/acs.molpharmaceut.5b00278.Poli G, Bologna E, Saguy IS. Possible interactions between selected food processing and medications. Front Nutr. 2024 Apr 12;11:1380010.Poli G, Bologna E, Saguy IS. Possible interactions between selected food processing and medications. Front Nutr. 2024 Apr 12;11:1380010.https://doi.org/10.3389/fnut.2024.1380010.https://doi.org/10.3389/fnut.2024.1380010.Nishitkumar Patel, Jimesh Shah, Amit A. Patel., Ravish J. Patel. Bioequivalence requirements of Pharmaceutical Products in US, Europe and Australia. International journal of drug regulatory affairs, 2022, 10 (2): 56-61.Nishitkumar Patel, Jimesh Shah, Amit A. Patel., Ravish J. Patel. Bioequivalence requirements of Pharmaceutical Products in US, Europe and Australia. International journal of drug regulatory affairs, 2022, 10 (2): 56-61.https://doi.org/10.22270/ijdra.v10i2.524https://doi.org/10.22270/ijdra.v10i2.524Hyun-Ok Seo, So-Hee Kim, Mee-Ryung Ahn, Choong-Yul Ahn, Hye-Jin Park, Eun-Kyung Oh, et al. Guideline for Bioequivalence Studies of Controlled Release Products. Journal of Korean Pharmaceutical Sciences, 2010 (40), 1,63-66.Hyun-Ok Seo, So-Hee Kim, Mee-Ryung Ahn, Choong-Yul Ahn, Hye-Jin Park, Eun-Kyung Oh, et al. Guideline for Bioequivalence Studies of Controlled Release Products. Journal of Korean Pharmaceutical Sciences, 2010 (40), 1,63-66.https://doi.org/10.4333/KPS.2010.40.1.063https://doi.org/10.4333/KPS.2010.40.1.063Sahu, G., K.., Gupta, C.. (2023). 3. Exploration of Solubilization Strategies: Enhancing Bioavailability for Low Solubility Drugs. International Journal of Newgen Research in Pharmacy & Healthcare, Dec 2023, Vol-1, Issue 2., 96-115.Sahu, G., K.., Gupta, C.. (2023). 3. Exploration of Solubilization Strategies: Enhancing Bioavailability for Low Solubility Drugs. International Journal of Newgen Research in Pharmacy & Healthcare, Dec 2023, Vol-1, Issue 2., 96-115.https://doi.org/doi: 10.61554/ijnrph.v1i2.2023.50https://doi.org/doi: 10.61554/ijnrph.v1i2.2023.50Krishna R. Gupta, Monali R. Dakhole, Ketki S. Jinnawar, Milind J. Umekar. Strategies for improving hydrophobic drugs solubility and bioavailability. International journal of pharmaceutical chemistry and analysis, 2023, 10(3): 164-174.Krishna R. Gupta, Monali R. Dakhole, Ketki S. Jinnawar, Milind J. Umekar. Strategies for improving hydrophobic drugs solubility and bioavailability. International journal of pharmaceutical chemistry and analysis, 2023, 10(3): 164-174.https://doi.org/10.18231/j.ijpca.2023.029https://doi.org/10.18231/j.ijpca.2023.029Zeren Wang, Chandan Bhugra, She Chen. Formulation Approaches to Improve Oral Bioavailability of Drugs. In book: Oral Bioavailability and Drug Delivery: From Basics to Advanced Concepts and Applications, 2023Zeren Wang, Chandan Bhugra, She Chen. Formulation Approaches to Improve Oral Bioavailability of Drugs. In book: Oral Bioavailability and Drug Delivery: From Basics to Advanced Concepts and Applications, 2023https://doi.org/10.1002/9781119660699.ch28https://doi.org/10.1002/9781119660699.ch28Bhalani, D.V.; Nutan, B; Kumar, A.; Singh Chandel, A.K. Bioavailability Enhancement Techniques for Poorly Aqueous Soluble Drugs and Therapeutics. Biomedicines 2022, 10, 2055.Bhalani, D.V.; Nutan, B; Kumar, A.; Singh Chandel, A.K. Bioavailability Enhancement Techniques for Poorly Aqueous Soluble Drugs and Therapeutics. Biomedicines 2022, 10, 2055.https://doi.org/10.3390/ biomedicines10092055https://doi.org/10.3390/ biomedicines10092055Imdad Husen Mukeri, M. Sunitha Reddy. Approaches to Improve bioavailability and oral absorption of low water-soluble drug by self- emulsifying drug delivery system. GSC biological and pharmaceutical sciences, 2023, 22(01), 215-229.Imdad Husen Mukeri, M. Sunitha Reddy. Approaches to Improve bioavailability and oral absorption of low water-soluble drug by self- emulsifying drug delivery system. GSC biological and pharmaceutical sciences, 2023, 22(01), 215-229.https://doi.org/10.30574/gscbps.2023.22.1.0034https://doi.org/10.30574/gscbps.2023.22.1.0034Kutner A. Recent advances in drug substance development – prodrug strategies for enhancing the bioavailability and potency of antiviral nucleosides. Journal of Medical Science, 2023; 93 (3),e878.Kutner A. Recent advances in drug substance development – prodrug strategies for enhancing the bioavailability and potency of antiviral nucleosides. Journal of Medical Science, 2023; 93 (3),e878.https://doi.org/10.20883/medical.e878https://doi.org/10.20883/medical.e878Dash JR, Pattnaik G, Samal HB, Pradhan G, Baral CPK, Behera B, Kar B. roaches for the Enhancement of Bioavailability of Drugs: An Updated Review. Curr Drug Discov Technol. 2024 Aug 9.Dash JR, Pattnaik G, Samal HB, Pradhan G, Baral CPK, Behera B, Kar B. roaches for the Enhancement of Bioavailability of Drugs: An Updated Review. Curr Drug Discov Technol. 2024 Aug 9.https://doi.org/10.2174/0115701638311058240806100555..https://doi.org/10.2174/0115701638311058240806100555..Rocha B, de Morais LA, Viana MC, Carneiro G. Promising strategies for improving oral bioavailability of poor water-soluble drugs. Expert Opin Drug Discov. 2023 Jun;18(6):615-627.Rocha B, de Morais LA, Viana MC, Carneiro G. Promising strategies for improving oral bioavailability of poor water-soluble drugs. Expert Opin Drug Discov. 2023 Jun;18(6):615-627.https://doi.org/10.1080/17460441.2023.2211801.https://doi.org/10.1080/17460441.2023.2211801.Francisco Javier Otero Espinar, Carlos Bendicho Lavilla., Guillermo Blanco Fernández, Victoria Díaz Tomé, Xurxo García Otero. Formulation strategies to improve the bioavailability of poorly absorbed drugs. In book: Dosage Forms, Formulation Developments and Regulations Recent and Future Trends in Pharmaceutics, Volume 1, (2024).223-255.Francisco Javier Otero Espinar, Carlos Bendicho Lavilla., Guillermo Blanco Fernández, Victoria Díaz Tomé, Xurxo García Otero. Formulation strategies to improve the bioavailability of poorly absorbed drugs. In book: Dosage Forms, Formulation Developments and Regulations Recent and Future Trends in Pharmaceutics, Volume 1, (2024).223-255.https://doi.org/10.1016/b978-0-323-91817-6.00008-5https://doi.org/10.1016/b978-0-323-91817-6.00008-5Marroum PJ, Nuthalapati S, Parikh A, Shebley M, Hoffman D, Zha J, et al. Industry Perspective on Standardizing Food-Effect Studies for New Drug Development. Clin Pharmacokinet. 2018 Aug;57(8):901-909.Marroum PJ, Nuthalapati S, Parikh A, Shebley M, Hoffman D, Zha J, et al. Industry Perspective on Standardizing Food-Effect Studies for New Drug Development. Clin Pharmacokinet. 2018 Aug;57(8):901-909.https://doi.org/10.1007/s40262-018-0630-0. PMID: 29460023.https://doi.org/10.1007/s40262-018-0630-0. PMID: 29460023.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.