Фокина Дарья Сергеевна
пл. Минина и Пожарского, д. 10/1, г. Нижний Новгород, 603005
Daria S. Fokina
10/1 Minin and Pozharsky Sq., Nizhny Novgorod, Russian Federation, 603950
Жукова Ольга Вячеславовна, д-р фарм. наук, доцент
пл. Минина и Пожарского, д. 10/1, г. Нижний Новгород, 603005
Olga V. Zhukova, Dr. Sci. (Pharm), Associate Professor
10/1 Minin and Pozharsky Sq., Nizhny Novgorod, Russian Federation, 603950
Хохлов Александр Леонидович, академик РАН, д-р мед. наук, профессор
ул. Революционная, д. 5, г. Ярославль, 150000
Alexander L. Khokhlov, Academician of the Russian Academy of Sciences, Dr. Sci. (Med.), Professor
Revolutsionnaya St., Yaroslavl, Russian Federation, 150000
ВВЕДЕНИЕ. В связи с расширением номенклатуры и выводом на российский фармацевтический рынок новых биологических лекарственных препаратов для лечения гемофилии А, В и болезни Виллебранда возрастает важность контроля их безопасности в пострегистрационном периоде.ЦЕЛЬ. Провести комплексную оценку информации, поступившей в российскую национальную базу фармаконадзора, о зарегистрированных в Российской Федерации нежелательных реакциях при применении биологических лекарственных препаратов для лечения гемофилии А, В и болезни Виллебранда для актуализации данных по безопасности этих лекарственных препаратов.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Изучена информация спонтанных сообщений, поступивших в базу данных «Фармаконадзор» автоматизированной информационной системы (АИС) Росздравнадзора в период 2019–2023 гг., о случаях развития нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов для заместительной терапии у пациентов с различными формами гемофилии и болезнью Виллебранда.РЕЗУЛЬТАТЫ. Выявлено 126 спонтанных сообщений о 129 нежелательных реакциях, возникших при применении биопрепаратов для лечения различных форм гемофилии и болезни Виллебранда (9 групп по анатомо-терапевтически-химической классификации). Отправителями спонтанных сообщений в основном (76,2% случаев) были фармацевтические компании, реже — медицинские организации (12,7%), территориальные органы Росздравнадзора, центры фармаконадзора, дистрибьюторы (11,1%). Наиболее часто поступали сообщения о нежелательных реакциях при использовании эмицизумаба и группы препаратов фактора свертывания крови VIII. Основные клинические проявления нежелательных реакций: гемартрозы, неэффективность лечения, кровоизлияния, кровотечения в месте введения препарата. В 34,1% случаев нежелательные реакции классифицированы как непредвиденные, основными были гемартрозы: 5 (31,3%) случаев при применении эмицизумаба, в 5 (31,3%) случаев — октокога альфа (фактор свертывания крови VIII рекомбинантный). Для лекарственного препарата с международным непатентованным наименованием эмицизумаб зафиксирован 1 случай летального исхода. Сравнение полученных данных с данными международной базы VigiBase показало, что сообщения об аналогичных нежелательных реакциях поступали для всех указанных препаратов.ВЫВОДЫ. Безопасность биологических лекарственных препаратов для лечения гемофилии А, В и болезни Виллебранда требует постоянного контроля со стороны держателей регистрационных удостоверений, производителей лекарственных средств, регуляторных органов. Врачам, назначающим такие лекарственные препараты, необходимо отслеживать специфические геморрагические и тромботические нежелательные реакции, а также возможную неэффективность и, при необходимости, проводить своевременную коррекцию дозы и схемы лечения.
INTRODUCTION. With the expanding product range and the introduction of novel biological medicinal products for haemophilia A, haemophilia B, and von Willebrand disease in the Russian pharmaceutical market, post-marketing safety surveillance becomes especially important.AIM. This study aimed to comprehensively evaluate the data on adverse reactions (ARs) to biological medicinal products for haemophilia A, haemophilia B, and von Willebrand disease reported in the Russian Federation and submitted to the national pharmacovigilance database, with a view to updating the safety data of these medicinal products.MATERIALS AND METHODS. The study analysed spontaneous reports of ARs to medicinal products used as substitution therapy in various types of haemophilia and von Willebrand disease. The analysis focused on spontaneous reports submitted to the Pharmacovigilance database of the Automated Information System of the Russian Federal Service for Surveillance in Healthcare (Roszdravnadzor) in 2019–2023.RESULTS. The analysis identified 126 spontaneous reports documenting 129 ARs associated with biological medicinal products for various types of haemophilia and von Willebrand disease (9 groups of medicinal products according to the Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) classification system). The most prolific reporters were pharmaceutical companies (76.2%), whereas healthcare institutions (12.7%) and regional offices of Roszdravnadzor, pharmacovigilance centres, and distributors (11.1%) reported ARs less often. The most frequently reported ARs occurred with emicizumab and medicinal products belonging to the coagulation factor VIII group according to the ATC classification. The most common ARs included haemarthroses, medicinal product ineffectiveness, haemorrhages, and administration site bleeding. Unexpected ARs accounted for 34.1% of cases. The majority of unexpected ARs were haemarthroses, including 5 (31.3%) cases reported with emicizumab and 5 (31.3%) cases associated with octocog alfa (recombinant human coagulation factor VIII). One death was reported with a medicinal product under the International Non-proprietary Name (INN) emicizumab. A comparison of the data obtained in this study with the data available from the international VigiBase database identified spontaneous reports of similar ARs to all the biological medicinal products analysed.CONCLUSIONS. Marketing authorisation holders, manufacturers, and regulatory authorities should continuously monitor the safety of biological medicinal products for the treatment of haemophilia A, haemophilia B, and von Willebrand disease. Prescribing doctors should be vigilant about the haemorrhagic and thrombotic ARs specific to these medicinal products, as well as about potential ineffectiveness, and make timely adjustments to the dose and treatment regimen if necessary.
Важнейшим аспектом обеспечения безопасности фармакотерапии является раннее обнаружение и предотвращение возникновения нежелательных реакций (НР), которые являются серьезной проблемой для здравоохранения на глобальном уровне [
В последнее время особое внимание уделяется вопросам безопасности биологических ЛП, что связано с выводом на фармацевтический рынок новых препаратов. По данным международного маркетингового агентства DBMR (Data Bridge Market Research), мировой рынок биологических ЛП в 2021 г. оценивался в 264 млрд долларов2. Биопрепараты применяются, в частности, для лечения таких орфанных заболеваний, как гемофилии А, В3 и болезнь Виллебранда4.
Гемофилии А и В являются наследственными заболеваниями, связанными с Х-хромосомой, при которых мутация гена фактора свертывания крови VIII и фактора свертывания крови IX соответственно приводит к их дефициту. Распространенность гемофилии в целом оценивается как 1 : 10 000. Гемофилия A встречается чаще, чем гемофилия B, и составляет 80–85% общего числа случаев5. Болезнь Виллебранда — наиболее распространенная наследственная коагулопатия (встречается у 0,5–1% населения), которая проявляется снижением количества или нарушением функции фактора Виллебранда. Примерно у 70% пациентов имеет легкое клиническое течение, у остальных наблюдаются среднетяжелые или тяжелые клинические проявления геморрагического синдрома6.
По данным ФКУ «Федеральный центр планирования и организации лекарственного обеспечения граждан» Минздрава России в 2021 г. в Российской Федерации общее количество пациентов с гемофилией А, В и болезнью Виллебранда составляло 11 151 человек, из которых 35,9% — дети7. При достаточно редкой распространенности гемофилии А, В и болезни Виллебранда обеспечение пациентов необходимой терапией требует больших объемов финансирования. Так, в 2023 г. мировой рынок ЛП для лечения этой нозологии оценен DBMR в 12,16 млрд долларов, а к 2031 г. его стоимость может возрасти до 21,84 млрд долларов8.
Без своевременного лечения гемофилия А, В и болезнь Виллебранда могут привести к серьезному ухудшению качества жизни, инвалидности, летальному исходу9. Применение ЛП для лечения и профилактики этих заболеваний ассоциировано с развитием таких НР, как гиперчувствительность, анафилактические реакции, тромботические осложнения, риски развития сердечно-сосудистых заболеваний, кровоизлияний в суставы [6–8].
В Российской Федерации осуществление фармаконадзора находится под контролем органа исполнительной власти — Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор). Сообщения о возникновении любых неблагоприятных последствий или неэффективности при применении ЛП поступают в базу данных «Фармаконадзор» Автоматизированной информационной системы (АИС) Росздравнадзора10. Интеграция систем фармаконадзора разных стран мира осуществляется Центром мониторинга безопасности лекарственных средств в г. Уппсала (Uppsala Monitoring Centre, UMC), Сотрудничающим центром Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)11. Сведения обо всех зарегистрированных случаях НР, собранные в национальных центрах по контролю за ЛП государств — участников программы ВОЗ по международному мониторингу безопасности лекарственных средств, поступают в международную базу данных VigiBase12 [
Анализ информации о случаях возникновения НР при применении биопрепаратов для наследственных коагулопатий в России и в других странах позволит актуализировать данные по безопасности и своевременно принять необходимые меры для профилактики и минимизации рисков фармакотерапии этих орфанных заболеваний.
Цель работы — комплексная оценка информации, поступившей в российскую национальную базу фармаконадзора, о зарегистрированных в Российской Федерации нежелательных реакциях при применении биологических лекарственных препаратов для лечения гемофилии А, В и болезни Виллебранда для актуализации данных по безопасности этих лекарственных препаратов.
Проведен ретроспективный анализ информации спонтанных сообщений (СС), поступивших в российскую национальную базу данных «Фармаконадзор» АИС Росздравнадзора в период 2019–2023 гг., о случаях развития НР при применении зарегистрированных на территории Российской Федерации ЛП для заместительной терапии у пациентов с гемофилией А, В и болезнью Виллебранда. В анализ включали биопрепараты с международными непатентованными наименованиями (МНН), указанными в Распоряжении Правительства Российской Федерации от 12.10.2019 № 2406-р13. Рассмотрены все СС о НР при применении этих препаратов, поступившие в базу данных в указанный период; дубликаты СС и невалидные сообщения отсутствовали.
Информацию СС о НР при применении биопрепаратов для лечения гемофилии А, В и болезни Виллебранда анализировали по годам, типу отправителя, наличию информации о НР в инструкции по медицинскому применению (ИМП) ЛП. При оценке НР определяли предвиденные или непредвиденные14. К предвиденным относили НР, которые описаны в ИМП, и их возникновение обусловлено фармакологическим действием ЛП. К непредвиденным относили НР, отсутствующие в ИМП рассматриваемых биопрепаратов. НР этого типа, как правило, выявляют только при широком клиническом использовании препаратов. Рассмотрение НР по степени тяжести, оценка сопутствующей терапии и возможного межлекарственного взаимодействия, степени достоверности причинно-следственной связи «НР–ЛП» в задачи данного исследования не входили.
На следующем этапе проводили сравнительный анализ структуры НР, зарегистрированных на территории Российской Федерации, с данными специализированного сайта VigiAccess15 — веб-инструмента для получения обобщенных статистических сведений о НР, информация о которых поступила в международную базу данных VigiBase.
Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ Microsoft Office 2010 (Excel). Качественные переменные описаны абсолютными (n) и относительными (%) величинами.
Всего за период 2019–2023 гг. в базу данных «Фармаконадзор» АИС Росздравнадзора поступило 126 СС о НР, возникших при применении биопрепаратов для лечения гемофилии А, В и болезни Виллебранда, которые были распределены по 9 группам анатомо-терапевтически-химической (АТХ) классификации (табл. 1). Наибольшее количество СС касалось фактора свертывания крови VIII — 56 (44,4%) и эфмороктокога альфа — 27 (21,4%).
Таблица 1. Распределение спонтанных сообщений о нежелательных реакциях при применении лекарственных препаратов для лечения гемофилии А, В и болезни Виллебранда по году поступления в базу данных «Фармаконадзор» АИС Росздравнадзора в 2019–2023 гг.
Table 1. Breakdown of spontaneous reports of adverse reactions to medicinal products for haemophilia A, haemophilia B, and von Willebrand disease by year of submission to the Pharmacovigilance database of the Automated Information System of the Russian Federal Service for Surveillance in Healthcare in 2019–2023
Таблица составлена авторами по собственным данным / The table is prepared by the authors using their own data
Примечание. «–» — спонтанные сообщения отсутствовали.
Note. –, no spontaneous reports.
| Лекарственный препарат (по анатомо-терапевтическо-химической классификации)Medicinal product (Anatomical Therapeutic Chemical classification system) | Количество сообщений, ед. (%)Number of spontaneous reports, pcs (%) | ||||
| 2019 | 2020 | 2021 | 2022 | 2023 | |
| Антиингибиторный коагулянтный комплексAnti-inhibitor coagulant complex | – | 4 (7,7) | 1 (2,4) | 1 (4,6) | – |
| Нонаког альфаNonacog alfa | – | 1 (1,9) | – | – | – |
| Фактор свертывания крови VIIICoagulation factor VIII | 1 (33,3) | 15 (28,8) | 28 (68,3) | 11 (50,0) | 1 (12,5) |
| Фактор свертывания крови VIII рекомбинантныйRecombinant coagulation factor VIII | 1 (33,3) | 2 (3,8) | 1 (2,4) | 3 (13,6) | 1 (12,5) |
| Фактор свертывания крови VIII + фактор ВиллебрандаCoagulation factor VIII + von Willebrand factor | – | – | – | – | – |
| Фактор свертывания крови IXCoagulation factor IX | – | – | – | 3 (13,6) | 4 (50) |
| ЭмицизумабEmicizumab | 1 (33,3) | 7 (13,6) | 6 (14,8) | 1 (4,6) | 1 (12,5) |
| Эптаког альфа (активированный)Activated eptacog alfa | – | 4 (7,7) | 1 (2,4) | – | – |
| Эфмороктоког альфаEfmoroctocog alfa | – | 19 (36,5) | 4 (9,7) | 3 (13,6) | 1 (12,5) |
| Итого / Total | 3 | 52 | 41 | 22 | 8 |
В 2019 г. количество зарегистрированных СС было наименьшим (n=3), а уже в 2020 г. отмечено 52 сообщения. Всплеск заболеваемости новой коронавирусной инфекцией COVID-19 в 2020 г., вероятно, мог послужить стимулом к увеличению объема репортирования о НР у пациентов с коагулопатиями (гемофилия А, В и болезнь Виллебранда). Согласно результатам исследования Ю.А. Шатохина и соавт. (2021), при COVID-19 в первую очередь поражается свертывающая система крови, нарушается коагуляция, что может приводить к возникновению клинически значимых тромботических осложнений [
На следующем этапе исследования провели оценку распределения СС о возникновении НР по типу отправителя (табл. 2). Результаты анализа показали, что в 76,2% случаев отправителями СС были фармацевтические компании, в 12,7% — медицинские организации, в 11,1% — территориальные органы Росздравнадзора, центры фармаконадзора, а также дистрибьюторы.
Таблица 2. Распределение по типу отправителя спонтанных сообщений о нежелательных реакциях при применении лекарственных препаратов для лечения гемофилии А, В и болезни Виллебранда (по данным спонтанных сообщений, поступивших в базу данных «Фармаконадзор» АИС Росздравнадзора в 2019–2023 гг.)
Table 2. Breakdown of spontaneous reports of adverse reactions to medicinal products for haemophilia A, haemophilia B, and von Willebrand disease submitted to the Pharmacovigilance database of the Automated Information System of the Russian Federal Service for Surveillance in Healthcare (Roszdravnadzor) in 2019–2023 by reporter type
Таблица составлена авторами по собственным данным / The table is prepared by the authors using their own data
Примечание. «–» — спонтанные сообщения отсутствовали.
Note. –, no spontaneous reports.
| Лекарственный препарат (по анатомо-терапевтическо-химической классификации)Medicinal product (Anatomical Therapeutic Chemical classification system) | Количество сообщений, ед. (%)Number of spontaneous reports, pcs (%) | |||
| Фармацевтические компанииPharmaceutical companies | Медицинские организацииHealthcare institutions | Территориальные органы РосздравнадзораRegional offices of Roszdravnadzor | Другое (дистрибьюторы)Other (distributors) | |
| Антиингибиторный коагулянтный комплексAnti-inhibitor coagulant complex | 1 (1,0) | 5 (31,3) | – | – |
| Нонаког альфаNonacog alfa | – | – | 1 (10,0) | – |
| Фактор свертывания крови VIIICoagulation factor VIII | 48 (50,0) | 5 (31,3) | 1 (10,0) | 2 (50,0) |
| Фактор свертывания крови VIII рекомбинантныйRecombinant coagulation factor VIII | 3 (3,1) | 1 (6,1) | 3 (30,0) | 1 (25,0) |
| Фактор свертывания крови VIII + фактор ВиллебрандаCoagulation factor VIII + von Willebrand factor | – | – | – | – |
| Фактор свертывания крови IXCoagulation factor IX | 3 (3,1) | – | 4 (40,0) | – |
| ЭмицизумабEmicizumab | 14 (14,6) | – | 1 (10,0) | 1 (25,0) |
| Эптаког альфа (активированный)Activated eptacog alfa | – | 5 (31,3) | – | – |
| Эфмороктоког альфаEfmoroctocog alfa | 27 (28,2) | – | – | – |
| Итого / Total | 96 | 16 | 10 | 4 |
Наибольшее число СС о НР, поступивших от фармацевтических компаний, зарегистрировано для фактора свертывания крови VIII (n=50), эфмороктокога альфа (n=27) и эмицизумаба (n=14). Медицинские организации подавали наибольшее число СС о НР для эптакога альфа (n=6), антиингибиторного антикоагулянтного комплекса (n=5) и фактора свертывания крови VIII (n=5).
На следующем этапе исследования НР были распределены на предвиденные и непредвиденные. В одном СС могло быть указано несколько НР, которые развились на фоне применения ЛП для лечения различных форм гемофилии и болезни Виллебранда, общее число выявленных НР — 129.
Установлено, что 34,1% НР были непредвиденными, то есть не зафиксированы в ИМП (табл. 3). Наибольшее число непредвиденных реакций развивалось на фоне применения ЛП с МНН эмицизумаб (n=13, 29,5%), фактор свертывания крови VIII (n=12, 27,3%), фактор свертывания крови VIII рекомбинантный (n=10, 22,7%) и антиингибиторный коагулянтный комплекс (n=4, 9,1%). Для остальных ЛП, кроме фактора свертывания крови VIII + фактора Виллебранда и эптакога альфа, были выявлены только единичные случаи развития непредвиденных НР.
Таблица 3. Структура нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов для лечения гемофилии А, В и болезни Виллебранда (по данным спонтанных сообщений, поступивших в базу данных «Фармаконадзор» АИС Росздравнадзора в 2019–2023 гг.)
Table 3. Breakdown of adverse reactions to medicinal products for haemophilia A, haemophilia B, and von Willebrand disease by type (according to the spontaneous reports submitted to the Pharmacovigilance database of the Automated Information System of the Russian Federal Service for Surveillance in Healthcare in 2019–2023)
Таблица составлена авторами по собственным данным / The table is prepared by the authors using their own data
Примечание. «–» — спонтанные сообщения отсутствовали.
Note. –, no spontaneous messages.
| Лекарственный препарат (по анатомо-терапевтическо-химической классификации)Medicinal product (Anatomical Therapeutic Chemical classification system) | Нежелательные реакции, ед. (%)Adverse reactions, pcs (%) | |
| ПредвиденныеExpected | НепредвиденныеUnexpected | |
| Антиингибиторный коагулянтный комплексAnti-inhibitor coagulant complex | 2 (2,4) | 4 (9,1) |
| Нонаког альфаNonacog alfa | 0 | 1 (2,3) |
| Фактор свертывания крови VIIICoagulation factor VIII | 39 (45,9) | 12 (27,3) |
| Фактор свертывания крови VIII рекомбинантныйRecombinant coagulation factor VIII | 6 (7,0) | 10 (22,7) |
| Фактор свертывания крови VIII + фактор ВиллебрандаCoagulation factor VIII + von Willebrand factor | 0 | 0 |
| Фактор свертывания крови IXCoagulation factor IXЭмицизумабEmicizumab | 4 (4,7) | 3 (6,8) |
| Эптаког альфа (активированный)Activated eptacog alfa | 3 (3,5) | 13 (29,5) |
| Эфмороктоког альфаEfmoroctocog alfa | 5 (5,9) | 0 (0,0) |
| Антиингибиторный коагулянтный комплексAnti-inhibitor coagulant complex | 26 (30,6) | 1 (2,3) |
| Итого / Total | 85 | 44 |
Поступление большого количества СС с информацией о непредвиденных НР для группы ЛП «фактор свертывания крови VIII» может быть связано с высокой частотой его применения: этот ЛП представлен 9 торговыми наименованиями, зарегистрированными в Российской Федерации16, и используется при наиболее распространенной форме гемофилии А, а также с возможными индивидуальными реакциями организма. Среди всех ЛП для лечения гемофилии А фактор свертывания крови VIII самый востребованный — по объему натурального потребления он занимает первое место среди плазматических и рекомбинантных факторов17. Эмицизумаб применяют для терапии пациентов с ингибиторной формой гемофилии А18 [
Для ЛП с МНН октоког альфа (входит в группу ЛП «фактор свертывания крови VIII рекомбинантный») и эмицизумаб было отмечено наибольшее количество гемартрозов среди непредвиденных НР — по 5 случаев относительно всех зафиксированных случаев НР для каждого МНН по отдельности, что составляет по 31,3% (5/16) соответственно (табл. 4). По данным, поступившим в VigiBase, при применении октокога альфа гемартрозы развивались довольно часто — в 27,93% (2033/7285) случаев, при использовании эмицизумаба — реже, в 4,8% (275/5712) случаев.
Таблица 4. Лекарственные препараты для лечения гемофилии А, В и болезни Виллебранда, при применении которых зарегистрировано наибольшее количество непредвиденных нежелательных реакций (по данным спонтанных сообщений, поступивших в базу данных «Фармаконадзор» АИС Росздравнадзора в 2019–2023 гг.)
Table 4. Medicinal products for haemophilia A, haemophilia B, and von Willebrand disease with the highest number of unexpected adverse reactions (according to spontaneous reports submitted to the Pharmacovigilance database of the Automated Information System of the Russian Federal Service for Surveillance in Healthcare in 2019–2023)
Таблица составлена авторами по собственным данным / The table is prepared by the authors using their own data
| Лекарственный препаратMedicinal product | Непредвиденные нежелательные реакцииUnexpected adverse reactions | Количество случаев, ед.Number of cases, pcs |
| Антиингибиторный коагулянтный комплексAnti-inhibitor coagulant complex | Неэффективность / Ineffectiveness | 4 |
| Октоког альфаOctocog alfa | Гемартроз / Haemarthrosis | 5 |
| Кровоизлияния / Haemorrhages | 2 | |
| Фактор свертывания крови VIIICoagulation factor VIII | Инфаркт миокарда / Myocardial infarction | 4 |
| Тромбоз глубоких вен / Deep vein thrombosis | 2 | |
| Диплопия / Diplopia | 1 | |
| Кровоизлияние внутричерепное / Intracranial haemorrhage | 1 | |
| Простые парциальные припадки / Simple partial seizures | 1 | |
| ЭмицизумабEmicizumab | Гемартроз / Haemarthrosis | 5 |
| Кровотечение после и/или во время процедуры /Bleeding after/during the procedure | 3 | |
| Повреждение сустава / Joint injury | 2 | |
| Гепатит С / Hepatitis C | 2 | |
| Смерть / Death | 1 |
При различных формах гемофилии и болезни Виллебранда патологические процессы в суставах вызывают поражения, обусловленные рецидивирующими гемартрозами из-за возникающих в них микрокровоизлияний. Частые кровоизлияния в крупные суставы, несущие основную опорную и двигательную функции, являются причиной развития деформирующих артрозов и анкилозов суставов, инвалидизации пациентов [
Применение профилактической терапии у пациентов с тяжелыми и среднетяжелыми степенями гемофилии привело к значительному снижению риска кровоизлияний и развития артропатии, в отличие от лечения по требованию [
Терапия антиингибиторным коагулянтным комплексом по информации СС базы данных «Фармаконадзор» АИС Росздравнадзора была неэффективна в 66,7% случаев (4 из 6 НР, зафиксированных для данного МНН). В базе данных VigiBase для данного ЛП зарегистрировано 6,52% (84/1289) случаев неэффективности. Неэффективность может быть связана с индивидуальными особенностями организма пациента или с неправильно подобранной дозировкой ЛП21.
Для группы ЛП «фактор свертывания крови VIII» из 51 сообщения, поступившего в базу данных «Фармаконадзор» АИС Росздравнадзора, в 4 (7,9%) случаях сообщалось о развитии инфаркта, в 1 (2,0%) случае — внутричерепного кровоизлияния. По данным VigiBase среди всех НР при применении ЛП с МНН фактор свертывания крови VIII (n=3304) выявлено 11 (0,33%) случаев инфаркта. Данные других исследований также описывают случаи развития таких осложнений при применении препаратов для лечения наследственных коагулопатий. Так, A.D. Shapiro и соавт. (2022) обобщили сведения о распространенности кровотечений и тромботических осложнений у пациентов с различными формами гемофилии по данным 83 публикаций результатов исследований 2005–2022 гг. Показано, что у пациентов мужского пола с гемофилией на фоне проводимой фармакотерапии чаще, чем в популяции в целом, встречаются инфаркт миокарда (0,8 vs 0,3%), артериальный (12,1 vs 5,9%) и венозный (4,4 vs 1,1%) тромбозы, ишемический инсульт (4,7% vs 2,7%) [
Для зарегистрированных в базе данных «Фармаконадзор» АИС Росздравнадзора случаев возникновения гепатита С (n=2; 12,5%) маловероятна связь с применением ЛП эмицизумаб, биспецифичного гуманизированного моноклонального антитела на основе иммуноглобулина G4, который не является препаратом крови. Прямой зависимости возникновения гепатита С с применением ЛП эмицизумаба выявлено не было. Однако может возникнуть снижение качества жизни пациентов с таким коморбидным состоянием. По данным общенационального исследования, проведенного в 2018–2019 гг. в Нидерландах [
Для ЛП с МНН эмицизумаб зафиксирован 1 случай летального исхода, СС было передано фармацевтической компанией в базу данных «Фармаконадзор» АИС Росздравнадзора; данных о наличии или отсутствии причинно-следственной связи «НР–ЛП» от Росздравнадзора по поводу этого случая получено не было.
В результате проведенной комплексной оценки 126 СС о НР применяющихся биологических ЛП для лечения гемофилии А, В и болезни Виллебранда, поступивших в базу данных «Фармаконадзор» АИС Росздравнадзора в 2019–2023 гг., установили, что НР развивались при применении ЛП 9 МНН (по АТХ-классификации). Наибольшее количество СС касалось фактора свертывания крови VIII (44,4%) и эфмороктокога альфа (21,4%), что, вероятно, связано с наибольшей частотой применения данных ЛП. Большинство СС (76,2%) поступило от фармацевтических компаний.
Среди выявленных НР (n=129) непредвиденными (не указаны в ИМП) были 34,1% случая. Наибольшее количество непредвиденных НР зарегистрировано для 4 МНН ЛП: октоког альфа (гемартроз, кровоизлияние), фактор свертывания крови VIII (инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен и др.), эмицизумаб (гемартроз, кровотечение, повреждение сустава и др.), антиингибиторный коагулянтный комплекс (неэффективность). На данную информацию рекомендуется обратить внимание медицинским работникам, держателям регистрационных удостоверений, производителям данных биологических ЛП, представителям регуляторных органов.
Своевременное выявление проблем безопасности биопрепаратов для лечения наследственных коагулопатий, актуализация данных возможных НР в инструкциях по их медицинскому применению, экспертный анализ случаев развития НР у пациентов и принятие соответствующих мер по минимизации рисков позволят повысить эффективность и безопасность проводимой терапии.
Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: Д.С. Фокина — концепция и дизайн исследования, сбор, анализ информации спонтанных сообщений, интерпретация полученных результатов, написание текста рукописи; О.В. Жукова — концепция и дизайн исследования, написание текста рукописи, утверждение окончательного варианта рукописи для публикации; А.Л. Хохлов — редактирование текста рукописи, утверждение окончательного варианта рукописи для публикации.
Соответствие принципам этики. Авторы заявляют, что одобрение комитетом по этике не требовалось, поскольку были проанализированы обезличенные данные, и в исследовании непосредственно не участвовали люди.
Authors’ contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Daria S. Fokina conceptualised and designed the study; collected, analysed, and interpreted the information from spontaneous reports of adverse reactions; and drafted the manuscript. Olga V. Zhukova conceptualised and designed the study, drafted the manuscript, and approved the final version of the manuscript for publication. Alexander L. Khokhlov edited the manuscript and approved the final version for publication.
Ethics approval. According to the authors, the analysis was based on previously published anonymised data, and the study did not involve direct participation of human subjects. Hence, this study was exempt from ethics approval.
1. Фармакоэкономические аспекты побочных эффектов и осложнений лекарственной терапии. https://www.clinvest.ru/jour/announcement/view/1722. Global Biologics Market — Industry Trends and Forecast to 2029.3. Гемофилия. Клинические рекомендации. Минздрав России; 2023.4. Болезнь Виллебранда у взрослых. Клинические рекомендации. Минздрав России; 2018.5. Гемофилия. Клинические рекомендации. Минздрав России; 2023.6. Болезнь Виллебранда у взрослых. Клинические рекомендации. Минздрав России; 2018.7. Максимкина ЕА. Лекарственное обеспечение пациентов, страдающих редкими (орфанными) заболеваниями, в рамках исполнения программы высокозатратных нозологий (ВЗН) и деятельности фонда «Круг добра». http://komitet2-2.km.duma.gov.ru/upload/site21/Maksimkina.pptx8. https://www.databridgemarketresearch.com/9. Гемофилия. Клинические рекомендации. Минздрав России; 2023.Болезнь Виллебранда у взрослых. Клинические рекомендации. Минздрав России; 2018.10. https://roszdravnadzor.gov.ru/news/1609611. https://who-umc.org/12. https://vigiaccess.org/13. Распоряжение Правительства Российской Федерации от 12.10.2019 № 2406-р «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, а также перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи».14. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 87 «Об утверждении Правил надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза».15. https://www.vigiaccess.org/16. https://grls.minzdrav.gov.ru17. https://pharmvestnik.ru/content/articles/Farmstandart-vyshel-na-rynok-faktorov-svertyvaniya-krovi.html18. Гемофилия. Клинические рекомендации. Минздрав России; 2023.19. Гемофилия. Клинические рекомендации. Минздрав России; 2023.20. Там же.21. Там же.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.