Антипсихотики (АП) относятся к препаратам первого выбора для лечения расстройств шизофренического спектра (РШС), но их применение сопряжено с высоким риском развития АП-индуцированного метаболического синдрома (АИМетС) [1]. Метаболический синдром (МетС) представляет собой кластер патологических состояний, включающий центральное (абдоминальное) ожирение, высокое артериальное давление (АД), гипергликемию натощак, триглицеридемию, снижение холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) в сыворотке крови [2]. Увеличение распространенности МетС во многих странах [3] способствует росту показателей смертности населения [4] и экономического бремени заболевания [5]. По оценкам экспертов Международной федерации сахарного диабета (International Diabetes Federation, IDF), у 20–25% взрослого населения мира наблюдается МетС, а вероятность преждевременной смерти пациентов с МетС в 3 раза выше, чем при его отсутствии1.

Распространенность АИМетС высокая и варьирует от 37 до 63%, включая его основные компоненты: увеличение массы тела / окружности талии, дислипидемия, инсулинорезистентность / сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертензия [6]. АИМетС играет определяющую роль в повышении риска преждевременной смертности у пациентов с РШС — преимущественно от сердечно-сосудистых заболеваний [7]. Негативные метаболические последствия применения АП поражают более половины пациентов психиатрического профиля с самым высоким риском для детей и подростков, являясь серьезным препятствием для длительного лечения социально значимых заболеваний, включая РШС [8][9].

Поскольку длительный (более 3-х мес.) прием АП может способствовать возникновению АИМетС, в международных клинических рекомендациях указана необходимость первоначального (исходного) физического и лабораторного обследования наивных пациентов (до назначения АП), а также последующий мониторинг клинических и лабораторных (биохимических, гормональных) маркеров для раннего выявления и лечения этой нежелательной реакции [10]. Расширение знаний об индивидуальном профиле переносимости хорошо зарекомендовавших себя типичных и атипичных АП и поиск новых биомаркеров АИМетС может способствовать повышению безопасности фармакотерапии РШС и минимизировать риск развития лекарственно-индуцированного метаболического расстройства [11][12].

Механизмы, лежащие в основе развития АИМетС, пока недостаточно ясны, а психиатрам доступно лишь несколько смягчающих (снижение дозы АП или завершение этапа активной терапии РШС с использованием АП, вызвавшего это состояние) или альтернативных (оптимизация образа жизни пациента с РШС, коррекция диеты) вариантов коррекции этой АП-индуцированной нежелательной реакции [13]. Это определяет важность поиска новых путей прогнозирования и ранней диагностики АИМетС, в том числе с использованием эпигенетических биомаркеров, позволяющих прогнозировать риск развития нежелательных реакций психофармакотерапии с более высокой чувствительностью, чем при использовании классических подходов [14]. К таким перспективным эпигенетическим биомаркерам относятся циркулирующие малые некодирующие рибонуклеиновые кислоты (микроРНК) [15–17], которые играют важную роль в регуляции различных физиологических и патологических процессов.

Цель работы — оценить возможность использования циркулирующих микроРНК как эпигенетических биомаркеров для прогнозирования и ранней диагностики АИМетС.

Проведен анализ фундаментальных и клинических исследований, посвященных циркулирующим микроРНК как эпигенетическим биомаркерам основных механизмов развития МетС и АИМетС, поступивших в базы данных Google Scholar, PubMed, Scopus, eLIBRARY.RU в период 2014–2024 гг. Ключевые слова для поиска: «метаболический синдром», «антипсихотик», «антипсихотик-индуцированный метаболический синдром», «эпигенетический биомаркер», «микроРНК», «metabolic syndrome», «antipsychotic», «antipsychotic-induced metabolic syndrome», «epigenetic biomarker», «microRNAs». Критерии включения: тип доступа — открытый доступ к полнотекстовой версии публикации на русском или английском языке; тип публикации — оригинальная статья, систематический обзор, метаанализ, Кокрейновский обзор. Критерии исключения: дублирующие публикации, диссертации и авторефераты диссертаций, опубликованные на правах рукописи.

В проанализированных нами публикациях изменение уровней экспрессии циркулирующих микроРНК оценивалось исследователями в крови (плазме, сыворотке, экзосомах, мононуклеарах).

Согласно новому определению IDF2 (2023 г.) для постановки диагноза МетС у пациента должно быть: центральное ожирение (увеличение окружности талии (табл. 1, опубликована на сайте журнала3) по сравнению с этническими нормами) плюс любые два из следующих маркеров: уровень триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови ≥150 мг/дл (1,7 ммоль/л) или специфическое лечение триглицеридемии; уровень ХС-ЛПВП в сыворотке крови <40 мг/дл (1,03 ммоль/л) у мужчин и <50 мг/дл (1,29 ммоль/л) у женщин или специфическое лечение этого нарушения липидного обмена; повышение систолического АД ≥130 мм рт. ст., повышение диастолического АД ≥85 мм рт. ст. или лечение ранее диагностированной артериальной гипертензии; уровень глюкозы в плазме крови натощак ≥100 мг/дл (5,6 ммоль/л) или ранее диагностированный сахарный диабет 2 типа (если >100 мг/дл (5,6 ммоль/л), то настоятельно рекомендуется проведение теста на толерантность к глюкозе). В 2023 г. экспертами IDF также разработаны дополнительные клинические и лабораторные (биохимические, гормональные) маркеры МетС (табл. 2, опубликована на сайте журнала4, при составлении использованы также материалы [14][18][19]).

Биомаркеры могут использоваться не только для классификации, оценки индивидуального риска развития и прогрессирования психических расстройств и коморбидных заболеваний у конкретного пациента, но и для оценки безопасности и риска классических и новых терапевтических стратегий [20], включая риск развития МетС у пациентов с РШС: как первичного, так и вторичного (лекарственно-индуцированного), как в случае с АИМетС [8]. В последние годы паттерн лабораторных биомаркеров АИМетC значительно расширился в результате проведения российских и зарубежных фундаментальных и клинических исследований (табл. 3).

На основе результатов исследования указанных лабораторных биомаркеров предложено диагностировать три варианта АИМетС у пациентов с РШС, получающих АП в течение 3 мес. и более: определенный, возможный и вероятный [14].

Определенный АИМетС характеризуется наличием ≥3 клинических критериев МетС в соответствии с действующими международными критериями IDF или Отчета по лечению взрослых III Национальной образовательной программы по холестерину (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III — ATP III / National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III-advanced — ATP III-A)5 на фоне приема АП в течение ≥3 мес. в режиме моно- или политерапии; ≥3 дополнительных биомаркеров АИМетС в крови (плазме и сыворотке) и ≥3 маркеров АИМетС в моче.

Возможный АИМетС характеризуется наличием от 1 до 3 клинических критериев МетС в соответствии с действующими международными критериями (ATP III, ATP III-A или IDF) на фоне приема АП в течение ≥3 мес. в режиме моно- или политерапии; от 1 до 3 биомаркеров в крови (плазме и сыворотке) или от 1 до 3 биомаркеров в моче.

Вероятный АИМетС характеризуется отсутствием клинических критериев МетС (в соответствии с критериями ATP III, ATP III-A или IDF) после ≥3 мес. приема АП в режиме моно- или политерапии; наличием отдельных (единичных) биомаркеров MeтC в крови (плазме и сыворотке) и/или единичных биомаркеров в моче.

Тем не менее отсутствие вышеуказанных клинических и лабораторных биомаркеров МетС у пациентов с психическими расстройствами в течение 3 мес. от старта АП терапии не исключает вероятность развития АИМетС в будущем, если прием АП продолжается. Важен динамический контроль этих биомаркеров у пациентов с возможным АИМетС — 1 раз в 3 мес., с вероятным АИМетС — 1 раз в 6 мес. [14].

Чувствительность и специфичность лабораторных (биохимических и гормональных) биомаркеров АИМетС могут варьировать в широком диапазоне в зависимости от влияния факторов внешней среды (климатогеографических, социокультурных, пищевых), возраста и пола пациентов с психическими расстройствами, влияние могут оказывать также условия забора и хранения образцов. Это побуждает исследователей к поиску новых биомаркеров АИМетС, которые обладали бы лучшим профилем стабильности в образцах крови, а также хорошей воспроизводимостью результатов исследования в различных лабораториях. Циркулирующие микроРНК являются перспективными эпигенетическими биомаркерами [15–17], которые могут содержать информацию о влиянии окружающей среды и образа жизни на здоровье пациента с РШС, а также позволяют отслеживать эффективность применяемых методов лечения этого психического расстройства [27–30].

Достижения в области эпигеномики открыли новые возможности, позволяя диагностировать и контролировать РШС и прогнозировать неблагоприятный ответ на психофармакотерапию более точно, эффективно и быстро [30][31], чем при использовании классических подходов, основанных на оценке ранее предложенных клинических и биохимических маркеров МетС и АИМетС [15][16]. Кандидаты в эпигенетические биомаркеры отбираются из огромного количества молекул, вырабатываемых клетками и тканями при МетС и АИМетС в ходе доклинических и клинических исследований, включая микроРНК и посттрансляционные модификации гистонов, которые можно анализировать в широком спектре биологических образцов (плазме крови, сыворотке, слюне, моче, грудном молоке, свежих и замороженных тканях, парафиновых блоках, фиксированных формалином, и др.). МикроРНК стабильны и воспроизводимы при обработке образцов, могут использоваться для прогнозирования развития МетС и АИМетС и их ранней диагностики (идентификации) у пациентов с РШС, а также с целью уточнения информации о естественном течении и исходе [30].

МикроРНК — это короткие некодирующие одноцепочечные РНК (19–25 нуклеотидов), которые участвуют в транскрипционной и посттранскрипционной регуляции экспрессии генов посредством специфических взаимодействий с генами-мишенями [32]. МикроРНК играют важную роль в регуляции различных физиологических и патологических процессов, задействованных в механизмах развития МетС и АИМетС, включая окислительный (оксидативный) стресс [33][34], системное воспаление [35][36], дифференцировку адипоцитов и центральное ожирение [35–37], метаболизм липидов и глюкозы [35][38–50], регуляцию аппетита [51–54][56], изменение экспрессии нейропептида Y (NPY) [51][55-57], изменение чувствительности к лептину [36][56][57], изменение экспрессии орексина [58][59], изменение уровней тестостерона [60], тиреоидных гормонов [61] и паратиреоидного гормона [62] (табл. 4). Сигнатура циркулирующих микроРНК в крови у пациентов, получающих АП и имеющих АИМетС, отличается от таковой у наивных пациентов (до назначения АП) и у здоровых людей [33–56][58–62].

Последние годы активно обсуждается гипотеза, суть которой в том, что циркулирующие микроРНК могут принимать участие в инициации и модификации развития и тяжести течения АИМетС [36][63][64], а также МетС, ассоциированного с самим РШС [65–67]. Кроме того, полиморфные варианты в кодирующих микроРНК генах и/или в сайтах связывания генов-мишеней и микроРНК могут изменять уровни экспрессии циркулирующих микроРНК в крови, что также ассоциировано с риском развития и тяжестью течения МетС и АИМетС у пациентов с психическими расстройствами [68][69].

Циркулирующие микроРНК являются перспективными биомаркерами развития и тяжести АИМетС у пациентов с РШС из-за простоты и доступности получения биологических образцов. Российские и зарубежные исследования последних 10 лет продемонстрировали, что циркулирующие микроРНК, а также опосредованная ими регуляция метаболического ответа на АП, могут рассматриваться как базовый уровень эпигенетического контроля различных патогенетических механизмов развития АИМетС и индивидуальной вариабельности безопасности АП в целом, включая риск развития терапевтической резистентности к АП [70].

Проблема ранней диагностики АИМетС, несмотря на высокую частоту его встречаемости при психофармакотерапии, далека от разрешения. В первой части настоящего обзора представлены подходы к спектру и оценке основных и дополнительных клинических и лабораторных маркеров МетС у пациентов с РШС в целом и АИМетС в частности. Используемые ранее классические биомаркеры (биохимические, гормональные) имеют индивидуальную вариабельность и подвержены влиянию как факторов внешней среды, так и особенностей пробоподготовки и хранения биообразцов, что влияет на их стабильность ex vivo.

Циркулирующие микроРНК участвуют в инициации и модификации развития всех проявлений АИМетС, включая окислительный стресс, системное воспаление, дифференцировку адипоцитов, метаболизм липидов и глюкозы, регуляцию аппетита, изменение экспрессии нейропептида Y, чувствительности к лептину, экспрессии орексина, уровней тестостерона, тиреоидных гормонов и паратиреоидного гормона. МикроРНК перспективны в качестве прогностических и диагностических биомаркеров АИМетС, так как определяются в легкодоступных образцах (кровь, слюна, моча), характеризуются большей стабильностью при хранении биообразцов (в том числе при многократных циклах замораживания и оттаивания), лучшей воспроизводимостью и более высокой чувствительностью определения у отдельных пациентов по сравнению с классическими биомаркерами.

Во второй части обзора будет рассмотрена роль конкретных циркулирующих микроРНК как эпигенетических биомаркеров основных доменов АИМетС. Также будут представлены предложения авторов по градации сигнатур микроРНК у пациентов с РШС в зависимости от риска развития АИМетС (низкий, средний, высокий) и обсуждение перспектив их использования в клинической практике психиатра.

Дополнительная информация. Таблицы 1 и 2 размещены на сайте журнала «Безопасность и риск фармакотерапии».

https://doi.org/10.30895/2312-7821-2025-478-tabl1-2

Additional information. Tables 1–2 are posted on the website of Safety and Risk of Pharmacotherapy.

https://doi.org/10.30895/2312-7821-2025-478-tabl1-2

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: Н.А. Шнайдер — написание текста рукописи и его доработка по результатам рецензирования; Р.Ф. Насырова — общая концепция, руководство проектом, утверждение окончательной версии рукописи для публикации; Н.А. Пекарец — работа с базами данных, написание текста рукописи; В.В. Гречкина — работа с базами данных, подготовка графических материалов; М.М. Петрова — дизайн исследования, редактирование текста рукописи.

Authors’ contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Natalia А. Shnayder drafted the manuscript and revised it based on the peer-review results. Regina F. Nasyrova developed the general concept of the study, managed the project, and approved the final version of the manuscript for publication. Nikolai A. Pekarets worked with databases and drafted the manuscript. Violetta V. Grechkina worked with databases and prepared illustrations. Marina M. Petrova designed the study and edited the manuscript.

1. The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome. IDF; 2006. https://idf.org/media/uploads/2023/05/attachments-30.pdf 2. The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome. IDF; 2006. https://idf.org/media/uploads/2023/05/ attachments-30.pdf 3. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2025-478-tabl1-2 4. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2025-478-tabl1-2 5. National Cholesterol Education Program High Blood Cholesterol ATP III Guidelines At-A-Glance: Quick Desk Reference. https://www.nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/atglance.pdf 6. https://www.biovendor.com/file/5881/PDS_67_HOME_ENG.004.A_EV.pdf?version=202303080807https://www.abcam.com/products/elisa-kits/human-mcp-1-elisa-kit-ab179886.htmlhttps://practical-haemostasis.com/Fibrinolysis/pai_1.htmlhttps://www.athensresearch.com/products/human-proteins/retinol-binding-protein-human-plasma-rbp-4https://www.randox.com/superoxide-dismutase-ransod/