Ранняя диагностика шизофрении и своевременное фармакологическое лечение способствуют снижению тяжести симптоматики, предотвращению рецидивов и общему улучшению прогноза течения данного психического расстройства [1]. По меньшей мере 20–30% пациентов с шизофренией не реагируют или недостаточно реагируют на адекватный курс антипсихотиков, что характеризует состояние терапевтической резистентности при шизофрении (ТРШ)1 [2]. ТРШ представляет значительное клиническое (более выраженные психопатологические симптомы, частые рецидивы и госпитализации), экономическое (высокие затраты на лечение) и социальное (потеря трудоспособности) бремя для пациентов и системы здравоохранения в целом, что сопровождается функциональными нарушениями и снижением качества жизни [4].

Резистентность к антипсихотикам может проявляться как при первом эпизоде психического расстройства (первичная ТРШ), так и развиваться со временем (вторичная ТРШ) [5][6]. Клозапин является единственным антипсихотиком с доказанной эффективностью при ТРШ [7][8]. Неэффективность клозапина при его адекватном применении носит название ультратерапевтической резистентности (ультра-ТРШ) [10][11]. При отсутствии четких клинических рекомендаций врачи часто используют при ТРШ стратегию повышения доз антипсихотиков или их комбинирования с другими психотропными препаратами из различных фармакологических групп [12][13]. Клозапин не всегда назначается пациентам с ТРШ, что приводит к снижению эффективности терапии и способствует использованию нерациональных стратегий лечения, включая комбинирование психотропных препаратов и назначение в высоких дозах. Подобные стратегии повышают риск развития нежелательных реакций (НР), в том числе жизнеугрожающего удлинения интервала QT [13–15].

Большинство НР являются потенциально предотвратимыми, в связи с этим мониторинг безопасности терапии при ТРШ приобретает особую клиническую значимость. Стандартизированные подходы к их идентификации, в частности метод глобальных триггеров (Global Trigger Tool, GTT), разработанный Институтом улучшения качества медицинской помощи (Institute for Healthcare Improvement, IHI)2, внедряются в практику здравоохранения многих стран [16][17]. Метод основан на ретроспективном анализе медицинской документации с использованием системы триггеров и позволяет проводить системную оценку безопасности фармакотерапии завершенных клинических случаев.

Цель работы — анализ профиля безопасности психофармакотерапии у пациентов с терапевтической резистентностью при шизофрении в условиях реальной клинической практики с использованием адаптированной для психиатрического стационара авторской панели глобальных триггеров для оптимизации противорезистентных стратегий лечения и выбора триггеров для включения в систему активного мониторинга нежелательных реакций.

Данные пациентов. Использовали обезличенные данные из архивной медицинской документации пациентов с ТРШ, госпитализированных в ГБУЗ города Москвы «Психиатрическая клиническая больница № 4 им. П.Б. Ганнушкина ДЗМ» в период с 2021 по 2024 г. Проведение исследования одобрено Локальным этическим комитетом ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (протокол заседания № 1 от 18.01.2021). На всех этапах работы обеспечивали конфиденциальность информации: персональные данные пациентов были обезличены до начала анализа (из регистрационных форм удаляли фамилию, имя, отчество, дату рождения, адрес), доступ к исходной документации имели только исследователи, участвующие в проекте. Каждому клиническому случаю присваивали анонимный числовой код; исходный ключ соответствия хранился отдельно и был доступен только ответственному исследователю. Обработку данных проводили в соответствии с принципами надлежащей клинической практики и действующими нормативными требованиями по защите персональных данных.

Критерии включения/невключения. Отбор медицинской документации пациентов с ТРШ осуществляли по следующим критериям включения: возраст 18–65 лет; клиническое описание острого психотического состояния (в рамках рубрики F20 по МКБ-10) при поступлении в стационар; назначение антипсихотика(-ов) как основного вида фармакотерапии при стационарном лечении; отсутствие ответа минимум на два последовательных курса различных антипсихотиков (минимум один из которых должен быть антипсихотиком второго поколения (атипичным)) в дозе не менее 400 мг/сут в хлорпромазиновом или 15 мг в оланзапиновом эквивалентах продолжительностью не менее 4 недель; срок госпитализации более 3 сут. Критерии невключения: наличие сопутствующих тяжелых соматических заболеваний в стадии декомпенсации; неполная медицинская документация, не позволяющая оценить фармакотерапию.

Специальный расчет размера выборки не проводили. В исследование последовательно включали все клинические случаи, удовлетворявшие критериям включения (сплошная выборка). При отсутствии в медицинской документации данных, необходимых для оценки конкретного параметра (например, сведения о сроках назначения клозапина, тип резистентности, комплаентность), соответствующий случай исключали из анализа данного параметра, но сохраняли в общей аналитической выборке для оценки остальных показателей. Доля пропущенных данных по каждому анализируемому параметру представлена в разделе «Результаты».

Данные о госпитализации. Ретроспективно оценивали: длительность пребывания в стационаре, диагноз при выписке, вид сохраняющейся симптоматики при ТРШ; а также данные о курсах психофармакотерапии: препараты, дозы, длительность, лекарственные взаимодействия, рациональность психофармакотерапии. Оценку рациональности психофармакотерапии осуществляли при помощи индекса рациональности терапии (Medication Appropriateness Index, MAI) [19], русскоязычная версия которого была ранее адаптирована для оценки рациональности психофармакотерапии у пациентов с шизофренией на этапе стационарного лечения [20]. Рациональность терапии обратно пропорционально коррелирует с итоговым баллом MAI.

Оценку лекарственных взаимодействий осуществляли при помощи инструмента Drug Interaction Checker3. Межлекарственные взаимодействия классифицировали по степени клинической значимости на три категории: “minor” (минимально значимые), “moderate” (умеренно значимые) и “major” (высоко значимые). Взаимодействия категории “major”, в свою очередь, подразделяли на подклассы в зависимости от рекомендуемой тактики ведения: “contraindicated” (противопоказанная комбинация), “generally avoid” (комбинации, которых, как правило, следует избегать), “monitor closely” (комбинации, требующие тщательного мониторинга) и “adjust dose” (комбинации, требующие коррекции дозы). В настоящем исследовании учитывали все выявленные взаимодействия категории “major” вне зависимости от подкласса. Для лекарственных препаратов, данные по которым отсутствовали в Drug Interaction Checker, использовали российский онлайн-инструмент для анализа лекарственных взаимодействий4.

Оценку психофармакотерапии проводили у пациентов вне зависимости от срока установления терапевтической резистентности. Основным антипсихотиком считали препарат, назначаемый в наиболее высокой эквивалентной дозе и/или первым в хронологическом порядке. Вторым антипсихотиком считали препарат, назначаемый в меньшей эквивалентной дозе и/или вторым в хронологическом порядке (то есть назначенный для аугментации эффективности основного антипсихотика). Антипсихотиком для купирования тревоги или нарушений сна считали препарат из группы седативных и/или обладающих анксиолитическим эффектом, в качестве мотивации при назначении которого была указана коррекция описанных симптомов. Остальные препараты называли согласно групповой принадлежности: антидепрессанты, нормотимики, анксиолитики, корректоры экстрапирамидной симптоматики (ЭПС). К одному курсу психофармакотерапии относили препараты, которые были назначены лечащим врачом примерно в одно время с ожидаемой от них сочетанной эффективностью.

Распространенность и структуру НР оценивали методом глобальных триггеров с использованием авторской триггерной панели, разработанной специально для настоящего исследования. При формировании панели были учтены методологические принципы оригинального инструмента, а также работа по опыту его адаптации для психиатрической практики [16]. С учетом специфики фармакотерапии пациентов с ТРШ в панель были включены триггеры, отражающие клинические и лабораторные проявления наиболее значимых НР, а также изменения фармакотерапии, потенциально ассоциированные с их развитием: назначение корректоров экстрапирамидной симптоматики (ЭПС) (коррекция их дозы и замена препарата), применение β-адреноблокаторов и спазмолитических средств, контроль сывороточных концентраций нормотимиков (лития, вальпроевой кислоты, карбамазепина), мониторинг уровня пролактина и клинически значимого увеличения массы тела по данным медицинской документации. Дополнительно в панель были включены триггеры «применение методов физической фиксации» и «кожная сыпь»; скорректированы пороговые значения триггера «снижение уровня лейкоцитов» (порог установлен на уровне ниже 3,0×109/л с учетом клинически значимого порога для нейтропении, ассоциированной с клозапином), триггер «удвоение сывороточного креатинина» исключен ввиду его низкой применимости у данной категории пациентов. Триггеры модулей, не применимых в условиях психиатрического стационара (хирургического, перинатального и интенсивной терапии), в панель включены не были. Итоговая панель включала 26 триггеров (табл. 1).

Выявленные НР классифицировали по типу (по M.D. Rawlins и J.W. Thompson: типы A–D [21]), степени тяжести (индекс NCC MERP (National Coordinating Council for Medication Error Reporting and Prevention): категории E–I [22]), возможности предотвращения (по J. Hallas и соавт. [23]), вероятности причинно-следственной связи «НР–ЛП» (шкала Наранжо [24]). Кодирование НР проводили на основе клинической интерпретации с использованием унифицированной регистрационной формы. Стандартизированное кодирование не применялось в связи с ретроспективным дизайном исследования. Для каждого триггера проводили анализ прогностической ценности положительного результата (positive predictive value, PPV), то есть вероятности подтверждения факта НР при обнаружении триггера.

Статистическую обработку данных проводили с использованием программного пакета IBM SPSS Statistics (версия 21.0). Использовали преимущественно описательную статистику, для категориальных переменных рассчитывали абсолютную (n) и относительную частоту (%), а также валидные проценты. Результаты представлены в виде таблиц распределения частот. Количественные показатели (при наличии) описывали с использованием среднего значения и стандартного отклонения (M±SD).

Из архива ГБУЗ «ПКБ № 4 им. П.Б. Ганнушкина» были получены истории болезни пациентов с диагнозом «Шизофрения» (рубрика F20 по МКБ10). После проверки соответствия критериям включения/невключения окончательная аналитическая выборка составила 500 завершенных клинических случаев. Основными причинами исключения являлись: неполнота медицинской документации, не позволявшая оценить фармакотерапию; несоответствие критериям ТРШ (менее двух последовательных неэффективных курсов антипсихотиков); наличие декомпенсированной соматической патологии; длительность госпитализации ≤3 сут (рис. 1).

В исследование были включены 500 пациентов (56,6% мужчин и 43,4% женщин), средний возраст 43,3±11,8 г. Длительность заболевания составляла 211,1±127,3 мес., средняя продолжительность госпитализации — 53,3±76,6 койко-дней.

Пациенты имели следующие диагнозы: параноидная шизофрения — 497 (99,4%), кататоническая шизофрения — 1 (0,2%), шизоаффективное расстройство — 1 (0,2%), другой тип шизофрении — 1 (0,2%). У 230 (46,0%) пациентов ведущим синдромом являлся галлюцинаторно-параноидный, у 78 (15,6%) — параноидный, у 42 (8,4%) — аффективно-бредовой, у 34 (6,8%) — бредовой, у 32 (6,4%) — галлюцинаторный, у 25 (5,0%) психопатоподобный, у 17 (3,4%) — аффективно-параноидный, у 13 (2,6%) — парафренный, у 7 (1,4%) — апато-абулический, у 2 (0,4%) — тревожно-бредовой, у 6 (1,2%) — депрессивно-параноидный, у 4 (0,8%) — дистимический, у 2 (0,4%) депрессивный, у 2 (0,4%) — депрессивно-бредовой, у 2 (0,4%) — тревожно-депрессивный, у 1 (0,2%) — кататоно-параноидный, у 1 (0,2%) — дисфорический, у 1 (0,2%) — гебефренный и у 1 (0,2%) — кататонический.

Все пациенты соответствовали критериям ТРШ, используемым в исследовании. Критериям ультра-ТРШ из них соответствовали 39 (7,8%) пациентов, не соответствовали 120 (24,0%), в медицинской документации оставшихся 341 (68,2%) не было информации о критериях ультра-ТРШ.

Согласно рекомендациям Рабочей группы по ответу и резистентности при психозах (Treatment Response and Resistance in Psychosis Working Group) [25] целесообразно выделять домены психопатологических симптомов в статусе пациента (позитивные, негативные, когнитивные), в отношении которых проводимая фармакотерапия неэффективна. По данным медицинской документации у 397 (79,4%) пациентов в клинической картине отмечалась резистентность к позитивным симптомам, у 96 (19,2%) позитивных симптомов либо не наблюдалось, либо они поддавались редукции на фоне проводимой терапии. Для 7 (1,4%) пациентов данных не было. У 465 (93,0%) пациентов отмечалась резистентная к терапии негативная симптоматика, у 26 (5,2%) негативная симптоматика не была выраженной или поддавалась редукции при терапии, а у 9 (1,8%) данные в медицинской документации отсутствовали. Резистентность в отношении когнитивных симптомов выявлена у 161 (32,2%) пациента, у 189 (37,8%) выраженных когнитивных симптомов не наблюдалось (либо они купированы на фоне лечения), у 150 (30%) данных не было.

Своевременное назначение клозапина (при развитии ТРШ) удалось отследить в 158 (31,6%) случаях. У 102 (20,4%) пациентов клозапин был назначен значительно позже диагностики ТРШ, у 240 (48,0%) данных о сроке назначения клозапина по медицинской документации восстановить не удалось.

У 15 (3,0%) пациентов резистентность отмечалась уже при первом психотическом эпизоде, у 58 (11,6%) — при повторных эпизодах, у 427 (85,4%) данные в медицинской документации отсутствовали.

Комплаентны по данным медицинской документации были 146 (29,2%) пациентов, нерегулярно принимали рекомендованную терапию 259 (51,8%), для 95 (19,0%) информация отсутствовала.

Данные о психофармакотерапии приведены в виде таблиц. Основным антипсихотиком в большинстве случаев (297 (59,4%) пациентов) был галоперидол (табл. 2).

За период госпитализации смена основного антипсихотика на другой отмечена у 143 (28,6%) пациентов, а полная отмена антипсихотической терапии — у 2 (0,4%). Причиной смены основного антипсихотика для 78 (53,8%) пациентов послужило отсутствие эффективности, для 25 (17,1%) — возникновение НР, для 3 (2,1%) — перевод на пролонгированную форму, для 1 (0,7%) — отсутствие препарата в аптеке учреждения, для 1 (0,7%) антипсихотик был заменен по просьбе пациента. В 35 (24,0%) случаях причина смены антипсихотика не была зафиксирована в медицинской документации. Полная отмена аргументировалась отсутствием необходимости дальнейшего приема препарата.

Для расчета средних доз антипсихотиков в оланзапиновом эквиваленте при поступлении и выписке, а также максимальных доз антипсихотиков за период госпитализации (табл. 3) использовались эквиваленты доз, представленные в работе M.K.T. McAdam и соавт. (2023) [26].

Анализ антипсихотической терапии показал, что 20,8% (104) пациентов получали только один антипсихотик, 10,4% (52) — два антипсихотика (второй назначался с целью аугментации первого), 52,4% (262) — также два антипсихотика, причем второй назначался с целью купирования тревоги и/или нарушений сна, а 16,4% (82) пациентов получали три антипсихотика одновременно: основной антипсихотик, препарат для аугментации основного антипсихотика (табл. S1, размещена на сайте журнала5) и антипсихотик для купирования тревоги и/или снотворного эффекта. Причинами отмены второго антипсихотика (который применялся для аугментации основного) были: у 8 (38,1%) пациентов — отсутствие эффективности, у 3 (14,3%) — отсутствие необходимости дальнейшего приема, у 2 (9,4%) — возникновение НР, у 1 (4,8%) — отсутствие препарата в аптеке учреждения. В медицинской документации у 7 (33,2%) пациентов не была указана причина отмены.

Более половины пациентов (n=302) дополнительно к первому и/или второму антипсихотику получали третий антипсихотик с целью купирования тревоги/возбуждения или коррекции нарушений сна (табл. S2, размещена на сайте журнала6). Большинство пациентов — 440 (88%) — получали корректоры ЭПС (табл. S3, размещена на сайте журнала7). Нормотимики были назначены 165 (33%) пациентам (табл. S4, размещена на сайте журнала8), анксиолитики — 268 (53,6%) пациентам (табл. S5, размещена на сайте журнала9), антидепрессанты — 59 (11,8%) пациентам (табл. S6, размещена на сайте журнала10).

Лекарственные взаимодействий категории “major” (высокая клиническая значимость в связи с потенциальной возможностью развития серьезных НР) выявлены у 292 (58,4%) пациентов. При этом у 184 (36,8%) пациентов отмечено одно потенциальное лекарственное взаимодействие за период госпитализации, у 68 (13,6%) — два, у 31 (6,2%) — три, у 7 (1,4%) — четыре, у 2 (0,4%) — пять. Наиболее часто встречались следующие лекарственные взаимодействиями категории “major”: клозапин + галоперидол — 146 (29,2%) случаев, галоперидол + хлорпромазин — 110 (22,0%), клозапин + бромдигидрохлорфенилбензодеазепин — 54 (10,8%).

Распределение суммарных баллов MAI показало, что рациональная фармакотерапия (0 баллов) отмечалась у 15,6% пациентов. У большинства пациентов (84,4%) выявлены отклонения рациональности лечения (1–5 баллов), при этом наиболее часто встречалось значение 3 балла — 56,0% пациентов (табл. S7, размещена на сайте журнала11). Значение 1 балл наблюдалось у 25,8% пациентов, тогда как более высокие значения (≥5 баллов) встречались редко (1,0%). Распределение баллов свидетельствовало о преобладании умеренных нарушений рациональности лечения. Наиболее частыми факторами, ассоциированными с нерациональностью фармакотерапии, являлись наличие клинически значимых межлекарственных взаимодействий, дублирование назначений, а также несоответствие режимов дозирования действующим клиническим рекомендациям.

При анализе завершенных клинических случаев методом глобальных триггеров обнаружено 1 687 триггеров. По ним выявлено 371 НР, которые возникли у 244 (48,8%) пациентов (табл. 4).

Анализ прогностической ценности триггеров показал значительную вариабельность их эффективности в выявлении НР (табл. 5).

Наиболее высокой прогностической ценностью обладали триггеры, непосредственно отражающие клинические или лабораторные изменения, такие как существенная прибавка массы тела и снижение уровня лейкоцитов, для которых PPV достигала 100%. Высокие значения PPV (80–94%) имели триггеры, связанные с эндокринными и метаболическими нарушениями, а также с клиническими проявлениями НР, включая гиперпролактинемию, применение слабительных средств и выраженную седацию.

Триггеры, основанные на назначении сопутствующей терапии, характеризовались умеренной прогностической ценностью (PPV 45–51%). В то же время триггеры, отражающие изменения фармакотерапии (отмена, снижение дозы, назначение корректоров), в большинстве случаев обладали низкой специфичностью. Наименее информативным оказался триггер, связанный с нерациональными комбинациями лекарственных средств (PPV 2%). Ряд триггеров не продемонстрировал способности выявлять НР, что в отдельных случаях может быть связано с отсутствием соответствующих лабораторных данных в доступной медицинской документации.

Дополнительно было выявлено 161 НР без триггеров: тахикардия — 50 (10,0%) случаев, гипотония — 19 (3,8%), лекарственно-индуцированные экстрапирамидные нарушения — 19 (3,8%), удлинение интервала QT на электрокардиограмме — 9 (1,8%), брадикардия — 6 (1,2%), нарушение реполяризации желудочков — 5 (1,0%), постинъекционные осложнения — 5 (1,0%), анемия — 4 (0,8%), запор — 4 (0,8%), повышенное слюнотечение — 3 (0,6%), судорожный приступ — 3 (0,6%), острая задержка мочи — 3 (0,6%), нарушения сна — 3 (0,6%), поздние неврологические осложнения — 3 (0,6%), ухудшение зрения — 2 (0,4%), гиперпролактинемия — 2 (0,4%), нарушение толерантности к глюкозе — 2 (0,4%), сухость во рту — 2 (0,4%), дерматит — 2 (0,4%), головная боль — 2 (0,4%), эректильная дисфункция — 1 (0,2%), повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы — 1 (0,2%), галакторея — 1 (0,2%), тошнота — 1 (0,2%), токсическое поражение печени — 1 (0,2%), энурез — 1 (0,2%), кашель — 1 (0,2%), нарушение сознания — 1 (0,2%), рвота — 1 (0,2%), диспепсия — 1 (0,2%), тромбоцитопения — 1 (0,2%), учащенное мочеиспускание — 1 (0,2%).

В результате ретроспективного фармакоэпидемиологического исследования получены данные об особенностях психофармакотерапии пациентов с ТРШ в реальной клинической практике. Использование адаптированной для психиатрии панели глобальных триггеров позволило уточнить данные о профиле безопасности и частоте НР при лечении таких пациентов.

Актуальность проблемы подтверждается высокой распространенностью НР в выборке: по меньшей мере один эпизод НР был выявлен у 48,8% пациентов, включенных в исследование. Полученные данные существенно превышают показатели, представленные в ряде ранее опубликованных исследований, что, вероятно, обусловлено различиями в методологических подходах к выявлению и регистрации НР. Так, в проспективном исследовании J.M. Rothschild и соавт. (2007), проведенном на базе одного психиатрического стационара (1559 пациентов, 1871 госпитализация) с целью анализа безопасности всей медикаментозной терапии (как психотропных, так и соматических препаратов), частота НР составила 10 случаев на 1000 койко-дней [27]. Напротив, в проспективном исследовании A. Kuruvilla и K. Kuruvilla (1995) при изучении частоты НР у 592 пациентов исключительно на ранних этапах терапии психотропными препаратами (нейролептиками, антидепрессантами и анксиолитиками) НР были зарегистрированы у 32,6% [28]. В ретроспективном исследовании P.P. Hotha и соавт. (2016) наблюдалась еще более низкая частота НР у госпитализированных пациентов психиатрического профиля (4,68%) [29].

Столь выраженные различия в частоте НР могут быть связаны с использованием различных инструментов оценки безопасности фармакотерапии, особенностями дизайна исследований (проспективный или ретроспективный анализ), а также степенью активности мониторинга НР. Как показано в ряде исследований, систематическая оценка НР с помощью валидированных шкал, таких как UKU Side Effect Rating Scale [30] и Glasgow Antipsychotic Side-effect Scale (GASS) [31], позволяет выявлять значительно больше клинически значимых нежелательных эффектов по сравнению с методом спонтанных сообщений или неструктурированным клиническим опросом [32–34]. Систематический обзор L. Hazell и S.A.W. Shakir (2006) [34] показал, что при использовании систем спонтанных сообщений медиана степени недостаточной регистрации НР достигает 94%, что подчеркивает необходимость активного и структурированного мониторинга НР лекарственных средств. Отличия также могут быть обусловлены контингентом изучаемых пациентов: все три цитируемых исследования проведены на общей психиатрической популяции без выделения когорты пациентов с ТРШ, тогда как настоящее исследование сфокусировано на селективной когорте пациентов с ТРШ, характеризующихся более сложными схемами полифармакотерапии и соответственно повышенным риском развития НР.

Применение в настоящей работе панели триггеров, адаптированной для психиатрической практики [16], в отличие от исследований [32–34] с использованием метода спонтанных сообщений, обеспечило структурированный и воспроизводимый подход к идентификации НР в популяции пациентов с шизофренией. Так, из 1687 выявленных триггеров 371 (22,0%) был ассоциирован с верифицированными НР, в то время как 161 НР (30,2% от всех верифицированных) была идентифицирована вне рамок метода глобальных триггеров. Это может быть обусловлено рядом факторов. Во-первых, используемая панель триггеров нуждается в дальнейшей валидации и адаптации применительно к психиатрической популяции, особенно к пациентам с ТРШ. Как показывает опыт разработки специализированных инструментов — Mental Health Trigger Tool [35] и GTT-Psychiatry [36], оптимизация триггерных панелей для психиатрии предполагает итеративный процесс с участием мультидисциплинарных экспертных групп с последующим тестированием на клинических данных. Во-вторых, необходимо улучшение качества документирования клинических данных с целью всесторонней регистрации выявленной симптоматики, поскольку недостаточная полнота медицинской документации является признанным ограничением ретроспективного изучения медицинской документации [27]. В-третьих, ретроспективный характер метода глобальных триггеров ограничивает возможность выявления отсроченных НР (например, когнитивные нарушения), которые диагностируются только при проспективном наблюдении.

Анализ эффективности триггеров в выявлении НР продемонстрировал неоднородность результатов: такие триггеры, как «существенная прибавка в весе» и «снижение уровня лейкоцитов», имели PPV 100%, что продемонстрировало их высокую значимость в качестве маркеров для целенаправленного поиска соответствующих НР. Схожие данные описаны в исследованиях по применению триггерных инструментов в психиатрии и соматической медицине: при использовании Mental Health Trigger Tool клинико-лабораторные триггеры, связанные с лейкопенией и нейтропенией, также демонстрировали предиктивную ценность, близкую к 100% [35], а при использовании модифицированной панели триггеров в отделениях интенсивной терапии наибольшим PPV обладали лабораторные триггеры [16].

В то же время в проведенном исследовании триггер «назначение корректора ЭПС», являясь самым частым по выявлению (452 случая), обладал минимальной прогностической ценностью (PPV 6,2%). Это может свидетельствовать о рутинном, в большинстве случаев превентивном назначении корректоров ЭПС вне зависимости от наличия у пациентов НР. Другим триггером с минимальной прогностической ценностью оказался «нерациональные комбинации» (PPV 2,0%), что может указывать на слишком широкую трактовку данного триггера. В связи с этим, по мнению авторов, в будущем целесообразно классифицировать триггеры на основании их функциональной роли по следующим группам: 1) диагностические триггеры — непосредственно идентифицирующие развившуюся НР; 2) оценочные триггеры — отражающие качество терапии через выявление повышенного риска НР, нерациональной фармакотерапии и субъективных врачебных решений. Таким образом, триггеры со слабой способностью выявлять НР могут обладать высокой чувствительностью при оценке качества проводимого лечения.

Анализ психофармакотерапии показал, что у 58,4% пациентов с ТРШ были выявлены потенциальные лекарственные взаимодействия категории “major”, что является следствием применения сложных схем комбинированной лекарственной терапии. При этом лишь у 31,6% пациентов клозапин был назначен своевременно, что согласуется с данными исследований, демонстрирующих распространенность задержки инициации клозапина у пациентов с ТРШ и ее неблагоприятное влияние на долгосрочные исходы [37][38]. Почти у половины пациентов с ТРШ (48%) по данным медицинской документации невозможно было выявить применение клозапина в анамнезе, что также осложняет планирование противорезистентных мероприятий. Данный фактор в большей степени зависит от качества ведения медицинской документации и преемственности оказания медицинской помощи. Кроме того, указание на эффективность и безопасность клозапина в анамнезе у пациентов с ТРШ имеет ключевое значение для дальнейшего терапевтического прогноза.

Основным препаратом выбора в данной группе пациентов остался галоперидол, который в качестве основного антипсихотика получали большинство пациентов (59,4%). Применение галоперидола потенциально может быть связано с ростом количества выявленных случав ЭПС, самой частой НР (15,8% пациентов), а также назначения с профилактической целью антихолинергического корректора (75% пациентов). Столь широкое использование галоперидола, вероятно, отражает сохранение в российской практике ориентации на антипсихотики первого поколения и высокую доступность данного препарата, включая инъекционные формы, применяемые для купирования острого психомоторного возбуждения. В то же время российские клинические рекомендации по лечению шизофрении12 и международные руководства по ведению ТРШ [13] подчеркивают приоритетность назначения атипичных антипсихотиков в качестве терапии первой линии и необходимость своевременного перехода на клозапин при установленной ТРШ.

Полученные данные свидетельствуют о том, что в реальной клинической практике пациентам с ТРШ преимущественно назначают комбинированную антипсихотическую терапию: значительная часть пациентов получает два и более антипсихотика одновременно с целью аугментации эффективности, купирования возбуждения, тревоги или нарушений сна. При этом в международных рекомендациях [25] как предпочтительная стратегия рассматривается антипсихотическая монотерапия, в том числе адекватный курс клозапина, а антипсихотическая полифармакотерапия допускается лишь в исключительных случаях при исчерпании возможностей монотерапии. На этом фоне высокая распространенность потенциально клинически значимых лекарственных взаимодействий и низкая доля рациональной фармакотерапии в данной выборке по сравнению с ориентировочными показателями, приведенными в зарубежных работах [32], указывает на то, что используемые комбинации антипсихотиков не всегда опираются на строгие клинические показания и доказательную базу и в ряде случаев имеют преимущественно эмпирический характер.

Ограничения исследования

Исследование имело ряд ограничений, которые следует учитывать при интерпретации результатов. Ретроспективный дизайн и зависимость регистрации триггеров от полноты медицинской документации создают риск информационного смещения: НР легкой степени тяжести и субъективные симптомы (головная боль, сухость во рту, умеренная седация) могли не фиксироваться, что приводит к систематическому занижению их распространенности. Дополнительное смещение возможно за счет исключения случаев с неполной документацией из анализа отдельных показателей, что, вероятно, ведет к недоучету НР у пациентов с более тяжелым течением, в медицинской документации которых записи фрагментарны. Включение в анализ только завершенных госпитализаций исключает случаи досрочной выписки и, предположительно, летальные исходы, ассоциированные с наиболее серьезными НР, что также смещает оценку в сторону более благополучного профиля безопасности и рациональности терапии.

Внешняя валидность результатов ограничена. Выборка сформирована в одном психиатрическом стационаре третичного уровня крупного мегаполиса и отражает особенности российской психиатрической службы (высокая доля назначения галоперидола как основного антипсихотика, низкая частота своевременного назначения клозапина). Полученные данные в наибольшей степени применимы к городским психиатрическим стационарам Российской Федерации с сопоставимым профилем пациентов и структурой фармакотерапии. Экстраполяция на амбулаторную практику, первичную психиатрическую службу и иные системы здравоохранения (в том числе зарубежные центры с преобладанием антипсихотиков второго поколения) требует осторожности.

С учетом указанных ограничений результаты следует рассматривать как консервативные оценки частоты НР и масштабов нерациональной фармакотерапии. Вместе с тем они подчеркивают необходимость системного мониторинга безопасности лечения при ТРШ и демонстрируют потенциал метода глобальных триггеров как инструмента такого мониторинга. Проведение проспективных исследований с оценкой клинических исходов является логическим и обоснованным продолжением настоящей работы.

Данные исследования подтверждают, что пациенты с ТРШ представляют сложную клиническую группу, характеризующуюся высоким риском развития НР (48,8% случаев), множественными потенциальными лекарственными взаимодействиями (58,4%), низкой рациональностью назначений (15,6%) и субоптимальным использованием клозапина (31,6%). Применение адаптированной для психиатрической практики панели глобальных триггеров позволяет выявлять широкий спектр НР и потенциально клинически значимых лекарственных взаимодействий в условиях реальной клинической практики, однако эффективность данного подхода во многом зависит от полноты и качества заполнения медицинской документации. Установленная неоднородность прогностической ценности отдельных триггеров (от 2 до 100%) указывает на необходимость дальнейшей работы по уточнению их операциональных определений и функциональной роли (диагностические и оценочные триггеры), а также на перспективность последующей оптимизации психиатрической панели триггеров на основе показателей PPV и клинической значимости. Триггеры, продемонстрировавшие наибольшую прогностическую ценность (PPV 80–100%), такие как значимое увеличение массы тела, снижение уровня лейкоцитов, гиперпролактинемия, назначение слабительных средств, выраженная седация, могут быть рекомендованы для приоритетного включения в систему активного мониторинга безопасности психофармакотерапии при ТРШ.

Учитывая ретроспективный дизайн исследования и зависимость регистрации НР от качества документации, полученные результаты следует рассматривать как предварительные. Тем не менее они подчеркивают актуальность проведения системного мониторинга безопасности и рациональности психофармакотерапии при ТРШ и демонстрируют потенциал метода глобальных триггеров в качестве одного из инструментов такого мониторинга. В перспективе целесообразно проведение проспективных исследований с сопоставлением результатов, полученных с использованием метода глобальных триггеров и рутинных методов регистрации НР, а также с оценкой влияния выявленных НР и лекарственных взаимодействий на клинические исходы, что позволит обоснованно интегрировать элементы триггерного подхода в стандартизированные алгоритмы ведения пациентов с ТРШ.

Дополнительная информация. Таблицы S1–S7 размещены на сайте журнала «Безопасность и риск фармакотерапии».

https://doi.org/10.30895/2312-7821-2026-556-tabl

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: Сосин Д.Н. — концепция исследования, анализ и систематизация данных литературы, анализ первичных данных, написание текста рукописи; Мозоль Э.А. — статистическая обработка данных, написание текста рукописи; Головина Д.А. — написание текста рукописи, формулировка выводов; Оськин А.В., Тепаев А.T., Кирова А.Г. — сбор и анализ первичных данных; Бурыгина Л.А. — концепция работы, формулировка выводов; Мосолов С.Н. — концепция работы, утверждение окончательной версии рукописи для публикации; Сычев Д.А. — утверждение окончательной версии рукописи для публикации.

Соответствие принципам этики. Проведение исследования одобрено Локальным этическим комитетом ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (протокол заседания от 18.01.2021 № 1).

Использование генеративного искусственного интеллекта. Авторы заявляют, что не использовали генеративный ИИ при подготовке рукописи.

Supplementary information. Tables S1–S7 are available on the website of Safety and Risk of Pharmacotherapy.

https://doi.org/10.30895/2312-7821-2026-556-tabl

Author contributions. All authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Dmitriy N. Sosin conceptualized the study, analyzed and systematized the literature data, analyzed the raw data, and drafted the manuscript. Edward A. Mozol performed statistical analysis drafted the manuscript. Daria A. Golovina drafted the manuscript and formulated the conclusions. Andrey V. Oskin, Anatoly T. Tepaev, and Anastasia G. Kirova collected and analyzed the raw data. Larisa A. Burygina conceptualized the study and formulated the conclusions. Sergey N. Mosolov conceptualized the study and approved the final version of the manuscript for publication. Dmitry A. Sychev approved the final version of the manuscript for publication.

Ethics approval. The study was approved by the Local Ethics Committee of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education (meeting minutes No. 1 dated January 18, 2021).

Use of generative artificial intelligence. The authors declare that no generative AI was used during the preparation of this manuscript.

1. Шизофрения у взрослых. Клинические рекомендации. М.: Минздрав России; 2024. 2. IHI Global Trigger Tool for measuring adverse events. Second edition acknowledgements. 2009. https://www.ihi.org 3. Drug Interaction Cheker. https://www.drugs.com/drug_interactions.html 4. Сервис скрининга лекарственных назначений. http://drugscreening.ru/ 5. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2026-556-tabl 6. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2026-556-tabl 7. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2026-556-tabl 8. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2026-556-tabl 9. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2026-556-tabl 10. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2026-556-tabl 11. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2026-556-tabl 12. Шизофрения у взрослых. Клинические рекомендации. М.: Минздрав России; 2024.