Артериальная гипертензия (АГ) является одним из основных неинфекционных мультифакториальных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), приводящих к инвалидизации и преждевременной смертности трудоспособного населения. По данным Всемирной организации здравоохранения1 от ССЗ в мире ежегодно умирает более 20 млн человек, что подтверждает необходимость разработки инновационных подходов к их лечению. Одним из таких подходов является активное внедрение в клиническую практику фармакогенетического тестирования, позволяющего не только прогнозировать эффективность медикаментозной терапии, но и определять предрасположенность пациентов к развитию ССЗ по их генотипу [1].

Полиморфизмы генов метаболизма липидов и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы напрямую ассоциированы с предрасположенностью к развитию АГ [2], эссенциальной гипертензии [3–5], хронической болезни почек [6], ишемической болезни сердца [7] и ишемического инсульта [8]. К наиболее клинически значимым генам-кандидатам ренин-ангиотензин-альдостероновой системы относят ген ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) АСЕ (I/D (rs1799752)), однонуклеотидный полиморфизм которого ранее обозначали как rs4340, rs13447447 или rs4646994 [5]. Полиморфизм гена АСЕ (I/D (rs1799752)) у человека обусловлен наличием или отсутствием Alu-повтора в 16-м интроне, локализованном на длинном плече 17-й хромосомы в локусе 17q23. Данный полиморфизм формирует три генотипических варианта: II, ID, DD, которые, несмотря на интронную локализацию, ассоциированы с различными уровнями экспрессии гена и активности циркулирующего АПФ в крови [9]. Носительство аллеля D у здоровых людей ассоциировано с повышенным уровнем АПФ в сыворотке крови, тогда как носительство аллеля I — со сниженным [9][10].

Полиморфизм АСЕ (I/D (rs1799752)) рассматривается не только как маркер генетической предрасположенности к ССЗ, но и как потенциальный фармакогенетический фактор. В сочетании с изменяемыми факторами образа жизни генетические полиморфизмы влияют на фармакологический ответ при терапии антигипертензивными препаратами, в частности иАПФ [11]. Согласно клиническим рекомендациям2 к основным факторам, ассоциированным с недостаточным контролем АД и прогрессированием ССЗ, относят: избыточное потребление соли, курение, наличие сопутствующего сахарного диабета 2 типа (СД2), избыточную массу тела. Оценка указанных конфаундеров необходима для более корректной интерпретации потенциального вклада полиморфизма гена АСЕ (I/D (rs1799752)) в вариабельность эффективности терапии иАПФ.

Цель работы — оценка влияния аллеля D гена АСЕ (I/D (rs1799752)) и сопутствующих конфаундеров (возраст, пол, курение, избыточная масса тела, избыточное потребление соли, СД2) на эффективность применения иАПФ у пациентов с артериальной гипертензией в рамках пилотного исследования для прогнозирования достижения целевого значения артериального давления.

Описание исследования. Проведено проспективное одноцентровое наблюдательное фармакогенетическое когортное исследование, направленное на выявление генетических предикторов ответа на терапию иАПФ. Отбор пациентов для участия в исследовании проводили на базе кардиологического отделения федерального государственного бюджетного учреждения «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (г. Астрахань) с февраля по май 2025 г. Критерии включения: возраст ≥ 18 лет; впервые установленный диагноз АГ в структуре ССЗ, сопровождающегося патологическим повышением АД; впервые назначенная длительная антигипертензивная терапия препаратами группы иАПФ. Критерии невключения: наличие в анамнезе длительного приема альтернативной антигипертензивной терапии, в том числе комбинированной с иАПФ (иАПФ + блокатор кальциевых каналов, иАПФ + диуретик); клинически значимые взаимодействия с другими лекарственными препаратами (нестероидные противовоспалительные средства, глюкокортикостероиды, симпатомиметики и/или деконгестанты, гормональные контрацептивы, препараты эритропоэтина), недостаток массы тела (ИМТ<18,6).

Исследование одобрено локальным этическим комитетом Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Астраханский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол от 25.12.2024 № 11). Участие в исследовании носило добровольный информированный конфиденциальный характер.

Характеристика пациентов и схема антигипертензивной терапии. Из 118 отобранных пациентов обоего пола в исследование включены 90 человек, которые были согласны на проведение генотипирования для определения полиморфизма гена АСЕ (I/D (rs1799752)). Из них часть пациентов (n=22) имели в анамнезе сопутствующий СД2 и принимали метформин (1000 мг 1 раз/сут). Пациенты получали следующие иАПФ в максимальной суточной дозе: периндоприл (8 мг 1 раз/сут), лизиноприл (20 мг 2 раза/сут), эналаприл (20 мг 2 раза/сут), фозиноприл (20 мг 2 раза/сут), рамиприл (10 мг 1 раз/сут). Максимальная суточная доза была назначена пациентам по медицинским показаниям, учитывая их жалобы, возраст, отсутствие раннего комплексного медикаментозного лечения АГ. У всех пациентов отсутствовали нежелательные реакции, прямо и косвенно повышающие показатели АД.

Длительность терапии у всех пациентов составляла 4 нед., в течение которых еженедельно проводили повторные осмотры и контроль АД в лечебно-профилактическом учреждении (ЛПУ) с фиксацией значений АД в амбулаторной карте пациентов. Измерение АД в ЛПУ проводил медицинский персонал с помощью механического тонометра B. Well MED-61 (№ РД-62688/24203 от 07.05.2024). Ежедневный контроль АД пациенты проводили самостоятельно при помощи автоматических тонометров разных производителей. Самостоятельные измерения АД, проводимые пациентами вне ЛПУ, в исследовании не учитывали. Согласно клиническим рекомендациям3 при измерении АД у взрослых пациентов в ЛПУ референсным значением достижения целевых показателей считали АД<140/90 мм рт. ст., а недостижение целевых показателей при АД ≥140/90 мм рт. ст.

Генотипирование полиморфизма ACE I/D проводили методом аллель-специфичной полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени (Real-Time PCR) с дополнительной амплификацией на приборе CFX96 Touch Real-Time PCR Detection System (Bio-Rad Laboratories, Inc., США). Материалом для исследования служило 3–5 мл венозной крови, отобранной с помощью вакуумной системы VACUETTE® (Greiner Bio-One, Австрия) в пробирки с ЭДТА (этилендиаминтетраацетат). Забор крови проводил медицинский работник в условиях ЛПУ в рамках основного забора крови для определения клинических и биохимических показателей. Для выделения ДНК использовали набор реагентов «М-Сорб-Кровь» (на магнитных частицах) (кат. № HG-502-100). Для определения полиморфизмов в гене АСЕ использовали набор реагентов «Alu I/D гена АСЕ (rs4646994)» (кат. № NP-519-100). В результате исследования пациенты были распределены на три группы в зависимости от генотипа: дикий генотип (II), гетерозиготный (ID) и гомозиготный (DD) полиморфные генотипы.

Оценка влияния других факторов. В рамках анализа взаимосвязи между факторами риска ССЗ и эффективностью терапии иАПФ оценивали влияние на результаты исследования основных факторов риска4: возраст (≥55 лет у мужчин, ≥65 лет у женщин), пол (мужчины > женщин), курение, избыточная масса тела (индекс массы тела (ИМТ) >24,9), избыточное потребление соли (>5 г/сут), наличие сопутствующего СД2. Дополнительно оценивали влияние полиморфного аллеля D гена АСЕ (I/D (rs1799752)). Избыточную массу тела определяли по ИМТ (>24,9 — избыточная масса тела; <24,9 — нормальное телосложение) согласно классификации Всемирной организации здравоохранения.

Статистический анализ. Данные были разделены на два типа: категориальные, свидетельствующие об исходе терапии, наличии/отсутствии заболеваний, а также количественные: возраст, ИМТ, значения систолического артериального давления (САД) и диастолического артериального давления (ДАД). Для выбора наиболее эффективного метода сравнения групп пациентов согласно их генотипу количественные переменные были проверены на нормальность распределения в выборке. Полученный тип распределения определил выбор параметрических методов анализа для выявления взаимосвязи между возрастом пациентов и достижением целевых значений АД. Тест Ливиня позволил выявить статистически значимые различия изучаемых дисперсий (p<0,05), что потребовало проведения расчета t-критерия Стьюдента для оценки возраста (p=0,278), САД (p=0,38), ДАД (p=0,84) и использования дополнительной модификации Уэлча в расчете ИМТ (p=0,019). Корректность распределения генотипов оценивали путем проверки соответствия наблюдаемых частот по уравнению Харди–Вайнберга с учетом поправки на малую выборку пациентов (n=90).

Взаимосвязь категориальных переменных рассчитывали при помощи оценки точного критерия Фишера (95% доверительный интервал (ДИ)). Силу взаимосвязи изучаемых показателей анализировали при помощи оценки V Крамера. В рамках исследования проведен ROC-анализ, определяющий вероятность недостижения пациентами целевых значений АД при наличии полиморфного аллеля D в генотипе. Данные по представленным генотипам (II, ID, DD) имели дискретный характер: 0 — отсутствие аллеля D (генотип II); 1 — наличие одного аллеля D (генотип ID); 2 — наличие двух аллелей D (генотип DD), и их относили к количественным переменным.

Пациенты, принявшие участие в исследовании, в большинстве случаев входили в категорию пожилых (65,8±10,1 года, 95% ДИ: 63,6–67,9) и были преимущественно мужского пола (65,6%, 59 из 90 пациентов). ИМТ участников исследования составил 30,2±5,8 (95% ДИ: 28,9–31,4). Распределение генотипов пациентов в исследуемой выборке соответствовало ожидаемым частотам по уравнению Харди–Вайнберга (p>0,05) с учетом поправки на малую выборку (n=90). В таблице 1 представлена общая характеристика пациентов, принявших участие в исследовании.

Распределение показателей возраста, ИМТ, САД, ДАД пациентов, полученных из амбулаторных карт, соответствовало критериям нормальности (табл. 2), поэтому для дальнейшего изучения взаимосвязи показателей использовали методы параметрической статистики (t-критерий Стьюдента с учетом модификации Уэлча). Выбор метода для анализа об основывали результатами теста Ливиня для возраста (p=0,278), САД (p=0,36), ДАД (p=0,84) и ИМТ (p=0,019) пациентов. При p<0,05 различия дисперсий были статистически значимыми, поэтому их равенство не предполагали и проводили дополнительную корректировку, учтенную модификацией Уэлча.

После проведения терапии иАПФ 39 пациентов достигли целевых значений АД (II — 34 (87,2%); ID — 5 (12,8%); DD — 0 (0%)), 51 пациент не достиг (II — 1 (0,7%); ID — 33 (67,4%); DD — 17 (33,3%)).

Прогностическую значимость полиморфизма ACE (rs1799752) в отношении недостижения целевых значений АД оценивали методом ROC-анализа (рис. 1), используя в качестве тестовой переменной число аллелей D (0 — II, 1 — ID, 2 — DD).

Площадь под ROC-кривой составила 0,947 с 95% ДИ: 0,899–0,996; p<0,001. Оптимальное пороговое значение (cut-off) для числа аллелей D составило 0,5 (генотипы ID+DD), при котором чувствительность прогнозирования недостижения целевого АД была 98,0%, специфичность — 87,2%. При более жестком пороге (только генотип DD) наблюдали максимальную специфичность (100%) при снижении чувствительности до 33,3%.

Средний возраст пациентов, не достигших целевых значений АД (n=51), составил 65,1±9,2 года (95% ДИ: 62,5–67,6), достигших целевых значений АД (n=39) — 66,7±11,1 года (95% ДИ: 63,2–70,1). Ассоциации между возрастом исследуемых пациентов и частотой достижения целевых значений АД после приема иАПФ выявлено не было (р>0,05). Анализ ИМТ не выявил взаимосвязи между показателем и частотой достижения пациентами целевых значений АД (р>0,05). Показатели ИМТ пациентов, достигших целевых значений АД (30,6±6,7; 95% ДИ: 28,5–32,7), и пациентов, их не достигших (29,8±5,07; 95% ДИ: 28,4–31,2), были сходными.

Для анализа номинальных переменных (пол, курение, избыточная масса тела, нормальное/избыточное потребление соли, наличие/отсутствие СД2, полиморфный аллель D) относительно достижения/недостижения целевых значений АД использовали точный критерий Фишера (табл. 3).

В исследуемой когорте пол пациентов, статус курения, избыточная масса тела и наличие СД2 не имели статистически значимого влияния на частоту достижения пациентами целевых значений АД после применения иАПФ (p>0,05 для всех сравнений). Расчет V Крамера для этих переменных показал незначительную и слабую связь с исходом лечения, что позволило рассматривать представленные конфаундеры как возможные сопутствующие факторы, но не как определяющие детерминанты эффективности терапии иАПФ в рамках данной выборки (n=90). Для избыточного потребления соли (>5 г/сут) и наличия полиморфного аллеля D гена ACE выявлена статистически значимая связь с недостижением целевых значений АД (p<0,05 и p<0,001 соответственно). Величина V Крамера (проанализированная согласно рекомендациям L.M. Rea и R.A. Parker5) указывает на заметную, хотя и не сильную, ассоциацию.

В исследуемой когорте пациентов с АГ, находящихся на амбулаторном лечении, носительство аллеля D гена ACE (rs1799752) было ассоциировано с повышенной вероятностью недостижения целевого АД (ОШ=10,7; 95% ДИ: 4,6–24,7; p<0,001). Биологической основой выявленной ассоциации может быть связь генотипа DD с повышенной экспрессией и активностью АПФ [9][10], что, вероятно, требует более полной блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы для достижения антигипертензивного эффекта. Полученные данные согласуются с результатами фармакогенетических исследований, в которых показано, что делеция гена АСЕ может модифицировать ответ на терапию иАПФ [12–14], а также с выводами систематического обзора [15], где отмечена потенциальная связь АСЕ I/D с вариабельностью ответа на применение иАПФ.

В исследовании F. Heidari и соавт. (2015) на фоне 24‑недельной терапии иАПФ было отмечено выраженное снижение САД (II — 3,0±0,2 мм рт. ст., ID — 4,1±3,3 мм рт. ст., DD — 18,5±8,1 мм рт. ст., p=0,0001) и ДАД (II — 0,11±6,1 мм рт. ст., ID — 9,1±3,5 мм рт. ст., DD — 15,29±7,1 мм рт. ст., p=0,0001) у пациентов с генотипом DD [14]. Данные популяционного исследования свидетельствуют о том, что наличие полиморфного генотипа DD ассоциировано с более выраженным ответом на терапию иАПФ и подтверждаются выводами систематического обзора [15]. В обзоре 25 исследований (2013–2023 гг.) [12] показано, что у пациентов с генотипом DD наиболее часто отмечали снижение эффективности терапии иАПФ в отличие от пациентов с генотипом II и ID. Результаты проспективного клинического исследования [13] показали, что при наличии полиморфного аллеля D в генотипе повышенная доза иАПФ позволяет нивелировать риски смертности и трансплантации сердца у пациентов с систолической дисфункцией сердца. Авторы отмечают, что при приеме низких доз иАПФ шансы выживаемости пациентов уменьшались в зависимости от количества полиморфных аллелей D (через 1 год — II→ID→DD: 86%→77%→71%; через 2 года: II→ID→DD: 79%→66%→59%, p=0,032).

По данным ряда исследований, частоты генотипов полиморфизма ACE I/D (rs1799752) значимо различаются между этническими группами в Российской Федерации [16]. Доля аллеля D у русских составляет 50–60%, тогда как у бурятов 38%, якутов 46,9%, шорцев 33% (ниже, что ближе к азиатскому типу) [17–19], что следует учитывать при терапии иАПФ.

Неоднородность данных (различия в частотах аллелей, клинической структуре выборок и популяционно-специфичных факторах среды) и отсутствие единой методологии оценки терапии иАПФ затрудняют интерпретацию и указывают на необходимость дальнейшего фармакогенетического изучения эффективности иАПФ [20].

ROC-анализ показал потенциальную прогностическую значимость числа полиморфных аллелей D при оценке вероятности недостижения целевых значений АД. Переменная «число аллелей D» имеет дискретный характер (три уровня). Также следует учитывать небольшое количество участников исследования (n=90), вместе это может приводить к завышенной оценке площади под ROC-кривой и широкому 95% ДИ. В связи с этим полученные показатели AUC, чувствительности и специфичности требуют подтверждения на более крупных и разнородных выборках пациентов. Международная база данных фармакогенетических исследований ClinPGx6 относит полиморфизм (rs1799752) к уровню доказательности 2A и 3 (от умеренной подтвержденной до ограниченной/предварительной ассоциации «ген–препарат»), что свидетельствует о необходимости проведения проспективных многоцентровых фармакогенетических исследований.

В исследуемой выборке пациентов единственным модифицируемым фактором риска, показавшим значимую связь с эффективностью терапии иАПФ, оказалось избыточное потребление соли. Высокое потребление соли может снижать эффективность иАПФ за счет увеличения объема циркулирующей крови и сердечного выброса; смещения баланса натрий-зависимых механизмов регуляции АД в сторону сохранения гипертензии, а также активации альтернативных прессорных путей, включая симпатоадреналовую систему и эндотелиальные механизмы [21][22]. Обнаруженная в исследовании умеренная сила связи (V Крамера 0,26) свидетельствует о том, что влияние соли клинически значимо, но не является единственным фактором, определяющим эффективность лечения.

Не было выявлено статистически значимой ассоциации между частотой достижения целевых значений АД на фоне 4‑недельного приема иАПФ и такими факторами риска, как возраст, пол пациентов, курение, избыточная масса тела и наличие СД2. Полученные результаты во многом противоречат данным ранее опубликованных исследований, в которых данные параметры рассматривались как значимые предикторы ответа на антигипертензивную терапию. Так, в исследовании G. Tocci и соавт. (2020), проведенном в условиях реальной клинической практики, пациенты, получавшие антигипертензивную монотерапию иАПФ, редко (12,7%) достигали целевых значений АД [23]. При этом добавление других классов антигипертензивных средств к терапии статистически значимо увеличивало шансы достижения целевого значения АД (18,2% при двойной комбинации, т.е. применении двух антигипертензивных препаратов разных классов; 22,2% при тройной комбинации). В исследованиях A. Kiselev и соавт. [24] и B. Hitij и соавт. [25] показана связь возраста, пола и избыточной массы тела с более низкой частотой контроля АД. Следует отметить, что в большинстве исследований анализировались более длительные и комбинированные схемы антигипертензивной терапии, а также более клинически разнородные выборки пациентов, чем в данном исследовании, что ограничивает прямое сопоставление результатов.

В настоящем исследовании наличие СД2 не было ассоциировано с частотой достижения целевых значений АД на фоне терапии иАПФ. Полученные результаты следует интерпретировать с учетом особенностей исследуемой выборки. У пациентов с СД2 иАПФ являются препаратами выбора благодаря нефро- и кардиопротективным эффектам блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, при этом часть пациентов (n=22) дополнительно получала терапию метформином, способную косвенно влиять на сосудистые и метаболические параметры [26]. Ограниченная продолжительность наблюдения, отсутствие длительного предшествующего антигипертензивного лечения и сопутствующих осложнений СД2 могли снижать выраженность различий между исследуемыми группами и, как следствие, привести к отсутствию связи с недостижением целевого АД.

Полученные данные требуют многоцентровой проверки перед имплементацией на группы пациентов с ССЗ. Проведенные в разных странах исследования свидетельствуют о разнородности данных.

Ограничения исследования

Исследование проведено в формате нерандомизированного пилотного проекта без группы сравнения, что ограничивает возможность полного контроля систематических ошибок. В связи с небольшим объемом выборки (n=90) результаты представлены в абсолютных числах, процентное соотношение рассчитано не было. К дополнительному ограничению следует отнести объединение в одну аналитическую группу пациентов, принимающих разные препараты группы иАПФ, фармакокинетические и фармакодинамические особенности которых могут по-разному влиять на выраженность антигипертензивного эффекта. Оценка достижения целевых значений АД основана на данных амбулаторных измерений, зафиксированных в ЛПУ, при этом не учитывали данные самостоятельного мониторинга, проведенного пациентами вне медицинской организации, что могло повлиять на точность оценки исхода. Длительность наблюдения составила 4 недели, что позволяет судить преимущественно о начальном гипотензивном эффекте, но является недостаточным для оценки устойчивости контроля АД и долгосрочной эффективности терапии.

В проведенном пилотном исследовании недостижение целевых значений АД (p<0,001) на фоне 4‑недельной терапии иАПФ у пациентов с диагностированной впервые АГ было статистически значимо связано с носительством аллеля D гена АСЕ (I/D, rs1799752). Результаты ROC-анализа показали потенциальную прогностическую значимость увеличения количества аллелей D в отношении недостижения целевого АД в исследуемой выборке, однако полученные результаты следует интерпретировать с осторожностью, учитывая пилотный характер исследования и ограниченный объем выборки пациентов.

Среди проанализированных сопутствующих факторов значимая ассоциация с недостижением целевых значений АД выявлена для избыточного потребления соли (>5 г/сут). Пол, курение, избыточная масса тела и наличие СД2 в рамках данного пилотного исследования не показали статистически значимой связи (p<0,05) с эффективностью терапии иАПФ, что может быть обусловлено ограниченным объемом выборки и ее однородностью.

Результаты исследования позволяют рассматривать полиморфизм гена АСЕ (I/D, rs1799752) в качестве потенциального дополнительного маркера недостаточного ответа на терапию иАПФ в сочетании с оценкой модифицируемых факторов риска. Отсутствие валидированных механизмов титрования дозы и выбора альтернативного препарата на основе генотипа не позволяет в настоящее время рекомендовать его для рутинной клинической практики. Полученные данные следует рассматривать как предварительные. Для подтверждения выявленных ассоциаций и уточнения прогностической ценности аллеля D необходимы более крупные многоцентровые исследования с включением разнородных групп пациентов и стандартизированными критериями оценки ответа на терапию иАПФ.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: Комарова О.В. — концепция исследования, написание текста рукописи, формулировка выводов; Кантемирова Б.И. — формулировка выводов, утверждение окончательного варианта рукописи для публикации; Романова А.Н. — написание текста рукописи; Горшков Д.А. — сбор и анализ данных литературы.

Соответствие принципам этики. Проведение исследования было одобрено на заседании локального комитета по этике федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Астраханский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол от 25.12.2024 № 11).

Использование генеративного искусственного интеллекта. Авторы заявляют, что не использовали генеративный ИИ при подготовке рукописи.

Author contributions. All authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Olga V. Komarova conceptualized the study, drafted the manuscript, and formulated the conclusions. Bela I. Kantemirova formulated the conclusions and approved the final version of the manuscript for publication. Alexandra N. Romanova drafted the manuscript. Dmitriy A. Gorshkov collected and analyzed literature data.

Ethics approval. The study was approved by the local ethics committee of the Astrakhan State Medical University (meeting minutes No. 11 dated December 25, 2024).

Use of generative artificial intelligence. The authors declare that no generative AI was used in preparing this manuscript.

1. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). ВОЗ; 2021. https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases-(cvds)2. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации. Минздрав России; 2024.3. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации. Минздрав России; 2024.4. Там же.5. Rea LM, Parker RA. Designing and conducting survey research: a comprehensive guide. San Francisco: Jossey-Bass; 1992.6. https://www.clinpgx.org/