Прогнозирование относительного риска фармакотерапии на математической модели возрастной регрессии гомеостаза у пациентов пожилого и старческого возраста

ВВЕДЕНИЕ

Высокий риск развития осложнений при применении лекарственных средств (ЛС) является серьезной проблемой, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста, на долю которых приходится бóльшая часть потребления рецептурных препаратов в России и за рубежом [1][2]. Количество госпитализаций, связанных с развитием нежелательных реакций при лекарственной терапии у пациентов старших возрастных групп, по меньшей мере в 2–4 раза выше, чем у пациентов молодого и среднего возраста [3–5]. Возрастные изменения в структуре и функционировании органов и систем, изменение плотности и чувствительности рецепторов, ухудшение регуляции гомеостатических механизмов и снижение врожденного иммунитета приводят к изменению фармакокинетики и фармакодинамики ЛС. В пожилом и старческом возрасте отмечается как снижение, так и повышение чувствительности к лекарственной терапии. Кроме того, пожилой и старческий возраст ассоциируются с потенциальным риском полиморбидности и полипрагмазии¹ [6][7].

Анализ научных публикаций, посвященных изменениям физиологии организма и безопасности фармакотерапии при старении, позволяет сделать вывод о ведущей роли гомеостатических механизмов в процессе возрастной морфофункциональной инволюции организма [4][8].

Математические модели прогнозирования (ММП) широко применяются в разных областях медицины в качестве эффективного инструмента фундаментальных и прикладных исследований [9–15]. Предпосылками настоящего исследования послужили, с одной стороны, теоретические и клинические данные исследований механизмов старения и возрастных изменений фармакотерапии [3–5][8][9][16], с другой — общие принципы создания ММП для клинической практики, позволяющие формировать статистическую гипотезу ММП на основе одномерной линейной регрессии [10][11].

Цель работы — разработка простой линейной математической модели для прогнозирования возрастных изменений относительного риска фармакотерапии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Основой разработанной концепции ВРГ является теория, объясняющая старение снижением адаптационных возможностей организма вследствие нарушения гомеостатической регуляции [8]. Концепция ВРГ объясняет возможность экстраполяции относительных параметров регрессии гомеостаза на риск фармакотерапии. При этом адаптационная теория допускает линейное развитие процессов старения после завершения созревания гомеостатической системы [9].

Ключевыми статистическими параметрами предлагаемой модели ММП являются возраст — глобальный предиктор ВРГ и продолжительность жизни (life expectancy, LE) — конечная точка прогнозирования критической ВРГ. LE используется как интегральный параметр в математических моделях старения и ММП [9][10]. Условная LE долгожителей принята в модели как первичная конечная точка физиологической ВРГ и «горизонт прогнозирования» в ММП [10]. Вторичной конечной точкой прогнозирования является ожидаемая LE в популяции, которая характеризует комплексное воздействие на ВРГ всех факторов риска. Модифицируемые и немодифицируемые факторы влияют на показатели заболеваемости и смертности и определяют LE в популяции [17]. Максимальная LE человека как биологического вида относительно стабильна и в некоторых случаях превышает 100-летний рубеж. Задокументированный рекорд долгожительства составляет у женщин 122 года, у мужчин — 115 лет, в отличие от ожидаемой LE в популяции, которая имеет тенденцию к постоянному росту и постепенному приближению к максимальной LE человека [8][18]. Условная LE долгожителей в ММП выполняет две ключевые функции: определяет относительный тренд (темп) популяционной регрессии по соотношению условной LE долгожителей и ожидаемой LE в популяции и обеспечивает охват прогнозирования для целевых популяций пожилого и старческого возраста. Относительная популяционная ВРГ в ММП позволяет оценить влияние факторов риска на вероятность критической ВРГ. При этом популяционная ВРГ может быть представлена как условная ВРГ долгожителей, исходно низкий темп которой растет под влиянием различных факторов риска [20].

ММП, разработанная на основе концепции ВРГ, теоретических и клинических предпосылок [3][5][9], характеризуется как однофакторная непараметрическая модель простой линейной регрессии [10]. Линейная регрессия допускает возможное использование бинарной формы целевого исхода прогнозирования («Да»/«Нет») по соответствию фактических параметров относительного риска фармакотерапии диапазону ожидаемых параметров риска фармакотерапии для пожилого и старческого возраста [10][11]. Для подтверждения прогностической эффективности модели используются надежные статистические методы: описательная статистика, таблицы сопряженности, корреляционный и регрессионный анализ [11].

В работе использованы условные параметры ожидаемой LE в популяции, близкие к реальным параметрам²: 70 лет для мужчин и 80 лет для женщин. Выбор произвольных параметров LE обусловлен тем, что официальные статистические данные постоянно обновляются и быстро утрачивают актуальность. Субпопуляции молодого и среднего возраста являются в модели референтными группами сравнения и источниками клинических данных для определения относительного риска фармакотерапии у пациентов пожилого и старческого возраста.

В рамках прогнозирования риска фармакотерапии с конечной точкой «LE долгожителей» соотношения критической регрессии между возрастными группами в линейной ММП имеют константные значения. Например, по медианам основных возрастных групп 20:40:60:80 (лет) относительный риск критической ВРГ будет иметь строго пропорциональное соотношение: 1:2:3:4. Это соотношение, совпадающее с клиническими данными по оценке относительного риска фармакотерапии у пожилых пациентов [3–5], явилось важной предпосылкой для разработки простой линейной ММП.

С помощью линейного регрессионного анализа [10] определяют параметры зависимости риска критической ВРГ от возраста как фактора риска согласно формуле (1):

у=а+bх, (1)

где y — риск критической ВРГ (значение зависимой переменной), х — возраст пациента / средний возраст группы пациентов (значение независимой переменной), b — коэффициент регрессии, а — величина функции при х=0.

В данной модели возраст является единственным глобальным предиктором критической дезадаптации гомеостаза. Ключевой элемент прогноза относительного риска фармакотерапии — параметр относительного темпа (тренда) популяционной ВРГ по отношению к темпу физиологической ВРГ, который является коэффициентом линейной регрессии и зависит от LE. Выбор LE в качестве конечной точки прогнозирования обусловлен ее ролью интегрального параметра в существующих математических моделях старения и логикой формирования границ прогнозирования [9].

Коэффициент регрессии b в уравнении (1) является функцией наклона прямой линейной регрессии (рис. 1) и отношением условной LE долгожителей к ожидаемой LE в популяции:

b(tgα)=LEc/LEp, (2)

где b (tgα) — коэффициент регрессии, LEc — условная LE долгожителей (лет), LEp — ожидаемая LE в популяции (лет).

Таким образом, определив по конечным точкам LE относительный темп популяционной ВРГ (коэффициент регрессии b), из уравнения (1) получаем априорный прогноз относительного популяционного риска для любой возрастной точки «x» в линейной области по видоизмененной формуле линейной регрессии:

у=bx, (3)

где y — риск критической ВРГ, b — коэффициент регрессии (тренд ВРГ), x — возраст (лет).

С целью снижения ошибки прогноза, обусловленной принятыми допущениями, предусмотрено ограничение области прогнозирования: в модели используется наименее консервативный диапазон доверия для линейных прогнозов (от 16 до 84 лет) с исключением возрастных периодов ожидаемой замедленной или ускоренной нелинейной регрессии гомеостаза в раннем периоде развития и позднем периоде старения [8][9]. Использование жесткого консервативного диапазона (от 30 до 70 лет) нецелесообразно, так как не позволяет прогнозировать риски для целевой популяции лиц старческого возраста [8][9].

Гипотетическая вероятность критической регрессии гомеостаза в линейной модели может быть рассчитана по формуле (4):

P=х/LЕ, (4)

где P — вероятность критической регрессии гомеостаза; х — возраст (лет); LЕ — LE в популяции или LE для долгожителей (лет).

Прогнозирование относительного риска фармакотерапии в ММП осуществляется с использованием условной возрастной периодизации. Стратификация возрастных групп взрослых пациентов в рамках базовой концепции ВРГ соответствует вероятности критической регрессии гомеостаза (Р). Выделены 4 возрастные группы: «молодого возраста» (до 29 лет, Р≤0,29), «среднего возраста» (от 30 до 49 лет, Р=0,30–0,49), «пожилого возраста» (от 50 до 69 лет, Р=0,50–0,69) и «старческого возраста» (от 70 до 89 лет, Р=0,70–0,89), а также дополнительная группа «долгожителей» (старше 90 лет, Р≥0,90). Для сравнения по усредненным значениям группам присвоены условные возрастные медианы: 20 лет (Р=0,20) — для группы молодого возраста, 40 лет (Р=0,40) — для среднего возраста, 60 лет (Р=0,60) — для пожилого возраста, 80 лет (Р=0,80) — для старческого возраста. Первичной конечной точкой прогнозирования в ММП принята условная LE долгожителей (100 лет, Р=1,00), превышающая указанный 90-летний порог. Вместе с тем имеются основания полагать, что LE долгожителей, превышающая 100 лет, может в наибольшей степени соответствовать условной ВРГ человека [8, 20]. Согласно концепции ВРГ в линейной ММП указанным возрастным группам соответствуют пропорциональные вероятности критической ВРГ: «низкая вероятность» (до 0,29), «средняя вероятность» (0,30–0,49), «повышенная вероятность» (0,50–0,69) и «высокая вероятность» (0,70–0,89).

Вероятность критической ВРГ представлена в виде диапазона с нижней границей, соответствующей принятой в модели условной LE долгожителей (100 лет) и верхней границей, соответствующей ожидаемой LE в популяции. В этом случае ширина диапазона вероятности критической ВРГ позволит оценить вариабельность популяционной регрессии и влияние популяционных факторов риска на физиологическую ВРГ долгожителей.

Для прогнозирования риска использованы таблицы сопряженности с вычислением стандартных параметров относительного риска (relative risk, RR) и отношения шансов (odds ratio, OR) [10][11]. Параметры RR и OR являются общепринятыми показателями в статистическом анализе и клинической практике для оценки эффективности и безопасности ЛС и при разработке математических моделей прогнозирования в медицине³ [10][11].

Для прогнозирования возможных возрастных изменений эффективности и безопасности фармакотерапии показатели вероятности критической регрессии гомеостаза в условном линейном диапазоне (от 16 до 84 лет) преобразуются в клинические параметры RR и OR по соотношению вероятностей в разных возрастных группах:

RR_1/2=P₁/P₂, (5)

где RR_1/2 — относительный риск критической регрессии (отношение риска в возрастной группе № 1 к риску в возрастной группе № 2); P₁ — вероятность критической регрессии гомеостаза в возрастной группе № 1; P₂ — вероятность критической регрессии гомеостаза в возрастной группе № 2.

OR_1/2=P₁(1–P₂)/P₂(1–P₁), (6)

где OR_1/2 — отношение шансов критической регрессии гомеостаза (отношение шанса в возрастной группе № 1 к шансу в возрастной группе № 2); P₁/(1–P₁) — шанс критической регрессии гомеостаза в возрастной группе № 1; P₂/(1–P₂) — шанс критической регрессии гомеостаза в возрастной группе № 2.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Базовая концепция возрастной регрессии гомеостаза

Характер и динамика возрастных изменений эффектов фармакотерапии объясняются универсальными механизмами гомеостатической регуляции организма [7–9]. В отношении чужеродных веществ (ксенобиотиков), к которым относится большинство ЛС, гомеостаз обеспечивает реагирование и компенсаторные реакции, направленные на подавление их воздействия и удаление из организма. Токсические эффекты ЛС реализуются вследствие декомпенсированных гомеостатических реакций на повреждающее воздействие ксенобиотиков. Метаболизм и фармакокинетика ЛС соответствуют гомеостатическим реакциям, направленным на прекращение действия ксенобиотика [4]. Возрастные изменения состояния организма являются следствием естественного процесса морфофункциональной инволюции, охватывающего весь жизненный цикл человека, несмотря на то что манифестацию признаков инволюции связывают с этапом старения организма в пожилом и старческом возрасте, когда изменения становятся очевидными и проявляются симптомами декомпенсации жизненно важных систем [8].

В первой половине жизни морфофункциональная инволюция в обычных условиях не проявляется, так как приводит к скрытому компенсированному дефициту гомеостаза вследствие сокращения ресурса физиологических систем, снижения толерантности организма к экстремальным воздействиям и нарушения отдельных регуляторных функций. Можно предположить, что одной из возможных причин развития серьезных патологий среднего возраста являются подобные первичные дисрегуляторные нарушения нейроэндокринной и иммунной систем [8]. Во второй половине жизни в период старения изменяется характер возрастных патологий: преобладают хронические дистрофические процессы, декомпенсация физиологических и регуляторных функций органов и систем, заболевания дегенеративного характера.

В рамках базовой концепции возрастные изменения эффективности и безопасности ЛС оцениваются как следствие ВРГ, поскольку фармакокинетические процессы, метаболизм, фармакодинамическое и токсическое действие ЛС могут рассматриваться как гомеостатические реакции организма на воздействие ксенобиотика. Пониженная эффективность фармакотерапии при старении может быть обусловлена снижением интенсивности или избирательности рецепторного взаимодействия ЛС с фармакодинамической мишенью, а также существенным снижением системной экспозиции действующего вещества или активного метаболита⁴. Усиление терапевтического эффекта при старении можно ожидать для ЛС, обладающих цитотоксическим механизмом действия, вследствие снижения резистентности организма к повреждающим факторам или высокой экспозиции действующего вещества, обусловленной замедленным процессом его элиминации. Усилению токсичности ЛС, по-видимому, способствует возрастное снижение резистентности организма к повреждающему воздействию и замедление репаративных процессов [8].

При анализе фактических данных необходимо учитывать, что индивидуальные варианты ВРГ вследствие вариабельности влияющих факторов могут существенно отличаться от популяционной ВРГ, которую определяют общие наиболее значимые факторы. Возможные механизмы, характерные признаки и динамика влияния ВРГ на морфофункциональное состояние организма, патогенез заболеваний и эффекты фармакотерапии, отражающие основные положения базовой концепции ВРГ, обобщены в таблице 1 (опубликована на сайте журнала⁵). Низкая, средняя и высокая вероятности регрессии гомеостаза в таблице соответствуют условной возрастной периодизации по критической ВРГ для молодого возраста (Р≤0,29), среднего и пожилого возраста (Р=0,30–0,69), старческого возраста (Р≥0,70).

Основную тенденцию регрессии гомеостаза, как правило, характеризует возрастное снижение эффективности и усиление риска фармакотерапии ЛС. При этом эффективность фармакотерапии в молодом и среднем возрасте определяется излечением или наступлением ремиссии заболевания, тогда как для пациента пожилого и старческого возраста она может ограничиваться частичным улучшением состояния или качества жизни. Возрастное снижение резистентности организма к действию повреждающих факторов увеличивает риск развития критических состояний гомеостаза и осложнений, приводящих к нарушению жизненно важных функций организма.

Критическая регрессия гомеостаза

Условный показатель вероятности критической регрессии характеризует вероятность гомеостатической дезадаптации организма и не является количественным параметром общего регресса гомеостаза, поскольку критическое нарушение гомеостаза может быть связано с повреждением даже одной из гомеостатических систем [8][9]. Таким образом, показатель критической регрессии позволяет не измерить уровень гомеостаза, а оценить риск нарушения жизненно важных функций по соотношению темпа популяционной ВРГ и физиологической ВРГ долгожителей. Фактически, популяционный темп ВРГ в разработанной ММП характеризует изменение физиологического тренда ВРГ под влиянием популяционных факторов риска и соответствует коэффициенту регрессии.

Сопоставление границ диапазона вероятностей критической регрессии позволяет оценить влияние на ВРГ популяционных факторов риска [19]. При средней LE в популяции 70 лет темп ВРГ составляет 1,43% за 1 год, а при LE 80 лет — 1,25% за 1 год. Темп ВРГ при условной LE долгожителей (100 лет) не превышает 1% за 1 год.

Параметры прогноза популяционной ВРГ в разработанной модели представлены в виде диапазона вероятности критической регрессии гомеостаза с верхней границей, соответствующей общей популяционной LE (пессимистический прогноз), и нижней границей, которая соответствует минимальной ВРГ при условной LE долгожителей (оптимистический прогноз). Таким образом, регрессия гомеостаза у пациентов одного возраста при популяционной LE 70 или 80 лет превышает ВРГ долгожителей в 1,43 и 1,25 раза соответственно. При увеличении LE в популяции прогноз ВРГ становится более определенным, поскольку сокращается диапазон вероятности критической регрессии.

Использование условной LE долгожителей для определения нижней границы диапазона критической регрессии демонстрирует возможный минимальный темп регрессии и расширяет охват прогноза для старческого возраста.

Данные, приведенные в таблице 2, позволяют с учетом общей популяционной LE (от 60 до 90 лет) и условной средней LE долгожителей (100 лет) определить диапазон вероятности критической регрессии гомеостаза для субпопуляций взрослых лиц пожилого и старческого возраста, включая долгожителей.

Так, например, при популяционной LE 70 лет и условной LE долгожителей 100 лет для референтных субпопуляций молодого (медиана 20 лет), среднего (медиана 40 лет), пожилого (медиана 60 лет) и старческого (медиана 80 лет) возрастов диапазон вероятности критической регрессии гомеостаза составит 0,29–0,20, 0,57–0,40, 0,86–0,60 и 1,00–0,80 соответственно.

Темп ВРГ при общей популяционной LE 80 лет будет ниже — 1,25% за 1 год жизни. Так, для субпопуляции молодого возраста (медиана 20 лет) диапазон вероятности критической регрессии составляет 0,25–0,20. Для субпопуляции среднего возраста (медиана 40 лет) при прочих равных условиях диапазон вероятности критической регрессии составит 0,50–0,40, для субпопуляции пожилого возраста (медиана 60 лет) 0,75–0,60, для субпопуляции старческого возраста (медиана 80 лет) 1,00–0,80.

Следует отметить, что для LE долгожителей 110 лет темп ВРГ составит 0,91% за 1 год, что наилучшим образом согласуется с темпом возрастной регрессии фармакокинетических параметров печеночного и почечного клиренса ЛС у пациентов старших возрастных групп [20]. Такой темп регрессии, предположительно, может соответствовать фактическому минимальному темпу физиологической ВРГ.

Относительный риск и отношение шансов возрастной регрессии гомеостаза

Полученный популяционный прогноз критической регрессии гомеостаза для разных возрастных групп преобразуют в параметры относительного риска и отношения шансов ВРГ, которые интерпретируются как относительные показатели возрастных изменений эффективности и безопасности фармакотерапии. В таблице 3 приведены расчетные значения RR и OR при сравнении с субпопуляцией молодого (20 лет) и среднего (40 лет) возрастов для вероятности критической регрессии в избранном для модели линейном диапазоне 0,16–0,84.

Так, например, если использовать прогноз критической регрессии для популяционной LE 70 лет, то в сравнении с субпопуляцией молодого возраста (I) для установленных вероятностей критической регрессии в линейном диапазоне (0,29–0,20; 0,57–0,40; 0,86–0,60; 1,00–0,80) относительный риск (RRI) также приобретает вид диапазона и составит 1,5–1,0; 2,9–2,0; 4,3–3,0; 5,0–4,0 соответственно.

В сравнении с субпопуляцией среднего возраста (II) для диапазонов вероятностей критической регрессии (0,29–0,20; 0,57–0,40; 0,86–0,60; 1,00–0,80) относительный риск (RRII) составит 0,7–0,5; 1,4–1,0; 2,2–1,5; 2,5–2,0 соответственно. Для тех же диапазонов вероятностей критической регрессии ОШ негативного изменения эффективности и безопасности фармакотерапии составит для случая OR_I: 1,6–1,0; 5,3–2,7; >21,0–6,0; >21,0–16,0. Для случая OR_II: 0,61–0,37; 2,0–1,0; >7,9–2,3; >7,9–6,0 соответственно.

Таким образом, прогнозируемые показатели: относительный риск (RR_I: 4,34,3–3,0, RR_II: >2,1–2,0), отношение шансов (OR_I: >21,0–6,0, OR_II: >7,9–6,0) при парном сравнении (I) субпопуляций молодого (20 лет) и пожилого (60 лет) возрастов так же, как и при сравнении (II) субпопуляций среднего (40 лет) и старческого (80 лет) возрастов, вполне согласуются с клиническими данными об увеличении частоты развития нежелательных реакций в 2–7 раз при фармакотерапии у пациентов старших возрастных групп [3–5].

Отмечено также совпадение прогнозируемого минимального темпа физиологической ВРГ (не более 1% в год), характерного для долгожителей, с установленной регрессией фармакокинетики ЛС. Так, в исследованиях на большой группе пожилых пациентов было показано, что снижение почечного и печеночного клиренса ЛС у человека составляет 0,97 и 0,80% в год соответственно [20].

Выбор субпопуляций сравнения для расчета относительного риска и отношения шансов (табл. 3) продиктован задачами интерпретации риска фармакотерапии. Сравнение рисков и шансов критической ВРГ в старших возрастных группах с субпопуляцией молодого возраста (I) демонстрирует максимальный диапазон относительной вероятности изменения эффектов фармакотерапии. Сравнение рисков и шансов критической ВРГ в старших возрастных группах с субпопуляцией среднего возраста (II) дает основания для экстраполяции на прогнозируемую возрастную группу информации о безопасности ЛС из инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата, которая представляет собой усредненные характеристики, полученные в исследованиях на популяции смешанного возрастного состава, обычно от 18 до 60 лет, то есть с медианой среднего возраста (40 лет).

Прогноз безопасности конкретного ЛС по полученным относительным показателям ОР и ОШ осуществляется посредством пропорционального преобразования и экстраполяции имеющихся клинических данных для других возрастных групп или сведений из инструкции по медицинскому применению соответствующего лекарственного препарата на прогнозируемую возрастную группу. При этом количественные характеристики нежелательных реакций по экстраполируемым клиническим данным изменяют пропорционально прогностическим параметрам RR и OR. Общая схема разработанного алгоритма прогнозирования возрастных изменений риска фармакотерапии представлена на рисунке 2.

Практическое применение, ожидаемые преимущества и недостатки модели

Применение разработанной системной математической модели для прогнозирования возрастных изменений относительного риска фармакотерапии у пациентов пожилого и старческого возраста может компенсировать дефицит релевантных клинических данных о безопасности ЛС для данной категории пациентов. В отличие от аналитических ММП, которые разрабатываются по результатам корреляционного анализа доступных параметров и факторов исследования [10–13], системные модели основаны на использовании естественных закономерностей и научных гипотез [9]. Системные и аналитические элементы могут использоваться в ММП в сочетании.

Разработанная системная ММП основана на концепции возрастной регрессии гомеостаза (ВРГ), которая позволяет экстраполировать регрессию гомеостаза на риск фармакотерапии. В данном исследовании был сделан выбор в пользу одномерной модели простой линейной регрессии как исходного варианта с перспективой ее возможной модификации.

В ММП популяционные факторы риска рассматриваются как совокупность всех факторов, влияющих на LE. Несмотря на комплексное воздействие модифицируемых и немодифицируемых факторов риска на заболеваемость и ожидаемую LE, ММП может быть использована для оценки влияния отдельных факторов на процессы старения. Например, появляется возможность оценить влияние факторов риска для мужчин и женщин с учетом их ожидаемой LE или прогнозировать нозологический спектр возрастной заболеваемости.

Связь разработанной модели со статистическим параметром LE в популяции отражает влияние факторов риска и имеет принципиальное значение, поскольку, по мнению исследователей, ценность прогнозов риска фармакотерапии определяет содержание и соответствие используемых баз данных демографической структуре конкретного региона, традициям оказания медицинской помощи и принятым стандартам лекарственной терапии [21][22].

Границы диапазона критической регрессии гомеостаза являются популяционными границами нарушения жизненно важных функций организма, которые соответствуют ожидаемой LE в популяции и условной LE долгожителей. Оценка соотношения границ диапазона позволяет сравнить максимально возможное влияние факторов риска в популяции [17] с их минимально возможным воздействием на организм долгожителей, определяющим у них наименьший темп ВРГ, близкий к физиологическому темпу возрастной морфофункциональной инволюции организма [8][9].

В приведенном примере прогнозирования представлены расчеты (на основе данных таблицы 2) для двух произвольных вариантов LE (80 и 70 лет), которые можно рассматривать как шаблон прогнозирования различий риска ВРГ по отдельным статистическим параметрам LE. Стратификация популяции на основе базовой ВРГ расширяет аналитические возможности модели, в том числе ее применимость для оценки влияния популяционных и индивидуальных факторов риска, прогнозирования возрастных патологий.

В результате проведенного поиска в базах данных еLIBRARY.RU и PubMed за последние 10 лет (до 2025 г.) по ключевым словам: «возрастная регрессия гомеостаза», «модели прогнозирования», «математические модели прогнозирования», «гомеостаз», «возраст», «продолжительность жизни», «старение», «безопасность лекарств», «факторы риска» не удалось обнаружить публикаций об аналогичных линейных однофакторных ММП системного типа, в которых прогнозирование проводится по общему тренду регрессии гомеостаза с использованием возраста в качестве единственной независимой переменной с конечной точкой LE.

Бóльшая часть публикаций посвящена аналитическим и комбинированным системным аналитическим ММП, в которых в качестве предикторов используются разнообразные биомаркеры и факторы механизмов старения (такие как эпигенетические, омиксные факторы, функциональные и морфологические параметры возрастных патологий, показатели сенесценции иммунной и нейроэндокринной системы и др.). Наряду с нелинейными ММП для прогнозирования рисков, связанных с течением заболеваний и результатами воздействия медицинских технологий, применяют также одно- и многофакторные модели линейной регрессии [23–26]. При этом в ММП, как правило, используется стандартный статистический аппарат или модифицированные методы.

Ожидаемые преимущества предлагаемой модели могут быть связаны с ее системным характером и принципом выбора статистических характеристик, отвечающих требованиям надежности и понятной логики прогнозирования. К положительным качествам предлагаемой модели, помимо статистических характеристик, следует отнести универсальность прогноза, которую обеспечивает относительный характер параметра риска фармакотерапии.

Предлагаемая линейная модель имеет ряд явных и потенциальных недостатков. Очевидным недостатком и источником возможных погрешностей интерпретации прогноза можно считать необходимость экстраполяции имеющихся клинических данных для конкретизации риска фармакотерапии по относительным параметрам RR и OR. Общим недостатком ММП являются потенциальные погрешности прогноза, которые в предлагаемой модели обусловлены допущениями статистической гипотезы: линейность, выбор конечной точки, условность параметра критической ВРГ. Указанные потенциальные недостатки частично компенсируются надежностью статистических характеристик линейной одномерной ММП [10][11].

Вместе с тем отсутствие до настоящего времени универсальной математической модели старения и универсальных клинических ММП позволяет усомниться в практической ценности точного прогноза интегративных реакций организма по отдельным процессам или биомаркерам [8–10][16]. В связи с этим разработанная системная ММП может иметь прогностические преимущества перед аналитическими ММП, поскольку базируется на универсальной гомеостатической концепции, глобальных факторах старения (возраст и LE) и апеллирует исключительно к относительным параметрам прогноза (относительный риск фармакотерапии, относительный тренд ВРГ).

Разработанная линейная модель ММП может стать перспективной базой для возможной многофакторной модификации с включением индивидуальных параметров, таких как генетические маркеры, образ жизни и сопутствующие заболевания, что может улучшить прогностическую способность модели. Дальнейшие исследования могут быть направлены на оценку прогностической эффективности модели и на адаптацию результатов, полученных с применением разработанной ММП, для практического применения при оценке эффективности и безопасности ЛС у пациентов пожилого и старческого возраста.

ВЫВОДЫ

1. На основе предложенной концепции ВРГ разработана линейная математическая модель, которая позволяет экстраполировать прогноз гомеостатической регрессии на риск фармакотерапии.
2. Априорные прогнозы риска фармакотерапии хорошо согласуются с опубликованными клиническими данными.
3. Полученные результаты указывают на целесообразность оценки прогностической эффективности предлагаемой модели.

Дополнительная информация. Таблица 1 размещена на сайте журнала «Безопасность и риск фармакотерапии».

https://doi.org/10.30895/2312-7821-2025-13-2-184-197-tabl1

Additional information. Table 1 is published on the website of Safety and Risk of Pharmacotherapy.

https://doi.org/10.30895/2312-7821-2025-13-2-184-197-tabl1

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: Р.Д. Сюбаев — концепция статьи, написание текста рукописи; Г.Н. Енгалычева — написание текста рукописи.

Authors’ contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Rashid D. Syubaev conceptualised the study and drafted the manuscript. Galina N. Engalycheva drafted the manuscript.