АВТОРИТЕТНОЕ МНЕНИЕ
Группа вычислительных методов, объединенных в наши дни понятием «искусственный интеллект», начала формироваться практически с возникновением математики. В последние десятилетия это направление получило колоссальное развитие и стало активно применяться в различных областях, в том числе в сфере фармации.
Применение искусственного интеллекта в жизненном цикле лекарственного средства – тема интервью с доктором химических и кандидатом фармацевтических наук, заведующим отделом информационных технологий, профессором кафедры физической и коллоидной химии Пятигорского медико-фармацевтического института – филиала ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России Андреем Владимировичем ПОГРЕБНЯКОМ.
ГЛАВНАЯ ТЕМА: ИСКУССТВЕННЫЙ ИНТЕЛЛЕКТ В ЗДРАВООХРАНЕНИИ: ПОЛЬЗА И РИСКИ
Актуальность. В исследованиях и разработках новых лекарственных препаратов повсеместно используются методы машинного обучения (ML). Их применение особенно актуально для оценки безопасности фармакологически активных веществ на ранних стадиях исследований, что существенно снижает риски получения отрицательных результатов в дальнейшем.
Цель. Обзор основных информационных и прогностических ресурсов, которые могут быть использованы для оценки безопасности фармакологически активных веществ с применением методов in silico.
Обсуждение. Использование новых методов ML позволяет на основе анализа зависимостей «структура– активность» оценивать наиболее вероятные молекулярные мишени, с которыми может взаимодействовать конкретное соединение, потенциальные фармакотерапевтические и побочные эффекты, острую и специфическую токсичность, метаболизм и другие фармакодинамические, фармакокинетические и токсикологические характеристики изучаемых веществ. Получение этой информации дает возможность определить приоритетные направления экспериментального тестирования биологической активности на ранних стадиях исследований и отобрать соединения с низкой вероятностью проявления побочных и токсических эффектов. В настоящем обзоре рассмотрены свободно доступные в сети Интернет информационные и прогностические ресурсы, которые позволяют оценивать безопасность соединения на основе его структурной формулы с применением подходов ML. Особое внимание уделено отечественным компьютерным разработкам, представленным на платформе Way2Drug (https://www.way2drug.com/dr/).
Выводы. Современные методы компьютерной оценки свойств фармакологически активных веществ на основе анализа зависимостей «структура–активность» методами ML обеспечивают получение информации о различных характеристиках безопасности этих соединений и позволяют отбирать наиболее перспективные кандидаты для углубленных доклинических и клинических исследований.
Актуальность. Изучение токсикологических и фармакокинетических свойств лекарственных соединений является важным этапом доклинических исследований и в случае неудовлетворительных результатов может привести к невозможности дальнейшей разработки лекарственного препарата. Поэтому создание компьютерных методов для предварительного скрининга свойств химических соединений является актуальной задачей.
Цель. Обзор современных подходов к компьютерному прогнозу ADMET (Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, Toxicity) свойств фармакологически активных веществ, в особенности наиболее важных токсикологических и фармакокинетических показателей, и изложение результатов собственных исследований в этой области.
Обсуждение. В результате проведенного обзора моделей для прогноза токсикологических характеристик химических соединений (острой токсичности, канцерогенности, мутагенности, генотоксичности, эндокринотоксичности, цитотоксичности, кардиотоксичности, гепатотоксичности, иммунотоксичности) установлено, что точность прогноза указанных свойств колеблется от 74,0 до 98,0%. Результаты обзора моделей для прогноза фармакокинетических характеристик химических соединений (всасываемости в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), биодоступности при пероральном приеме, объема распределения, клиренса общего, почечного и печеночного, времени полувыведения) свидетельствуют о том, что коэффициент детерминации при прогнозе указанных свойств колеблется от 0,265 до 0,920. Проведенный обзор литературы показал, что в настоящий момент наиболее распространенными методами оценки in silico параметров ADMET фармакологически активных соединений являются метод случайного леса и метод опорных векторов. Собственные результаты по компьютерному моделированию консенсусным методом в системе IT Microcosm и методом искусственных нейронных сетей двенадцати токсикологических и фармакокинетических характеристик химических соединений показали, что в сравнении с данными литературы IT Microcosm лучше прогнозирует два токсикологических свойства: канцерогенность и проникновение через гематоэнцефалический барьер (точность прогноза до 93,4%); а нейросетевые модели – четыре токсикологических свойства: острую токсичность, канцерогенность, генотоксичность, проникновение через гематоэнцефалический барьер (точность прогноза до 93,8%) и три фармакокинетических свойства: всасываемость в ЖКТ, объем распределения и печеночный клиренс (коэффициент детерминации 0,825).
Выводы. Наиболее перспективным и практически значимым направлением в разработке систем in silico прогноза ADMET характеристик новых лекарственных препаратов является использование технологии искусственных нейронных сетей.
Актуальность. Соблюдение режима приема лекарственных препаратов (ЛП) является одним из важных условий эффективного и безопасного лечения. Контроль выполнения назначений проводят путем оценки врачом динамики состояния пациента, путем подсчета принятых таблеток и другими косвенными методами. Для увеличения приверженности пациентов к соблюдению режима приема ЛП возможно использование цифровых технологий.
Цель. Провести обзор данных литературы о влиянии режима приема лекарственных препаратов на их эффективность и о цифровых решениях для сопровождения фармакотерапии.
Обсуждение. Низкая приверженность лечению — значимый фактор риска для пациентов. Показано, что наиболее распространенными нарушениями являются пропуск или несвоевременный прием ЛП, а риск ошибок значительно повышается при применении ЛП по индивидуальной схеме по сравнению с классическим вариантом ежедневного приема. Среди значимых последствий нарушения режима приема препарата — обострение заболевания, недостаточная эффективность лечения, развитие нежелательных реакций, лекарственная устойчивость. Перспективными техническими и программными подходами, позволяющими оказать поддержку пациенту для соблюдения режима приема ЛП, являются инновационные технологические решения (таблетницы, флаконы с электронными системами напоминания о времени приема ЛП, цифровые таблетки, интеллектуальные системы контроля приема препаратов), приложения для мобильных телефонов, чат-боты.
Выводы. Показано, что использование цифровых решений для сопровождения фармакотерапии приводит к повышению приверженности пациентов к соблюдению режима приема ЛП и позволяет индивидуализировать схему терапии. Для выбора наиболее перспективных направлений и разработки новых цифровых технологий для контроля фармакотерапии необходимо проведение дальнейших исследований.
ДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Актуальность. Фавипиравир — противовирусный препарат, относящий к группе ингибиторов РНК-полимераз, применяется в терапии COVID-19. Одной из нежелательных реакций при применении фавипиравира является нарушение функции почек.
Цель. Изучение нефротоксичности фавипиравира путем оценки его влияния на целостность монослоя клеточной линии RPTEC.
Материалы и методы. В исследовании использовали клеточную линию проксимальных почечных канальцев человека RPTEC (renal proximal tubule epithelial cells), которую культивировали в планшетах с мембранными вставками c диаметром пор 0,4 мкм. Посевная концентрация клеток составляла 6×104 клеток/см2. В лунки планшета добавляли раствор фавипиравира в концентрациях 5, 10 и 15 мкг/мл. Оценку нефротоксического действия проводили по измерению трансэпителиального сопротивления (transepithelial electrical resistance, TEER) монослоя RPTEC. Критерием наличия нефротоксического действия считали снижение трансэпителиального сопротивления до значений 120–140 Ом×см2.
Результаты. Инкубирование клеток линии RPTEC с раствором фавипиравира дозозависимо вызывало понижение TEER монослоя RPTEC. Однако показатели TEER (250–280 Ом×см2) через 6 сут инкубации с фавипиравиром не достигли критических значений (120–140 Ом×см2).
Выводы. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии значимого влияния фавипиравира на показатель трансэпителиального сопротивления в монослое клеточной линии RPTEC.
Актуальность. Ванкомицин и линезолид — антибактериальные препараты выбора при лечении тяжелых инфекций, вызванных патогенами с множественной лекарственной устойчивостью, в том числе метициллин-резистентным Staphylococcus aureus (MRSA). Однако отечественные исследования, посвященные проблеме анализа безопасности их применения, немногочисленны.
Цель. Провести сравнительный анализ безопасности ванкомицина и линезолида на основании информации московского сегмента базы данных сообщений о нежелательных реакциях Росздравнадзора.
Материалы и методы. Использована информация базы данных спонтанных сообщений, содержащей 147 извещений о нежелательных реакциях (НР) при применении ванкомицина и линезолида за 2018–2022 гг. Количество сообщений о НР, связанных с применением ванкомицина, составило 122, линезолида — 25.
Проведен анализ распределения НР с последующей оценкой статистической значимости различий по полу, массе тела и возрастным группам пациентов, по условиям оказания медицинской помощи, по пути введения лекарственного препарата, по разовой и суточной дозам, по продолжительности лекарственной терапии, по кодам заболеваний/состояний в соответствии с МКБ-10, по критериям серьезности и исходу НР.
Результаты. Распределение НР при применении ванкомицина и линезолида по возрастным группам было относительно равномерным. Частота НР при применении линезолида в амбулаторных условиях была значимо выше (3 из 5 сообщений), чем при применении ванкомицина в амбулаторных условиях (21 из 129 сообщений), p=0,0408. При применении линезолида НР были квалифицированы по степени серьезности как госпитализация или ее продление в 5 случаях из 20, что значительно чаще, чем при применении ванкомицина: 16 из 94 сообщений (p=0,528).
Средняя разовая доза ванкомицина составила 794 мг, суточная — 1273 мг, что было выше средней разовой дозы линезолида 467 мг (p=0,007) и средней суточной дозы 998 мг этого препарата (p=0,3664). Средняя продолжительность терапии линезолидом до возникновения НР — 5,26 сут, что достоверно больше (p=0,0053) средней продолжительности терапии ванкомицином — 2,44 сут. При пероральном применении линезолид достоверно чаще (p=0,0027) вызывал развитие НР (4 случая из 19) по сравнению с ванкомицином (5 случаев из 96).
Выводы. НР при применении ванкомицина и линезолида были предсказуемыми и специфичными для антибактериальных препаратов этого класса. Однако полученные данные и выявленные различия свидетельствуют о том, что факторы, оказывающие влияние на развитие НР при применении ванкомицина, отличались от таковых для линезолида. Аналогичные расхождения были выявлены при анализе данных литературы. Однако результаты линейного регрессионного анализа показали, что ни один из рассмотренных факторов не оказал значимого влияния на вероятность возникновения НР при применении ванкомицина и линезолида.
Актуальность. Основной причиной сердечно-сосудистых патологий является атеросклероз, развивающийся на фоне расстройств липидного обмена, в частности накопления холестерина липопротеидов низкой плотности. Основными препаратами с наибольшей доказательной базой в комплексной терапии дислипидемий являются статины, однако их использование ограничивается непереносимостью у определенной части пациентов. Как альтернатива терапии статинами могут использоваться ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9).
Цель. Анализ возможности применения ингибиторов PCSK9 у пациентов с непереносимостью статинов.
Обсуждение. Проведенный анализ данных литературы показал, что наиболее частыми проявлениями непереносимости статинов являются мышечные симптомы. Основные механизмы развития статин-ассоциированных осложнений опосредованы ингибированием ГМГ-КоА-редуктазы, а также влиянием препаратов на клеточные и субклеточные процессы, на скелетные мышцы и генетическими особенностями пациентов. Ингибиторы PCSK9 имеют принципиально иной механизм действия — связывают и инактивируют белок PCSK9, что приводит к снижению в крови уровня холестерина липопротеидов низкой плотности. Для препаратов этой группы выявлено небольшое количество нежелательных реакций, наиболее важной из которых является иммуногенность. Однако даже в случае наличия у пациентов антител к ингибитору PCSK9 эффективность препарата относительно снижения уровня липопротеидов низкой плотности остается высокой.
Выводы. Применение ингибиторов PCSK9, таким образом, является эффективной, хорошо переносимой и относительно безопасной терапевтической стратегией в лечении гиперлипидемий у пациентов с непереносимостью статинов.
Актуальность. Вальпроевая кислота (ВК) — психотропное лекарственное средство, применение которого может сопровождаться развитием серьезных нежелательных реакций (НР). На безопасность вальпроатов могут существенно влиять фармакогенетика и фармакометаболомика. При этом единые подходы к прогнозированию рисков, профилактике и коррекции ВК-индуцированных НР отсутствуют.
Цель. Систематизировать результаты отечественных и зарубежных исследований токсических метаболитов ВК и разработать новый персонализированный подход к оценке безопасности и рисков при фармакотерапии вальпроатами в реальной клинической практике.
Обсуждение. Проведен анализ данных отечественных и зарубежных публикаций, отражающих результаты доклинических и клинических исследований роли токсических метаболитов ВК, поступивших в базы данных eLibrary, PubMed®, Scopus, Google Scholar в период 2012–2022 гг. Критериями включения статей в исследование являлись наличие полнотекстовых публикаций на русском или английском языках, тип публикации — оригинальная статья, систематический обзор, метаанализ, Кокрейновский обзор, клинический случай. Показано, что число изученных токсических метаболитов ВК более 20. Они образуются в результате метаболизма ВК в печени с участием ферментов Р-окисления, ацетилирования (бета-окисления) и глюкуронидации. Функциональная активность этих ферментов генетически детерминирована и ассоциирована с гетерозиготным или гомозиготным носительством нефункциональных и низкофункциональных аллелей однонуклеотидных вариантов генов, кодирующих эти ферменты. Трансфер результатов доклинических и клинических исследований в реальную клиническую практику с использованием фармакогенетически-информированной фармакометаболомики может повысить безопасность ВК и ее соединений. Это новый персонализированный подход, позволяющий на основе фармакогенетического профилирования идентифицировать пациентов группы высокого риска развития ВК-индуцированных НР, индивидуально подбирать стартовые и целевые дозы ВК и ее соединений, определять сроки и кратность проведения терапевтического лекарственного мониторинга, мониторинга токсических метаболитов ВК в биологических жидкостях (кровь, слюна, моча) и выбрать стратегию профилактики и коррекции ВК-индуцированных НР с учетом фармакометаболического профиля конкретного пациента.
Выводы. Надлежащее осуществление мониторинга ВК-индуцированных НР всеми участниками обращения лекарственных средств, активное вовлечение неврологов и психиатров в прогнозирование и профилактику возможного развития НР, наблюдение за безопасностью лечения вальпроатами, включение в учебные программы профессионального обучения неврологов и психиатров конкретных разделов по практическому применению фармакогенетически-информированной фармакометаболомики и фармаконадзора будут способствовать повышению качества медицинской помощи пациентам с неврологическими заболеваниями и психическими расстройствами.
ФАРМАКОНАДЗОР
Актуальность. Новая редакция Правил надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза (GVP ЕАЭС) вступила в силу 6 декабря 2022 г. Наибольшие изменения произошли в требованиях к документам по фармаконадзору, в частности к плану управления рисками (ПУР). Изменение нормативного акта привело к появлению множественных ошибок в правоприменительной практике, поэтому возникла необходимость проведения тщательного анализа их структуры и причин, а также разработки рекомендаций для их предотвращения.
Цель. Выявление, анализ и систематизация несоответствий информации, представляемой держателями регистрационных удостоверений в плане управления рисками, новым требованиям Правил GVP ЕАЭС.
Материалы и методы. Проведен экспертный анализ 50 ПУР, поступивших в ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России после 06.12.2022 в составе регистрационных досье лекарственных препаратов для экспертизы в рамках процедур их регистрации и/или приведения досье в соответствие с требованиями ЕАЭС.
Результаты. Ошибки, допускаемые заявителями при подготовке ПУР, классифицированы по степени их влияния на интерпретацию профиля безопасности лекарственного препарата: ошибки 1-го типа могут привести к его неверной интерпретации (63% случаев), ошибки 2-го типа (грамматические ошибки, пометки и комментарии исполнителя, некорректный перевод терминов и др.) ухудшают восприятие документа, но не влияют на интерпретацию профиля безопасности (37% случаев). Наибольшее количество несоответствий требованиям Правил GVP ЕАЭС выявлено в части II ПУР, которая содержит основной объем сведений о профиле безопасности лекарственного препарата.
Выводы. Повысить качество подготовки ПУР позволит сопоставление информации, представленной в нем, с информацией в разделах регистрационного досье ЛП, включение этого документа в общую фармацевтическую систему качества в соответствии с требованиями надлежащих практик, контроль финальной версии ПУР ответственным сотрудником системы обеспечения качества держателей регистрационных удостоверений, а также регулярное повышение квалификации сотрудников фармаконадзорных подразделений.
НОВОСТИ КОКРЕЙН (COCHRANE)
Эта статья представляет собой переведенное резюме на простом языке Кокрейновского обзора, ранее опубликованного в Кокрейновской базе данных систематических обзоров. Оригинальная публикация: Schmidt AF, Carter J-PL, Pearce LS, Wilkins JT, Overington JP, Hingorani AD, Casas J. PCSK9 monoclonal antibodies for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database of Systematic Reviews.
2020, Issue 10. Art. No.: CD011748. https://doi.org/10.1002/14651858.CD011748.pub3
ISSN 2619-1164 (Online)