Терапия ингибиторами PCSK9 как альтернатива при непереносимости статинов

Актуальность. Основной причиной сердечно-сосудистых патологий является атеросклероз, развивающийся на фоне расстройств липидного обмена, в частности накопления холестерина липопротеидов низкой плотности. Основными препаратами с наибольшей доказательной базой в комплексной терапии дислипидемий являются статины, однако их использование ограничивается непереносимостью у определенной части пациентов. Как альтернатива терапии статинами могут использоваться ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9).

Цель. Анализ возможности применения ингибиторов PCSK9 у пациентов с непереносимостью статинов.

Обсуждение. Проведенный анализ данных литературы показал, что наиболее частыми проявлениями непереносимости статинов являются мышечные симптомы. Основные механизмы развития статин-ассоциированных осложнений опосредованы ингибированием ГМГ-КоА-редуктазы, а также влиянием препаратов на клеточные и субклеточные процессы, на скелетные мышцы и генетическими особенностями пациентов. Ингибиторы PCSK9 имеют принципиально иной механизм действия — связывают и инактивируют белок PCSK9, что приводит к снижению в крови уровня холестерина липопротеидов низкой плотности. Для препаратов этой группы выявлено небольшое количество нежелательных реакций, наиболее важной из которых является иммуногенность. Однако даже в случае наличия у пациентов антител к ингибитору PCSK9 эффективность препарата относительно снижения уровня липопротеидов низкой плотности остается высокой.

Выводы. Применение ингибиторов PCSK9, таким образом, является эффективной, хорошо переносимой и относительно безопасной терапевтической стратегией в лечении гиперлипидемий у пациентов с непереносимостью статинов.

1. GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national age–sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2015;385(9963):117–71. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61682-2

2. Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, Libby P, Raichlen JS, Ballantyne CM, et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA. 2006;295(13): 1556–65. https://doi.org/10.1001/jama.295.13.jpc60002

3. Nicholls SJ, Ballantyne CM, Barter PJ, Chapman MJ, Erbel RM, Libby P, et al. Effect of two intensive statin regimens on progression of coronary disease. N Engl J Med. 2011;365(22):2078–87. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1110874

4. Serban MC, Colantonio LD, Manthripragada AD, Monda KL, Bittner VA, Banach M, et al. Statin intolerance and risk of coronary heart events and all-cause mortality following myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2017;69(11):1386–95. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2016.12.036

5. Koren MJ, Sabatine MS, Giugliano RP, Langslet G, Wiviott SD, Kassahun H, et al. Long-term low-density lipoprotein cholesterol-lowering efficacy, persistence, and safety of evolocumab in treatment of hypercholesterolemia: results up to 4 years from the open-label OSLER-1 extension study. JAMA Cardiol. 2017;2(6):598–607. https://doi.org/10.1001/jamacardio.2017.0747

6. Cheeley MK, Saseen JJ, Agarwala A, Ravilla S, Ciffone N, Jacobson TA, et al. NLA scientific statement on statin intolerance: a new definition and key considerations for ASCVD risk reduction in the statin intolerant patient. J Clin Lipidol. 2022;16(4):361–75. https://doi.org/10.1016/j.jacl.2022.05.068

7. Dobkin BH. Underappreciated statin-induced myopathic weakness causes disability. Neurorehabil Neural Repair. 2005;19(3):259–63. https://doi.org/10.1177/1545968305277167

8. Wilke RA, Moore JH, Burmester JK. Relative impact of CYP3A genotype and concomitant medication on the severity of atorvastatin-induced muscle damage. Pharmacogenet Genomics. 2005;15(6):415–21. https://doi.org/10.1097/01213011-200506000-00007

9. Reiner Z. Resistance and intolerance to statins. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2014;24(10):1057–66. https://doi.org/10.1016/j.numecd.2014.05.009

10. Sirtori CR, Mombelli G, Triolo M, Laaksonen R. Clinical response to statins: mechanism(s) of variable activity and adverse effects. Ann Med. 2012;44(5):419–32. https://doi.org/10.3109/07853890.2011.582135

11. Duman I. Role of pharmacogenetics on response to statins: a genotype-based approach to statin therapy outcome. J Cardiol Ther. 2014;1(6):111–20.

12. Guijarro C, Blanco-Colio LM, Ortego M, Alonso C, Ortiz A, Plaza JJ, et al. 3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase and isoprenylation inhibitors induce apoptosis of vascular smooth muscle cells in culture. Circ Res. 1998;83(5):490–500. https://doi.org/10.1161/01.res.83.5.490

13. Eriksson EK, Agmo Hernández V, Edwards K. Effect of ubiquinone-10 on the stability of biomimetic membranes of relevance for the inner mitochondrial membrane. Biochim Biophys Acta Biomembr. 2018;1860(5):1205–15. https://doi.org/10.1016/j.bbamem.2018.02.015

14. Xu Z, Huo J, Ding X, Yang M, Li L, Dai J, et al. Coenzyme Q10 improves lipid metabolism and ameliorates obesity by regulating CaMKII-mediated PDE4 inhibition. Sci Rep. 2017;7(1):8253. https://doi.org/10.1038/s41598-017-08899-7

15. Qu H, Guo M, Chai H, Wang WT, Gao ZY, Shi DZ. Effects of coenzyme Q10 on statin-induced myopathy: an updated meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Heart Assoc. 2018;7(19):e009835. https://doi.org/10.1161/JAHA.118.009835

16. Vladutiu GD, Simmons Z, Isackson PJ, Tarnopolsky M, Peltier WL, Barboi AC, et al. Genetic risk factors associated with lipid-lowering drug-induced myopathies. Muscle Nerve. 2006;34(2):153–62. https://doi.org/10.1002/mus.20567

17. Mohaupt MG, Karas RH, Babiychuk EB, Sanchez-Freire V, Monastyrskaya K, Iyer L, et al. Association between statin-associated myopathy and skeletal muscle damage. CMAJ. 2009;181(1–2):E11–8. https://doi.org/10.1503/cmaj.081785

18. Vinci P, Panizon E, Tosoni LM, Cerrato C, Pellicori F, Mearelli F, et al. Statin-associated myopathy: emphasis on mechanisms and targeted therapy. Int J Mol Sci. 2021;22(21):11687. https://doi.org/10.3390/ijms222111687

19. Seidah NG, Benjannet S, Wickham L, Marcinkiewicz J, Jasmin SB, Stifani S, et al. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100(3):928–33. https://doi.org/10.1073/pnas.0335507100

20. Leblond F, Seidah NG, Précourt LP, Delvin E, Dominguez M, Levy E. Regulation of the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 in intestinal epithelial cells. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2009;296(4):G805–15. https://doi.org/10.1152/ajpgi.90424.2008

21. Langhi C, Le May C, Gmyr V, Vandewalle B, KerrConte J, Krempf M, et al. PCSK9 is expressed in pancreatic delta cells and does not alter insulin secretion. Biochem Biophys Res Commun. 2009;390(4):1288–93. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2009.10.138

22. Маляревская ОВ, Намитоков АМ, Кручинова СВ, Космачева ЕД. Ингибиторы PCSK9: роль в снижении сердечно-сосудистой заболеваемости. Южно-Российский журнал терапевтической практики. 2022;3(2):32–40. https://doi.org/10.21886/2712-8156-2022-3-2-32-40

23. Lagace TA. PCSK9 and LDLR degradation: regulatory mechanisms in circulation and in cells. Curr Opin Lipidol. 2014;25(5):387–93. https://doi.org/10.1097/MOL.0000000000000114

24. Liberale L, Montecucco F, Camici GG, Dallegri F, Vecchie A, Carbone F, Bonaventura A. Treatment with proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibitors to reduce cardiovascular inflammation and outcomes. Curr Med Chem. 2017;24(14):1403–16. https://doi.org/10.2174/0929867324666170303123734

25. Davidson MH. PCSK9 antibodies: a dividend of the genomics revolution. Nat Rev Cardiol. 2013;10(11):618–9. https://doi.org/10.1038/nrcardio.2013.139

26. Nissen SE, Stroes E, Dent-Acosta RE, Rosenson RS, Lehman SJ, Sattar N, et al. Efficacy and tolerability of evolocumab vs ezetimibe in patients with muscle-related statin intolerance: the GAUSS-3 randomized clinical trial. JAMA. 2016;315(15):1580–90. https://doi.org/10.1001/jama.2016.3608

27. Koren MJ, Scott R, Kim JB, Knusel B, Liu T, Lei L, et al. Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 as monotherapy in patients with hypercholesterolaemia (MENDEL): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study. Lancet. 2012;380(9858):1995–2006. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(12)61771-1

28. Blom DJ, Hala T, Bolognese M, Lillestol MJ, Toth PD, Burgess L, et al. A 52-week placebo-controlled trial of evolocumab in hyperlipidemia. N Engl J Med. 2014;370(19):1809–19. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1316222

29. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R, et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2018;379(22):2097–107. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1801174

30. Roth EM, Kastelein JJP, Cannon CP, Farnier M, McKenney JM, DiCioccio AT, et al. Pharmacodynamic relationship between PCSK9, alirocumab, and LDL-C lowering in the ODYSSEY CHOICE I trial. J Clin Lipidol. 2020;14(5):707–19. https://doi.org/10.1016/j.jacl.2020.07.009

31. Raal FJ, Giugliano RP, Sabatine MS, Koren MJ, Blom D, Seidah NG, et al. PCSK9 inhibition-mediated reduction in Lp(a) with evolocumab: an analysis of 10 clinical trials and the LDL receptor’s role. J Lipid Res. 2016;57(6):1086–96. https://doi.org/10.1194/jlr.P065334

32. Basiak M, Kosowski M, Cyrnek M, Bułdak Ł, Maligłówka M, Machnik G, Okopień B. Pleiotropic effects of PCSK-9 inhibitors. Int J Mol Sci. 2021;22(6):3144. https://doi.org/10.3390/ijms22063144