ВВЕДЕНИЕ. Оценка безопасности лекарственных средств в отношении сердечно-сосудистой системы с использованием моделей in vivo является необходимым этапом доклинических исследований, которая проводится либо в исследованиях фармакологической безопасности, либо в рамках токсикологических исследований. В дизайне исследований фармакологической безопасности в первую очередь подразумевается оценка потенциала исследуемого вещества замедлять реполяризацию желудочков сердца без углубленного изучения возможного структурного повреждения сердца и сосудов. При этом в токсикологических исследованиях, как правило, не оцениваются электрофизиологические параметры. В нормативной документации Евразийского экономического союза и Международного совета по гармонизации (ICH) отсутствуют подробные указания по использованию специфических маркеров нарушений функционирования сердечно-сосудистой системы.

ЦЕЛЬ. Разработка комплексного подхода по оценке кардио- и васкулотоксичности лекарственных препаратов в доклинических исследованиях in vivo.

ОБСУЖДЕНИЕ. Для оценки функционального состояния сердечно-сосудистой системы могут быть использованы как мелкие лабораторные животные (грызуны), так и более крупные, такие как кролики, хорьки, собаки, карликовые свиньи и приматы. Токсические эффекты изучаемых лекарственных препаратов в отношении сердца и сосудов у животных могут проявляться в виде изменений в физиологическом, биохимическом или структурном статусах систем или органов, поэтому оценка функционального состояния сердечно-сосудистой системы должна опираться на совокупность инструментальных, лабораторных и гистологических методов. В первую очередь применимы физиологические и лабораторные исследования. Рекомендовано проводить электрокардиографию, измерение частоты сердечных сокращений и артериального давления, а также количественно оценивать маркеры нарушения функций и структурного повреждения клеток. Для более глубокого анализа рекомендуется применять гистологические и иммуногистохимические исследования тканей сердца и сосудов, чтобы оценить изменения на тканевом и клеточном уровнях.

ВЫВОДЫ. Эффективным способом обнаружения нарушений сердечно-сосудистой системы является применение комплексного подхода, который, с одной стороны, позволяет всесторонне оценить возможные токсические проявления лекарственного средства, а с другой — увеличивает трансляционной потенциал данных, получаемых на доклиническом этапе исследований.

ВВЕДЕНИЕ. Антипсихотик-индуцированный метаболический синдром (АИМетС) является распространенной нежелательной реакцией при фармакотерапии психических расстройств и болезней зависимости. Однако чувствительность и специфичность известных биохимических биомаркеров в крови могут быть недостаточными для оценки безопасности психофармакотерапии и риска развития АИМетС в связи с индивидуальными различиями метаболизма антипсихотиков у пациентов c расстройствами шизофренического спектра. Циркулирующие микроРНК в крови рассматриваются как новые перспективные эпигенетические биомаркеры АИМетС.

ЦЕЛЬ. Оценить возможность использования циркулирующих микроРНК как эпигенетических биомаркеров для прогнозирования и ранней диагностики АИМетС.

ОБСУЖДЕНИЕ. Проведен анализ результатов фундаментальных и клинических исследований роли циркулирующих микроРНК, влияющих на основные звенья патогенеза и прогрессирования АИМетС, опубликованных в период 2012–2024 гг. Представлены новые международные подходы к использованию основных и дополнительных клинических и биохимических биомаркеров АИМетС, показаны преимущества использования микроРНК в качестве эпигенетических биомаркеров АИМетС. Приведены обобщенные данные о роли микроРНК в механизмах развития АИМетС, включая окислительный стресс, системное воспаление, дифференцировку адипоцитов, метаболизм липидов и глюкозы, регуляцию аппетита, изменение экспрессии нейропептида Y, чувствительности к лептину, экспрессии орексина, уровней тестостерона, тиреоидных гормонов и паратиреоидного гормона.

ВЫВОДЫ. Выявление изменений уровня экспрессии циркулирующих микроРНК в доступных образцах (кровь, слюна, моча) перспективно как одна из альтернативных методологий прогнозирования и диагностики АИМетС. Во второй части обзора будет рассмотрена роль циркулирующих микроРНК как эпигенетических биомаркеров развития основных проявлений МетС, АИМетС, а также распределение сигнатур микроРНК в зависимости от риска развития АИМетС.

ВВЕДЕНИЕ. В первой части статьи был рассмотрен антипсихотик-индуцированный метаболический синдром (АИМетС) как распространенная нежелательная реакция при фармакотерапии психических расстройств и болезней зависимости. Показаны подходы к спектру и оценке основных и дополнительных клинических и лабораторных маркеров метаболического синдрома (МетС) у пациентов с расстройствами шизофренического спектра в целом и АИМетС в частности. Изменение уровня экспрессии циркулирующих микроРНК в крови может рассматриваться как одна из перспективных методологий прогнозирования и диагностики АИМетС.

ЦЕЛЬ. Рассмотреть роль циркулирующих микроРНК как эпигенетических биомаркеров развития основных звеньев патогенеза АИМетС.

ОБСУЖДЕНИЕ. Проведен анализ и систематизация результатов фундаментальных и клинических исследований роли циркулирующих микроРНК, влияющих на основные звенья патогенеза и прогрессирования АИМетС, опубликованных в период 2012–2024 гг. Проанализированы результаты исследований, отражающих роль микроРНК в ключевых звеньях патогенеза МетС и АИМетС: окислительном стрессе, системном воспалении, регуляции адипогенеза и развитии центрального ожирения, липидного метаболизма, гомеостаза холестерина липопротеинов высокой/низкой плотности, атерогенеза, жировом гепатозе, а также регуляции чувствительности к инсулину, его экспрессии, метаболизма глюкозы, аппетита, экспрессии нейропептида Y, орексина тиреоидных гормонов, паратиреоидного гормона, чувствительности к лептину. Показано, что персонализированная оценка безопасности фармакотерапии может зависеть от паттерна циркулирующих микроРНК, которые индуцируют или ингибируют основные звенья патогенеза АИМетС. Различия в результатах проанализированных исследований микроРНК могут быть обусловлены тем, что фундаментальные (преимущественно) и клинические исследования имели вариабельный дизайн, а также тем, что в них не учитывались другие модифицируемые и немодифицируемые факторы риска АИМетС. Предложена градация микроРНК по степени риска развития АИМетС.

ВЫВОДЫ. Этот обзор демонстрирует, что чувствительность и специфичность эпигенетических биомаркеров АИМетС могут варьировать в широком диапазоне в зависимости от характера их влияния (предиктивного или протективного) на один или несколько основных звеньев патогенеза рассматриваемой распространенной нежелательной реакции психофармакотерапии. Наиболее изученными являются микроРНК — предиктивные биомаркеры окислительного стресса (miR-1, miR-21, miR-23b, miR-27a) и системного воспаления (miR-21, miR-23a, miR-27a) у пациентов с высоким риском развития МетС и АИМетС. Перспективными эпигенетическими биомаркерами АИМетС являются микроРНК, влияющие на уровень экспрессии нейропептидов и чувствительность к ним, включая нейропептид Y (miR-let7b, miR-29b, miR-33 и др.), лептин (miR-let7a, miR-9, miR-30e и др.) и орексин (miR-137, miR-637, miR-654 и др.).

ВВЕДЕНИЕ. Лекарственно-индуцированные аллергические реакции (ЛИАР) у госпитализированных пациентов ограничивают возможности рациональной фармакотерапии и увеличивают риск полипрагмазии в связи с необходимостью коррекции состояния пациента и назначения противоаллергических препаратов. Объективная оценка частоты ЛИАР в стационаре и структуры препаратов для коррекции назначений является актуальной задачей, решение которой позволит как достичь значимого улучшения клинических исходов пациентов, так и снизить бремя затрат системы здравоохранения. Метод глобальных триггеров основан на анализе медицинской документации и фиксировании определенных триггеров, что делает его легко применимым в клинической практике.

ЦЕЛЬ. Изучение возможности использования метода глобальных триггеров для оценки распространенности ЛИАР у пациентов многопрофильного стационара.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Ретроспективное фармакоэпидемиологическое исследование медицинской документации пациентов, госпитализированных в ГБУЗ «Городская клиническая больница № 24 Департамента здравоохранения города Москвы» в период с 01.10.2022 по 01.04.2023, с использованием метода глобальных триггеров. Критерии включения: пациенты, проходившие стационарное лечение в отделениях терапевтического и хирургического профиля в указанный период. Критерии исключения: пациенты отделения аллергологии.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Всего за анализируемый период в отделения терапевтического и хирургического профилей поступили 8934 пациента. Триггеры ЛИАР были идентифицированы у 229 (2,6%, то есть 2563 на 100 000 пациентов). Оценка листов назначений, дневников и клинико-лабораторных данных позволила выявить лишь 52 истинных триггера ЛИАР (22,7%). В оставшихся 177 случаях (77,3%) противоаллергический препарат был назначен до или одномоментно с подозреваемым лекарственным средством, предположительно с целью профилактики возможного развития аллергической реакции, что оценивали как ложный триггер. Основными группами подозреваемых препаратов явились антибактериальные средства для системного применения (22 препарата (40,7%), в частности бета-лактамные антибиотики — 14 препаратов (20,3%)), а также моноклональные антитела (21 препарат (38,9%)).

ВЫВОДЫ. Истинная частота развития ЛИАР составила 0,58% (582 на 100 000 пациентов). Продемонстрированные в исследовании результаты показали эффективность применения метода глобальных триггеров для выявления случаев лекарственной аллергии в реальной клинической практике. Исключение ложных триггеров (прежде всего профилактических назначений лекарственных препаратов) уменьшает искажение реальной частоты ЛИАР и гипердиагностики данного состояния.  

ВВЕДЕНИЕ. Потенциальная гепатотоксичность изониазида является ведущей причиной его отмены, что значительно уменьшает эффективность противотуберкулезной терапии, повышает риск рецидива заболевания и вызывает вторичную лекарственную устойчивость Mycobacterium tuberculosis. Развитие гепатотоксических реакций при применении изониазида связано с генетическими особенностями активности изофермента N-ацетилтрансферазы-2 (NAT2), участвующего в биотрансформации препарата в печени. Снижение дозы изониазида у пациентов с медленным типом ацетилирования позволяет предотвратить поражение печени, но единый алгоритм дозирования этого противотуберкулезного средства в зависимости от результатов фармакогенетического тестирования отсутствует.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ. Мужчина 35 лет, якут, с диагнозом «А16.0 Очаговый туберкулез S1–2 обоих легких в фазе инфильтрации без выделения микобактерий туберкулеза» в 2022 г. проходил лечение в отделении туберкулеза органов дыхания ГБУ Республики Саха (Якутия) «НПЦ «Фтизиатрия» им. Е.Н. Андреева». Диагноз установлен на основании клинико-лабораторных и инструментальных исследований. Назначена внутрь 1 раз/сут комбинация противотуберкулезных средств: изониазид — 500 мг, рифампицин — 600 мг, пиразинамид — 1750 мг и этамбутол — 1200 мг. В интенсивной фазе терапии туберкулеза легких у пациента появились симптомы токсического поражения печени гепатоцеллюлярного типа умеренной степени тяжести: тошнота, однократная рвота, слабость, боль в эпигастральной области. Активность аланиновой трансаминазы в сыворотке крови повышена до 665,5 Ед/л, аспарагиновой трансаминазы — до 218,8 Ед/л. При ультразвуковом исследовании диагностированы умеренная гепатомегалия, диффузные изменения паренхимы печени, селезенки, хронический холецистит, реактивный панкреатит. По результатам фармакогенетического тестирования установлено, что пациент является носителем аллельных вариантов гена NAT2: *5, *11, *12, ассоциированных с медленным типом ацетилирования изониазида. Противотуберкулезные средства были временно отменены, назначена гепатопротективная терапия. При продолжении лечения доза изониазида была снижена до 300 мг/сут, остальные препараты пациент принимал в прежней дозе. Переносимость противотуберкулезной терапии была удовлетворительной, гепатотоксические реакции не развивались. Интенсивная фаза лечения туберкулеза составила 64 сут. По результатам положительной клинико-рентгенологической динамики пациент выписан из стационара. Терапия в фазе продолжения включала комбинацию изониазида в дозе 300 мг и рифампицина в дозе 600 мг 1 раз/сут в течение 120 сут. После завершения терапии было констатировано клиническое излечение, пациент переведен в III группу диспансерного наблюдения.

ВЫВОДЫ. Индивидуализация дозы изониазида по результатам фармакогенетического тестирования позволила продолжить лечение пациента лекарственно-чувствительным туберкулезом легких и избежать повторного развития изониазид-индуцированного поражения печени.