Безопасность анксиолитиков: анализ данных российской базы спонтанных сообщений

ВВЕДЕНИЕ

Анксиолитики, в частности бензодиазепины (БЗД), согласно российским и международным рекомендациям по лечению взрослых пациентов с униполярной депрессией, тревожными расстройствами и бессонницей, не используют в качестве лекарственных средств (ЛС) первой линии, однако они остаются одними из наиболее широко используемых психотропных препаратов¹ [1–4].

Управление по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) 23.09.2020 объявило о необходимости обновления инструкций по медицинскому применению всех БЗД с целью «снижения серьезных рисков злоупотребления, привыкания, физической зависимости и реакций отмены», связанных с их применением². Такое заключение было сделано на основании анализа Национальной базы данных о случаях отравлений (National Poison Data System, NPDS), результаты которого показали, что в 2016 г. в США количество обращений в отделения неотложной помощи в связи с отравлениями при немедицинском употреблении БЗД было выше, чем в связи с отравлениями, вызванными опиоидами, назначенными врачом (167 845 против 129 863 случаев). В отчете FDA указано, что, по данным Национальной системы статистики естественного движения населения (National Vital Statistics System, NVSS), количество смертей, связанных с передозировкой БЗД, с 2010 по 2017 гг. увеличилось многократно (с 1298 до 11 537). В то же время доля смертей в случаях, где было подтверждено применение только БЗД, была невысокой, а в период с 2010 по 2017 гг. снизилась с 3,7 до 2,7%³.

В отчете FDA также подчеркивается, что риски возникновения зависимости, связанной с употреблением БЗД, не установлены. В то же время в 2017 г. только в 1% (n=10 316) случаев пациенты, получавшие лечение в рамках финансируемых государством программ лечения расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, указали, что БЗД были основными препаратами, употребление которых вызвало зависимость [5]. При этом риск злоупотребления в разных возрастных группах распределен неравномерно: наиболее часто БЗД злоупотребляли люди в возрасте от 18 до 25 лет (5,2%), реже всего (0,6%) — старше 65 лет [6].

Еще одной причиной ограничения применения БЗД в клинической практике являются возможная связь их применения с повышенными рисками развития деменции. Так, метаанализ R.C. Lucchetta и соавт. (2018) продемонстрировал, что БЗД могут быть фактором риска развития деменции (отношение шансов (odds ratio, OR) 1,38, 95% доверительный интервал (ДИ): 1,07–1,77; I²=98%, 95% ДИ: 0,58–3,25; статистическая значимость указана как «очень низкая») [7]. Систематический обзор с метаанализом R. Penninkilampi и G.D. Eslick (2018) также выявил статистически значимые риски развития деменции у пациентов, принимавших БЗД (OR 1,39, 95% ДИ: 1,21–1,59, уровень значимости p<0,01) [8]. При этом после корректировки данных для исключения протопатического смещения (эффекта обратной причинности) статистическая значимость взаимосвязи деменции с приемом БЗД утрачивалась (OR 1,12, 95% ДИ: 1,03–1,23, p=0,012).

Оценке рисков развития деменции в связи с приемом БЗД посвящено популяционное наблюдательное исследование I.V. Hofe и соавт. (2024), включавшее 5443 участника [9]. Почти половина из них (49,5%) принимали БЗД в течение какого-либо времени в предшествующие исследованию 15 лет. В 11-летней перспективе прием БЗД не был связан с риском развития деменции в сравнении с отсутствием применения ЛС этой группы (OR 1,06, 95% ДИ: 0,90–1,25), независимо от полученной кумулятивной дозы. В то же время по результатам нейровизуализирующих исследований (серия магнитно-резонансной томографии головного мозга) продемонстрировано наличие ассоциации между приемом БЗД и манифестацией субклинических маркеров нейродегенерации: уменьшения объема гиппокампа, миндалевидного тела и таламуса.

Если риски развития деменции на фоне приема БЗД дискутабельны, то седативный эффект, замедление психических и двигательных реакций, нарушение памяти являются наиболее распространенными и хорошо изученными и нежелательными реакциями (НР) [10].

В последние десятилетия в клинической практике в качестве более безопасной альтернативы БЗД в отношении рисков седации применяют небензодиазепиновые (неБЗД) анксиолитики [4][11]. В то же время данные о безопасности и эффективности неБЗД анксиолитиков в сравнении с БЗД ограничены и зачастую противоречивы. Так, в метаанализе А. Slee и соавт. (2019) продемонстрирована статистически значимо бóльшая эффективность буспирона в сравнении с плацебо (n=311) в лечении генерализованного тревожного расстройства, при этом в непрямом сравнении буспирона с БЗД показано отсутствие статистически значимых различий в эффективности (OR 0,08, 95% ДИ: –1,57, 1,73) при статистически значимо лучшей переносимости БЗД (OR1,87, 95% ДИ: 1,09, 3,23) (оценивали вероятность преждевременного выбытия из исследования вследствие развития НР) [12]. Этот же метаанализ с непрямым сравнением продемонстрировал, что, как и буспирон, Н1-блокатор гидроксизин (n=187) эффективнее плацебо в купировании симптомов тревоги, в то же время при непрямом сравнении он сопоставим с БЗД в эффективности (OR 0,71, 95% ДИ: –1,45, 2,85) и переносимости (OR 1,48, 95% ДИ: 0,83, 2,66). Этифоксин, ГАМК-модулирующий препарат, также применяемый в лечении тревожных расстройств, в рандомизированном клиническом исследовании В. Vicente и соавт. (2020) (n=179) продемонстрировал не меньшую эффективность в сравнении с клоназепамом в снижении симптомов тревоги на 12 нед. (стандартизированная средняя разница (standardized mean difference, SMD) 0,407, 95% ДИ: 0,069, 0,746) и 24 нед. наблюдения (SMD 0,484, 95% ДИ: 0,163, 0,806) при меньшем количестве НР (SMD 0,58, 95% ДИ: 0,287, 0,889) [13].

Еще один неБЗД анксиолитик фабомотизол, стабилизатор ГАМК-рецепторов, показан для лечения тревожных состояний у пациентов старше 18 лет. В рандомизированном клиническом исследовании Т.С. Сюнякова и Г.Г. Незнамова (2016) с участием 150 пациентов продемонстрировано, что фабомотизол в сравнении с диазепамом статистически значимо в большей степени снижал суммарный показатель тревоги, оцененный по шкале тревоги Гамильтона (разница изменений 2,93, 95% ДИ: 0,67, 5,19, p=0,01). При этом общее число НР в группе фабомотизола составило 15, в группе диазепама 199. У пациентов, принимавших фабомотизол, не отмечено синдрома отмены, в то время как после отмены диазепама проявления синдрома наблюдали в 68% случаев [14].

Таким образом, малые выборки пациентов в проведенных клинических исследованиях, а также противоречивость данных непрямых сравнений эффективности и безопасности БЗД и неБЗД анксиолитиков свидетельствуют о том, что сбор сведений о безопасности анксиолитиков при применении в реальной клинической практике принципиально важен для оценки потенциальной пользы и рисков применения неБЗД в сравнении с БЗД.

Цель работы — оценить риски развития нежелательных реакций при применении анксиолитиков, рекомендованных в Российской Федерации для лечения пациентов с невротическими расстройствами, и выявить лекарственные средства с наиболее благоприятным профилем безопасности.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Изучены спонтанные сообщения, поступившие в базу данных «Фармаконадзор» Автоматизированной информационной системы Росздравнадзора (далее — АИС Росздравнадзора) в период с 01.01.2019 по 31.12.2024 для ЛП со следующими международными непатентованными наименованиями (МНН), включенными в российские клинические рекомендации по лечению пациентов с невротическими расстройствами⁴: 1) производные бензодиазепина: диазепам, тофизопам, бромдигидрохлорфенилбензодиазепин, алпразолам, лоразепам; 2) небензодиазепиновые анксиолитики: буспирон, гидроксизин, этифоксин, фабомотизол. Сведения о безопасности маритупирдина не выгружены из АИС Росздравнадзора по техническим причинам. Выгруженные данные содержали следующую информацию: уникальный идентификационный номер сообщения, роль ЛС (подозреваемое, сопутствующее), МНН, торговое наименование, производитель, номер серии, пол и возраст пациента, дата сообщения, исход, наименование НР, отправитель, регион отправителя.

Каждой НР был присвоен соответствующий системно-органный класс согласно медицинскому словарю терминологии для регуляторной деятельности (Medical Dictionary for Regulatory Activities terminology, MedDRA), версия 25.0⁵. Отдельно для каждого ЛС учитывали случаи отравления, передозировки, в том числе преднамеренной, а также суицидов с расчетом OR для БЗД в сравнении с небензодиазепиновыми анксиолитиками.

Для каждого МНН рассчитаны отношения шансов репортирования (reporting odds ratio, ROR), коэффициент пропорциональности репортирования (proportional reporting ratio, PRR) в отношении наиболее часто репортируемых системно-органных классов НР [15–17].

Формулы, использованные для проведения расчетов:

где: ROR — отношение шансов репортирования; а — количество сообщений о рассматриваемой НР при применении оцениваемого ЛП; b — количество сообщений о рассматриваемых НР для других ЛП (за исключением рассматриваемого); с — количество сообщений о других НР для оцениваемого ЛП; d — количество сообщений о других НР для других ЛП; SE — стандартная ошибка (standard error); χ² — критерий хи-квадрат Пирсона; PRR — коэффициент пропорциональности репортирования. Критерии применимости: а>5, нижний предел 95% ДИ >1, PRR>2χ²>4.

С помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена произведена оценка связи объемов потребления рассматриваемых ЛС, измеренных в установленных дневных дозах (defined daily doses, DDDs), с частотой репортирования НР. Сведения об объемах потребления получены из базы данных компании IQVIA⁶. Расчеты произведены в программе Statistica, версия 6.0. Показатель статистической значимости p принимали равным 0,01. Ввиду того что не для всех ЛС имеются данные о DDDs, показатели рассчитаны только в тех случаях, где это было возможно.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Получены сведения о 1024 спонтанных сообщениях, 932 из которых были первичными.

Практически для всех ЛС в период 2019–2024 гг. имела место тенденция к росту количества сообщений (рис. 1). Исключением стал бромдигидрохлорфенилбензодиазепин, для которого количество спонтанных сообщений о НР сократилось более чем в 2 раза. Для лоразепама за весь период наблюдения поступило 1 спонтанное сообщение, для буспирона — 4, для этифоксина — 7.

Статистически значимой связи между объемом потребления анксиолитиков и частотой репортирования НР выявлено не было (табл. 1).

За 5 лет наблюдения в АИС Росздравнадзора поступило 25 спонтанных сообщений о летальном исходе на фоне применения анксиолитиков (табл. 2). Статистически значимо чаще летальный исход был связан с приемом диазепама: 15 случаев, из них 4 отнесены к системно-органному классу «нарушения со стороны иммунной системы», 3 — «нарушения со стороны дыхательной системы», 3 — «нарушения со стороны нервной системы», 4 — «общие нарушения и нарушения в месте введения», 1 — «травмы, интоксикация и осложнения процедур».

Применение анксиолитиков было ассоциировано с развитием НР, относящихся к 9 системно-органным классам MedDRA (табл. S1, опубликована на сайте журнала⁷): нарушения со стороны нервной системы (преобладали угнетение сознания, астенизация, нейротоксичность, токсическая энцефалопатия), нарушения со стороны иммунной системы (крапивница, ангиоотек, анафилактический шок), психические нарушения (суицидальные попытки), травмы, отравления и осложнения процедур (передозировка, отравление), общие нарушения и нарушения в месте введения (неэффективность ЛС, вялость, усталость), нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки, средостения (ларингоспазм, бронхоспазм), нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота), нарушения со стороны сосудов (гипотензия, коллапс), нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки (сыпь, дерматит).

Статистически значимая связь «ЛП–НР» выявлена в следующих случаях: 1) диазепам и развитие НР системно-органных классов «нарушения со стороны иммунной системы», «общие нарушения и нарушения в месте введения», «нарушения со стороны дыхания, грудной клетки, средостения», «нарушения со стороны сосудов»; 2) бромдигидрохлорфенилбензодиазепин и развитие НР системно-органных классов «нарушения со стороны нервной системы», «психические нарушения»; 3) тофизопам и развитие НР системно-органного класса «нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта». Для этифоксина, буспирона и лоразепама количество спонтанных сообщений за весь период наблюдения составило 7, 4 и 1 соответственно, что не позволяет выявить риски развития НР у принимавших их пациентов.

Гидроксизин продемонстрировал наилучший профиль безопасности: не отмечено случаев репортирования НР, закончившихся летальным исходом, а также не отмечено статистически значимых связей «ЛП–НР» ни для одного из рассмотренных системно-органных классов.

Риски развития отравлений, передозировок, а также суицидов или преднамеренного отравления при приеме БЗД анксиолитиков не имели статистически значимых различий в сравнении с неБЗД анксиолитиками (табл. 3).

ОБСУЖДЕНИЕ

Проведенный анализ спонтанных сообщений АИС Росздравнадзора показал, что в целом в период 2019–2024 гг. отмечен рост репортирования о случаях серьезных НР и неэффективности на фоне терапии практически всеми рассмотренными анксиолитиками. Диазепам и лоразепам подлежат предметно-количественному учету⁸, а бромдигидрохлорфенилбензодиазепин включен в перечень сильнодействующих и ядовитых веществ⁹, что привело к резкому снижению их назначения [5]. Количество назначений бромдигидрохлорфенилбензодиазепина уменьшилось в 2,75 раза, в то время как количество сообщений о НР на фоне его приема сократилось в 2,4 раза (с 94 в 2020 г. до 38 в 2024 г.). В то же время рост потребления гидроксизина в 2,5 раза в период с 2019 по 2024 гг. закономерно привел к 5-кратному увеличению количества спонтанных сообщений (с 11 в 2019 г. до 64 в 2024 г.). Несмотря на формальный рост репортирования, количество сообщений относительно объемов потребления все равно оставалось небольшим на всем протяжении периода наблюдения, что свидетельствует о крайне низкой настороженности направителей в отношении идентификации случаев развития НР.

Результаты проведенного исследования показали, что при приеме бензодиазепинового анксиолитика диазепама статистически значимо выше по сравнению с другими анксиолитиками риски развития нарушений со стороны иммунной системы, общих нарушений и нарушений в месте введения, нарушений со стороны дыхания, грудной клетки, средостения, а также со стороны сосудов. При этом риск летального исхода при развитии НР на фоне приема диазепама был статистически значимо выше, чем при приеме других анксиолитиков (PRR 48,56, p<0,001). Для бромдигидрохлорфенилбензодиазепина были продемонстрированы статистически значимо бóльшие, чем для других анксиолитиков, риски развития нарушений со стороны нервной системы, а также психических нарушений, для тофизопама — нарушений со стороны нервной системы и со стороны желудочно-кишечного тракта. Все выявленные НР описаны в инструкциях по медицинскому применению препаратов. В то же время проведенный в 2025 г. метаанализ с непрямым сравнением эффективности и безопасности БЗД в лечении генерализованного тревожного расстройства продемонстрировал, что ни один из БЗД, за исключением диазепама (отношение рисков (ОР) 1,61, 95% ДИ: 1,32, 1,96), не показал существенных различий по сравнению с плацебо в отношении частоты развития НР [18].

Результаты проведенного нами исследования, несмотря на крайне малое количество сообщений, подтвердили относительную безопасность БЗД в отношении риска передозировки с летальным исходом. Так, из 42 случаев отравления/передозировки, в том числе намеренных, а также суицидов при использовании БЗД только 4 (9,5%) закончились летальным исходом. Также не найдено статистически значимых различий между БЗД и неБЗД анксиолитиками в отношении случаев отравления/передозировки, суицида / преднамеренного отравления.

Необходимо подчеркнуть, что ввиду крайне малого количества сообщений о НР большинства неБЗД анксиолитиков (за исключением гидроксизина) оценить риски диспропорциональности репортирования не представляется возможным. Анализ публикаций продемонстрировал необходимость настороженности в отношении потенциальных рисков развития антихолинергической интоксикации и делирия у пожилых людей и пациентов с нейрокогнитивными расстройствами, а также возможности развития толерантности как класс-специфической НР, характерной для всех антигистаминных препаратов на фоне применения гидроксизина [11].

Для буспирона наряду с хорошо известными НР (головокружение, тошнота, головная боль, нервозность, нарушение зрения, спутанность сознания, диарея, бессонница, миалгия, онемение, парестезии, сыпь, слабость, неспецифическая боль в груди) имеется настороженность в плане развития двигательных расстройств, таких как расстройства координации, тремор, дискинезия, акатизия, миоклонус и паркинсонизм, персистирующих даже после отмены препарата [19]. В АИС Росздравнадзора за 5 лет было направлено только 4 сообщения в связи с приемом буспирона и 7 сообщений в связи с приемом этифоксина, поэтому оценить вероятность развития указанных событий при применении этих ЛС в реальной клинической практике не представляется возможным.

Несмотря на отношение к БЗД как ЛС с высоким риском НР [5], в последние годы опубликовано несколько работ, подчеркивающих их преимущества в лечении тревожных расстройств, а также лечении острой ситуативной тревоги, бессонницы, ажитации, кататонии и алкогольной абстиненции [10][20][21]. Авторы статей акцентируют внимание на том, что БЗД, по сравнению в том числе с неБЗД анксиолитиками, по настоящее время относятся к одному из немногих классов психотропных препаратов, механизм действия и профиль безопасности которых детально изучен. Поэтому их применение в клинической практике целенаправленно и предсказуемо, а НР, которые возникают на фоне любого клинически эффективного режима терапии, являются поводом для тщательного наблюдения за пациентом, а не для отказа от продолжения лечения [20]. Более того, авторы подчеркивают, что при длительном лечении БЗД их анксиолитическое действие сохраняется, в то время как к седативному и психомоторному эффектам развивается толерантность.

При этом Е. Silberman и соавт. [20] указывают на то, что БЗД являются одними из самых безопасных психотропных препаратов в плане риска передозировки: полулетальная доза (LD₅₀) для большинства из них составляет тысячи мг/кг. Случаи летального исхода при передозировке БЗД, как сообщалось в отчете FDA, прежде всего связаны с одновременным употреблением алкоголя или опиоидов, прием которых сам по себе связан с риском летального исхода [5][21].

В. Sigler и соавт. (2024) [22], суммировав преимущества и недостатки БЗД, подчеркнули, что для снижения рисков НР в связи с их применением требуется создание алгоритмов стратификации пациентов по степени предполагаемого риска.

Примененный для анализа метод спонтанных сообщений не позволяет оценить реальную распространенность НР, а также оценить частоту их развития при сопоставлении с количеством пациентов, получавших рассматриваемые в анализе ЛП в реальной клинической практике.

Дополнительная информация. Таблица S1 размещена на сайте журнала «Безопасность и риск фармакотерапии».

https://doi.org/10.30895/2312-7821-2026-540-tabl

Supplementary information. Table S1 is available on the website of Safety and Risk of Pharmacotherapy.

https://doi.org/10.30895/2312-7821-2026-540-tabl

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: Гомон Ю.М. — идея, планирование исследования, статический анализ данных, написание и доработка текста рукописи; Лаврова В.А. — статистический анализ данных, написание и доработка текста рукописи; Колбин А.С. и Незнанов Н.Г. — формулировка выводов, утверждение окончательной версии рукописи для публикации; Горелов К.В. — планирование исследования, сбор материала.

Соответствие принципам этики. Авторы заявляют, что одобрение комитетом по этике не требовалось, поскольку были проанализированы обезличенные данные и в исследовании непосредственно не участвовали люди.

Author contributions. All authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Yulia M. Gomon conceptualized the idea, planned, calculated, drafted and edited the manuscript text. Viktoria A. Lavrova performed statistical data analysis, drafted and edited the manuscript text. Alexey S. Kolbin and Nikolay G. Neznanov edited the manuscript text, formulated the conclusions, and approved the manuscript text. Kirill V. Gorelov planned the study and collected the facts.

Ethics approval. According to the authors, the study was based on previously published anonymised data and did not involve direct participation of human subjects. Hence, this study was exempt from ethics approval.