Ласмидитан — первый и единственный представитель нового класса нейроактивных антимигренозных препаратов: обзор

ВВЕДЕНИЕ

Мигрень — хроническое нейроваскулярное заболевание с наследственной предрасположенностью, проявляющееся приступами пульсирующей односторонней головной боли продолжительностью 4–72 ч, которая сопровождается повышенной чувствительностью к свету, звуку, тошнотой и/или рвотой. Для купирования тяжелых приступов мигрени у взрослых рекомендованы селективные агонисты серотониновых рецепторов 5HT₁ (триптаны): суматриптан, элетриптан, золмитриптан и ризатриптан¹. Однако применение этих препаратов, имеющих относительно благоприятный профиль эффективности, ограничено в связи с сосудосуживающим действием вследствие влияния на серотониновые рецепторы, включая 5-HT_1D и 5-HT_1B. Это может привести к нестабильности артериального давления и другим нежелательным эффектам со стороны сердечно-сосудистой системы².

Ласмидитан, новый препарат для купирования мигренозной головной боли, был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) в октябре 2019 года³ и Европейской комиссией в августе 2021 года⁴. Ласмидитан является высоко селективным агонистом рецепторов 5-HT_1F и купирует приступы мигрени за счет нейронального ингибирования, не оказывая сосудосуживающего действия. Селективность ласмидитана к рецепторам 5-HT_1F и способность купирования приступов мигрени путем нейронального ингибирования послужили основанием для создания нового класса препаратов: дитаны, нейроактивные противомигренозные препараты (neurally-acting anti-migraine medications, NAAMAs)⁵. В Российской Федерации препараты данного класса в настоящее время не зарегистрированы, и представляется актуальным обзор и оценка данных об эффективности и безопасности противомигренозного препарата с новым механизмом действия.

Цель работы — оценка места ласмидитана в лечении мигрени на основании особенностей механизма действия и обзора данных по эффективности и безопасности.

Поиск литературы проводили в международных базах данных ScienceDirect, Wiley Online Library, PubMed, eLIBRARY.RU и поисковой системе Google Scholar по запросам: мигрень / migraine; лечение мигрени / migraine treatment; ласмидитан / lasmiditan; механизм действия ласмидитана / lasmiditan mechanism of action; безопасность ласмидитана / lasmiditan safety; эффективность ласмидитана / lasmiditan efficacy; дитаны/ditans; триптаны/triptans; гепанты / gepants; тригемино-васкулярная система / trigeminovascular system; кальцитонин-ген-родственный пептид / calcitonin gene-related peptide; антиноцицептивная регуляция / antinociceptive regulation. Использованы релевантные клинические руководства и рекомендации, данные регуляторных органов Европейского союза и США, полнотекстовые статьи на русском и английском языках, содержащие результаты клинических исследований, систематических обзоров и метаанализов за период до 30.12.2025.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Патофизиология мигрени

В настоящее время патофизиология мигрени изучена не полностью. Основными патогенетическими механизмами мигрени считаются периваскулярное нейрогенное воспаление сосудов мозга, в первую очередь твердой мозговой оболочки, и активация тригемино-васкулярной системы. В развитии этих процессов одну из ключевых ролей отводят кальцитонин-ген-родственному пептиду (КГРП) — нейропептиду, который высвобождается в синапсах активированных нейронов и участвует в болевой сигнализации при мигренозном приступе. КГРП обладает выраженным вазодилатирующим эффектом и, высвобождаясь в периферической нервной системе, может расширять менингеальные артерии. КГРП также активирует сигнальные каскады, при которых образуется оксид азота (NO) и выделяются глутамат и простагландины из стенок артерий [1–5]. При мигрени происходит активация периферических ноцицепторов твердой мозговой оболочки, которые посылают сигналы в тройничный ганглий и далее в центральную нервную систему (ЦНС): в хвостатое ядро тройничного нерва в продолговатом мозге, затем в таламус и гипоталамус и восходящие сигналы к различным зонам коры (слуховым, зрительным, двигательным) [1–3].

Одним из модуляторов, снижающих болевую сигнализацию, является серотонин. Было показано, что большинство рецепторов тригемино-васкулярной системы, участвующих в патофизиологии мигрени являются серотонинергическими — 5-HT_1B, 5-HT_1D и 5-HT_1F. Серотонин, активируя рецепторы 5-HT₁, подавляет высвобождение нейротрансмиттеров и нейропептидов и таким образом ингибирует их локальную активность и нисходящую болевую сигнализацию. Нарушение этого регулирующего механизма при мигрени приводит к развитию характерной боли [6][7].

Особенности механизма действия противомигренозных препаратов

Триптаны, селективные агонисты серотониновых рецепторов 5-HT_1B/1D, являются целевыми препаратами для лечения мигрени. Изначально триптаны разрабатывались как средства, сужающие сосуды твердой мозговой оболочки, поскольку основным механизмом развития мигренозных болей считалось их расширение. Однако в дальнейшем было показано, что механизм действия триптанов также связан с блокированием высвобождения КГРП и, возможно, других нейропептидов афферентных тригеминальных волокон [8]. Вследствие низкой липофильности большинство триптанов не проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ); тем не менее более липофильные триптаны 2 поколения не оказывают центрального действия, что связывают с их взаимодействием с эффлюксными транспортерами ГЭБ [9]. Поэтому их эффективность лимитирована процессом в периферической нервной системе, то есть началом развития мигренозного приступа, до стадии развития сенситизации ЦНС (около 1 ч после возникновения головной боли). Ограничением применения триптанов является их вазоконстрикторное действие, обусловленное влиянием на рецепторы 5-HT_1B [10]. В связи с этим триптаны противопоказаны пациентам с сердечно-сосудистым и цереброваскулярным рисками [11].

К другим группам целевых препаратов для лечения мигрени относятся антагонисты КГРП гепанты [12] и моноклональные антитела к КГРП [13].

Ласмидитан является высокоселективным агонистом рецепторов 5-HT_1F. Его сродство к рецепторам 5-HT_1F превышает сродство к рецепторам HT_1B/1D более чем в 470 раз [14], препарат не обладает вазоконстриктивным действием [15], имеет высокую липофильность и проникает через ГЭБ [14][15]. Противомигренозное действие ласмидитана осуществляется путем ингибирования болевых путей как в ЦНС, так и в периферической нервной системе. Ингибирование осуществляется за счет снижения высвобождения КГРП и глутамата, тем самым ослабляется их локальная активность и возбуждение нейронов [16]. Также есть данные in vitro о возможной роли дисфункции митохондрий в патогенезе мигрени [17] и улучшении митохондриального биогенеза при воздействии агонистов рецепторов 5-HT_1F [18], что, возможно, указывает на еще один механизм лечебного действия ласмидитана.

Эффективность ласмидитана

При оценке противомигренозной эффективности препаратов используют стандартные конечные точки: прекращение боли и наиболее неприятного симптома (тошнота, фото- и фонофобия) в течение 2 ч после приема препарата, ослабление боли в течение 2 ч (от сильной до умеренной или от умеренной до слабой) и стабильность прекращения боли (отсутствие рецидива в течение 24 ч) [19].

Эффективность ласмидитана изучали в трех рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях (n=5910). В двух исследованиях (SAMURAI⁶ и SPARTAN⁷) оценивали эффективность и безопасность ласмидитана во время приступа мигрени. В исследование SPARTAN были включены пациенты с ишемической болезнью сердца, клинически значимой аритмией и неконтролируемой гипертонией: у 78,3% пациентов помимо мигрени имелся один или более сердечно-сосудистый риск. Конечными точками эффективности были относительное количество пациентов, у которых произошло улучшение через 2 ч после приема препарата: прекращение боли, исчезновение самого неприятного симптома, ослабление боли.

Эффективность достоверно продемонстрировали все исследуемые дозы ласмидитана (50, 100, 200 мг). Наибольший эффект отмечался в группе пациентов с ишемической болезнью сердца (исследование SPARTAN, n=1089): прекращение боли у 31,4% пациентов (100 мг) и 38,8% (200 мг) vs 21,3% при приеме плацебо; исчезновение самого неприятного симптома — у 44,2% (100 мг) и 48,7% (200 мг) по сравнению с 33,5% для плацебо; и ослабление боли у 59,7% (100 мг) и 60,7% (200 мг) по сравнению с 44,9% для плацебо⁸ [20][21].

В плацебо-контролируемом двойном слепом рандомизированном исследовании CENTURION (n=1471; NCT03670810) оценивалась эффективность ласмидитана (100, 200 мг) при остром мигренозном приступе и стабильность эффекта при повторном применении при 4 приступах (выборка пациентов, которым назначено лечение, intent-to-treat). Достоверно отмечалось исчезновение боли через 2 ч у 25,8% пациентов (100 мг) и 29,3% (200 мг) vs 8,4% пациентов, получавших плацебо. Эффект сохранялся в течение 24 ч у 13,6% пациентов (100 мг) и 17,3% (200 мг) vs 4,3% для плацебо. Исчезновение боли через 2 ч после приема в ≥2 из 3 приступов отмечалось у 14,4% (100 мг) и 24,4% (200 мг) пациентов, принимавших ласмидитан и у 4,3% для плацебо [21][22].

На эффективность ласмидитана не влияло наличие у пациентов недостаточного ответа на предшествующее лечение триптанами [21–23], противопоказаний к применению триптанов [21][23], получение превентивной антимигренозной терапии [24]. Эффективность ласмидитана была сопоставима у пациентов с различной этнической принадлежностью [25].

Безопасность ласмидитана

В клинических исследованиях ласмидитана SAMURAI и SPARTAN не было случаев летального исхода. Основные нежелательные явления (НЯ) ассоциированы с влиянием ласмидитана на ЦНС вследствие хорошего проникновения через ГЭБ и имели дозозависимый характер. Наиболее частым НЯ было головокружение, зарегистрированное у 8,6% пациентов, получавших препарат в дозе 50 мг, и у 17,2% для 200 мг, среднее значение по общей выборке — 14,7%. Другие частые НЯ (среднее значение по всей выборке): парестезии (5,7%), сонливость (5,5%), усталость (3,8%) тошнота (3,4%), мышечная слабость (1,3%), гипоэстезия (1,2%). Большинство НЯ, возникших при лечении ласмидитаном, были легкими или умеренно выраженными и проходили самостоятельно [26], а при длительном приеме препарата отмечалось снижение частоты НЯ [27].

При пострегистрационном применении согласно данным Системы сообщений о нежелательных явлениях FDA (Adverse Event Reporting System, FAERS) были выявлены новые сигналы, характерные для отдельных субгрупп пациентов: парестезия для женщин и головокружение для мужчин. Также отмечена высокая вероятность развития НЯ у пожилых пациентов при приеме препарата в высоких дозах [28]. Анализ базы данных фармаконадзора ВОЗ (VigiBase) выявил для ласмидитана сигналы неврологического и психиатрического классов, из которых самыми сильными были вялость (седация), серотониновый синдром, эйфорическое настроение и аутоскопия [29]. Прицельный анализ обобщенных данных пациентов из клинических исследований (n=6004) и пациентов, получавших ласмидитан при пострегистрационном применении (n=13 400), выявил редкие случаи развития серотонинового синдрома [30].

Оценка влияния ласмидитана на способность управления транспортным средством, проводившаяся у добровольцев (n=158) на симуляторе с определением стандартного отклонения боковой позиции (standard deviation of lateral position, SDLP), показала нарушения качества вождения, возникающие через 1,5 ч и проходящие через 8 ч после приема препарата [31]. На основании этих данных в инструкции по медицинскому применению ласмидитана указано, что в течение 8 ч после приема препарата не рекомендуется выполнение работ, требующих повышенного внимания, даже если пациенты субъективно чувствуют себя хорошо.

Сравнение ласмидитана с другими противомигренозными препаратами

Исследований, напрямую сравнивающих эффективность и безопасность ласмидитана и других современных препаратов для лечения мигрени, не проводилось. В литературе имеется значительное количество систематических обзоров и непрямых сетевых метаанализов, сравнивающих эффективность и безопасность ласмидитана с агонистами 5HT₁-рецепторов триптанами и антагонистами КГРП гепантами.

Эффективность. Согласно метаанализам, по эффективности ласмидитан уступал большей части триптанов, в частности элетриптану, ризатриптану, суматриптану и золмитриптану [32][33]. В выборке пациенток с менструальной мигренью не отмечалось значимых различий эффективности ласмидитана и различных триптанов (алмотриптан, фроватриптан, ризатриптан, суматриптан, золмитриптан) в прекращении боли через 2 ч, при этом показано преимущество ласмидитана в плане устойчивого прекращения боли в течение 24 ч [34].

Данные метаанализов сравнения ласмидитана с гепантами противоречивы: большинство результатов указывает на бóльшую эффективность высокой дозы ласмидитана (200 мг) по сравнению с римегепантом и уброгепантом [35–37], в то же время при применении низкой дозы ласмидитана (50 мг) статистически значимых различий показателей эффективности с римегепантом и уброгепантом не отмечено [38].

Безопасность. Большинство метаанализов показало, что применение ласмидитана было ассоциировано с самым высоким риском развития НЯ по сравнению с другими противомигренозными препаратами [32][35][37][39]. Исключением явились результаты сравнения ласмидитана с различными триптанами при менструальной мигрени: наибольшая вероятность НЯ отмечена при применении ризатриптана [34]. Наименьшее количество НЯ зарегистрировано у антагонистов КГРП [32][35][37].

Сравнительный анализ диспропорциональности сигналов базы данных VigiBase [29] показал, что при пострегистрационном применении у ласмидитана выявлены сигналы о нежелательных реакциях только в двух системно-органных классах: неврологическом и психиатрическом. Всего зарегистрировано 22 сигнала о нежелательных реакциях, возникших при приеме ласмидитана, из них 19 были аналогичны сигналам, полученными при приеме триптанов. Также был подтвержден риск сердечно-сосудистых заболеваний при приеме триптанов. На основании данных анализа сделан вывод, что ласмидитан является относительно безопасной альтернативой для лечения мигрени в случаях, когда риск сердечно-сосудистых осложнений превышает риск нервно-психических нарушений [29].

Комбинированное применение. В клиническом исследовании ласмидитана CENTURION сопутствующий прием триптанов не повышал частоты НЯ [27]. В небольшом проведенном в Японии исследовании пациентам (n=20) при приступах мигрени в случае слабого эффекта триптана (золмитриптан, ризатриптан, элетриптан) через 1 ч дополнительно назначалось 50 мг ласмидитана. Значимое ослабление боли отмечалось в 80% случаев. у 63% пациентов, принявших дополнительно ласмидитан, наблюдались НЯ, большинство из которых были легкими и непродолжительными [40].

Следует отметить, что рандомизированные исследования ласмидитана проводились в отобранных популяциях взрослых пациентов с мигренью и ограниченным набором коморбидной патологии, что снижает возможность прямого переноса их результатов на пациентов старших возрастных групп и пациентов с выраженной сопутствующей соматической патологией. Непрямые сравнительные данные сетевых метаанализов следует интерпретировать с осторожностью из-за неоднородности дизайна включенных исследований, используемых доз, конечных точек и характеристик популяций. Настоящий обзор носит нарративный характер и не включает формализованную оценку риска систематических ошибок и количественный синтез результатов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Новый класс противомигренозных препаратов и его единственный в настоящее представитель ласмидитан показал эффективность при лечении острых приступов мигрени при сравнении с плацебо. Проникновение ласмидитана через ГЭБ и избирательное действие на рецепторы 5-HT_1F позволяет нивелировать основной риск применения препаратов класса триптанов — повышение артериального давления и вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений.

Эффективность ласмидитана не была связана с клиническим ответом на предшествующее лечение триптанами, что позволяет использовать его у пациентов с недостаточным ответом на триптаны. Небольшой опыт применения ласмидитана в комбинации с триптанами показал также эффективность дополнительного приема ласмидитана при недостаточном ответе на триптаны.

При назначении ласмидитана следует оценивать возможность развития НЯ со стороны ЦНС (головокружение, парестезии, сонливость, усталость, слабость, гипоэстезия), сопутствующую терапию и особенности профессиональной деятельности. НЯ, как правило, имеют легкий характер, проходят самостоятельно, а при длительном применении ласмидитана их частота снижается. Пожилой возраст и высокая доза препарата также повышают вероятность развития НЯ.

Поскольку сообщалось о редких случаях развития серотонинового синдрома у пациентов, получавших ласмидитан, требуется повышенная осторожность при одновременном приеме серотонинергических препаратов (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина / серотонина-норэпинефрина, ингибиторы моноаминооксидазы, трициклические антидепрессанты). Поскольку в течение 8 ч после приема ласмидитана снижется концентрация внимания и скорость реакции, пациентам необходимо соблюдать осторожность при видах деятельности, требующих повышенного внимания, в частности, запрещено управлять транспортными средствами.

Ласмидитан, представитель нового класса противомигренозных препаратов центрального действия, является альтернативой лечению триптанами при наличии у пациентов риска сердечно-сосудистых осложнений. Препарат также может быть эффективным при недостаточном ответе на предшествующий прием триптанов. Перспективным представляется комбинирование ласмидитана с другими противомигренозными препаратами.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: Мазеркина И.А. — работа с источниками литературы, написание текста рукописи, формулировка выводов; Аляутдин Р.Н. — концепция работы, формулировка выводов, утверждение окончательной версии рукописи для публикации.

Authors’ contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Irina A. Mazerkina worked with literature sources, drafted the manuscript, and formulated the conclusions. Renad N. Alyautdin conceptualized the study, formulated the conclusions, and approved the final version of the manuscript for publication.