Фторхинолоновые антибиотики: безопасность применения на примере ципрофлоксацина

В связи с повторяющимися сообщениями о побочных эффектах при  применении антибиотиков фторхинолоновой группы эти  препараты вновь  и вновь  становятся объектом пристального внимания специалистов фармаконадзора и  врачей. Цель  работы:  изучение частоты и характера нежелательных реакций, связанных с применением препарата ципрофлоксацин, на основе  анализа спонтанных сообщений, поступивших в российскую службу фармаконадзора. Материалы и методы: проведен ретроспективный анализ спонтанных сообщений о препарате ципрофлоксацин за период с 2008  по 2018  г. по базе данных «Фармаконадзор»  автоматизированной  информационной  системы Росздравнадзора.  Результаты: всего  было  зарегистрировано 3403  нежелательные реакции, возникшие у 2083  пациентов при  применении ципрофлоксацина. Чаще всего  развивались реакции со стороны кожи и подкожных тканей (37,3 %), общие расстройства и нарушения в месте введения (21,1 %), реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (14,9 %). Более трети сообщений содержали информацию о серьезных нежелательных реакциях. Были выявлены непредвиденные реакции, не зафиксированные в инструкции по медицинскому применению ципрофлоксацина: брадикардия, предсердная аритмия, цианоз, повышение артериального давления. Выводы: антибиотики фторхинолонового ряда с доказанной эффективностью и многолетним опытом клинического применения продолжают оставаться препаратами, безопасность которых требует постоянного контроля. Результаты исследования подтвердили возможность выявления широкого спектра нежелательных реакций методом спонтанных сообщений. Регуляторным органам Российской Федерации целесообразно рекомендовать держателям  регистрационных  удостоверений внести в инструкцию по медицинскому применению ципрофлоксацина информацию о нежелательных реакциях, которые были  зарегистрированы в постмаркетинговый период.

1. Олефир ЮВ, Верлан НВ, Романов БК, Двойникова НА, Кочкина ЕО. Проблемы мониторинга безопасности фармакотерапии. М: Фолиум; 2017.

2. Ушкалова ЕА, Зырянов СК. Ограничения на применение фторхинолонов при неосложненных инфекциях и проблемы безопасности. Клиническая микробиология и антимикробная терапия. 2017;19(3):208–12.

3. Кулешова СИ, Удалов ВС, Симонова ЕП, Денисова ИА, Мишкин ДВ. Совершенствование методик определения примесей в антимикробных лекарственных средствах хроматографическими методами. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2018;8(4):262–70. https://doi.org/10.1136/bcr-2018-224858

4. Iliyas M, Ram Subba Reddy M, Devi U. Ciprofloxacin-induced generalised non-bullous fixed drug eruption. BMJ Case Rep. 2018:bcr-2018-224858. https://doi.org/10.1136/bcr-2018-224858

5. Jain SP, Jain PA. Bullous fixed drug eruption to ciprofloxacin: a case report. J Clin Diagn Res. 2013;7(4):744–5. https://doi.org/10.7860/JCDR/2013/4757.2901

6. Mendes-Bastos P, Carvalho R, Cunha D, Cardoso J. Ciprofloxacin: an uncommon drug reaction to a commonly used drug. Korean J Intern Med. 2014;29(2):263–4. https://doi.org/10.3904/kjim.2014.29.2.263

7. Nair PA. Ciprofloxacin induced bullous fixed drug reaction: three case reports. J Family Med Prim Care. 2015;4(2):269–72. https://doi.org/10.4103/2249-4863.154673

8. Beberok A, Wrześniok D, Rzepka Z, Rok J, Delijewski M, Otręba M, et al. Effect of fluoroquinolones on melanogenesis in normal human melanocytes HEMn-DP: a comparative in vitro study. Cutan Ocul Toxicol. 2017;36(2):169-75. https://doi.org/10.1080/15569527.2016.1229674

9. Foti C, Romita P, Zanframundo G, Mastrolonardo M, Angelini G, Calogiuri G, et al. Ciprofloxacin induced acute generallised exanthematous pustulosis. Indian J Pharmacol. 2017;49(1):119–20. https://doi.org/10.4103/0253-7613.201014

10. Alkhateeb H, Said S, Cooper CJ, Gaur S, Porres-Aguilar M. DRESS syndrome following ciprofloxacin exposure: An unusual association. Am J Case Rep. 2013;14:526–8. https://doi.org/10.12659/AJCR.889703

11. Kim GK. The risk of fluoroquinolone-induced tendinopathy and tendon rupture. What does the clinician need to know? J Clin Aesthet Dermatol. 2010;3(4):49–54.

12. Вереитинова ВП, Тарасенко ОА, Грищенко ЛН. Фторхинолоны. Провизор. 2002;(19).

13. Francis JK, Higgins E. Permanent peripheral neuropathy: a case report on a rare but serious debilitating side-effect of fluoroquinolone administration. J Investig Med High Impact Case Rep. 2014;2(3):2324709614545225. https://doi.org/10.1177/2324709614545225

14. Плоскирева АА, Горелов АВ, Голден ЛБ. Антибиотик-ассоциированная диарея: патогенетические аспекты терапии и профилактики. РМЖ. 2017;(19):1381–4.

15. Скороходкина ОВ, Лунцов АВ. Лекарственная аллергия при проведении антибиотикотерапии. Вестник современной клинической медицины. 2013;6(3):60–7.

16. Blanca-López N, Ariza A, Doña I, Mayorga C, Montañez MI, Garcia-Campos J, et al. Hypersensitivity reactions to fluoroquinolones: analysis of the factors involved. Clin Exp Allergy. 2013;43(5):560–7. https://doi.org/10.1111/cea.12099

17. Fernández TD, Ariza A, Palomares F, Montañez MI, Salas M, Martín-Serrano A, et al. Hypersensitivity to fluoroquinolones: the expression of basophil activation markers depends on the clinical entity and the culprit fluoroquinolone. Medicine (Baltimore). 2016;95(23):e3679. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000003679

18. Mandell L, Tillotson G. Safety of fluoroquinolones: An update. Can J Infect Dis. 2002;13(1):54–61.

19. Карпов ОИ. Проблема кардиотоксичности фторхинолонов в клинической практике. Лечащий врач. 2006;(2).

20. Ben-Chetrit E, Rothstein N, Munter G. Ciprofloxacin-induced psychosis. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57(8):4079. https://doi.org/10.1128/AAC.00672-13

21. Ilgin S, Can OD, Atli O, Ucel UI, Sener E, Guven I. Ciprofloxacin-induced neurotoxicity: evaluation of possible underlying mechanisms. Toxicol Mech Methods. 2015;25(5):374–81. https://doi.org/10.3109/15376516.2015.1026008

22. Ranjan A, Praharaj SK. Ciprofloxacin-induced psychosis. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2014;26(1):E36–7. https://doi.org/10.1176/appi.neuropsych.13020033

23. Ransing RS, Sarkar D. Ciprofloxacin induced antibiomania. J Clin Diagn Res. 2016;10(12):VL01. https://doi.org/10.7860/JCDR/2016/24215.9076

24. Кузьмина АВ, Титова АР, Поликарпова ТС, Асецкая ИЛ, Поливанов ВА. Классовые эффекты фторхинолонов: дисгликемия и психические нарушения. Лечащий врач. 2018;(10).

25. Popescu C. Severe acute axonal neuropathy induced by ciprofloxacin: a case report. Case Rep Neurol. 2018;10(2):124–9. https://doi.org/10.1159/000489303

26. Булка КА, Николаев АВ, Салухов ВВ, Барсуков АВ, Кицышин ВП. Нарушения ритма сердца при антибактериальной терапии внебольничной пневмонии. Вестник Российской Военно-Медицинской Академии. 2016;(4):235–9.

27. Демидова ОА, Ших ЕВ, Исмагилов АД, Сизова ЖМ. Клинико-фармакологические аспекты безопасности применения лекарственных средств, вызывающих удлинение интервала QT. Безопасность и риск фармакотерапии. 2017;5(3):117–25.

28. Liu X, Ma J, Huang L, Zhu W, Yuan P, Wan R, Hong K. Fluoroquinolones increase the risk of serious arrhythmias: a systematic review and metaanalysis. Medicine (Baltimore). 2017;96(44):e8273. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000008273

29. Mehrzad R, Barza M. Weighing the adverse cardiac effects of fluoroquinolones: a risk perspective. J Clin Pharmacol. 2015;55(11):1198–206. https://doi.org/10.1002/jcph.553

30. Heemskerk C, Woldman E, Pereboom M, Van der Hoeven R, Mantel-Teeuwisse A, Van Gemeren C, Becker ML. Ciprofloxacin does not prolong the QTc interval: a clinical study in ICU patients and review of the literature. J Pharm Pharm Sci. 2017;20(1):360–4. https://doi.org/10.18433/J3ZD15

31. Постников СС. Переносимость фторхинолонов. Лечебное дело. 2004;(2):31–6.

32. Shimatsu K, Subramaniam S, Sim H, Aronowitz P. Ciprofloxacin-induced tendinopathy of the gluteal tendons. J Gen Intern Med. 2014;29(11):1559–62. https://doi.org/10.1007/s11606-014-2960-4

33. Stephenson AL, Wu W, Cortes D, Rochon PA. Tendon injury and fluoroquinolone use: a systematic review. Drug Saf. 2013;36(9):709–21. https://doi.org/10.1007/s40264-013-0089-8

34. Juras V, Winhofer Y, Szomolanyi P, Vosshenrich J, Hager B, Wolf P, et al. Multiparametric MR imaging depicts glycosaminoglycan change in the achilles tendon during ciprofloxacin administration in healthy men: initial observation. Radiology. 2015;275(3):763–71. https://doi.org/10.1148/radiol.15140484

35. Shakibaei M, Pfister K, Schwabe R, Vormann J, Stahlmann R. Ultrastructure of Achilles tendons of rats treated with ofloxacin and fed a normal or magnesium-deficient diet. Antimicrob Agents Chemother. 2000;44(2):261–6.

36. Smith N, Fackrell R, Henderson E. Ciprofloxacin-associated bilateral iliopsoas tendon rupture: a case report. Age Ageing. 2016;45(5):737–8. https://doi.org/10.1093/ageing/afw092

37. Yildirim P. Association patterns in open data to explore ciprofloxacin adverse events. Appl Clin Inform. 2015;6(4):728–47. https://doi.org/10.4338/ACI-2015-06-RA-0076

38. Qutrio Baloch Z, Raza MA, Abbas SA, Bukhari S. Ciprofloxacin-induced hepatotoxicity in a healthy young adult. Cureus. 2017;9(2):e1016. https://doi.org/10.7759/cureus.1016

39. Unger C, Al-Jashaami LS. Ciprofloxacin exposure leading to fatal hepatotoxicity: an unusual correlation. Am J Case Rep. 2016;17:676–81.

40. Bird ST, Etminan M, Brophy JM, Hartzema AG, Delaney JAC. Risk of acute kidney injury associated with the use of fluoroquinolones. CMAJ. 2013;185(10):E475–E482. https://doi.org/10.1503/cmaj.121730

41. Fuller A. Ciprofloxacin-induced renal failure. The Southwest Respiratory and Critical Care Chronicles. 2015;3(12):32-8.

42. Savage R. Ciprofloxacin, enalapril and acute kidney injury: strengthening of a drug interaction signal. WHO Pharmaceuticals Newsletter. 2018;(1):16–21.

43. Hajji M, Jebali H, Mrad A, Blel Y, Brahmi N, Kheder R, et al. Nephrotoxicity of ciprofloxacin: five cases and a review of the literature. Drug Saf Case Rep. 2018;5:17. https://doi.org/10.1007/s40800-018-0073-4

44. Surov AO, Manin AN, Voronin AP, Drozd KV, Simagina AA, Churakov AV, Perlovich GL. Pharmaceutical salts of ciprofloxacin with dicarboxylic acids. Eur J Pharm Sci. 2015;77:112–21. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2015.06.004

45. Surov AO, Churakov AV, Perlovich GL. Three polymorphic forms of ciprofloxacin maleate: formation pathways, crystal structures, calculations and thermodynamic stability aspects. Cryst Growth Des. 2016;16(11):6556–67. https://doi.org/10.1021/acs.cgd.6b01277

46. Blokhina SV, Sharapova AV, Ol’khovich MV, Volkova TV, Perlovich GL. Solubility, lipophilicity and membrane permeability of some fluoroquinolone antimicrobials. Eur J Pharm Sci. 2016;93:29–37. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2016.07.016

47. Blokhina SV, Sharapova AV, Ol’khovich MV, Perlovich GL. Sublimation thermodynamics of four fluoroquinolone antimicrobial compounds. J Chem Thermodyn. 2017;105:37–43. https://doi.org/10.1016/j.jct.2016.10.010

48. Florindo C, Costa A, Matos C, Nunes SL, Matias AN, Duarte CMM, et al. Novel organic salts based on fluoroquinolone drugs: synthesis, bioavailability and toxicological profiles. Int J Pharm. 2014;469(1):179–89. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2014.04.034