Антиамилоидные моноклональные антитела в лечении болезни Альцгеймера — новая надежда? (Обзор)

ВВЕДЕНИЕ

Увеличение продолжительности жизни стало фактором, повысившим уровень заболеваемости болезнью Альцгеймера (БА) и другими видами деменции. И если в странах со средним уровнем дохода это можно оценить как тенденцию, то в экономически развитых странах, например в Дании и Великобритании, эти заболевания становятся ведущими причинами смертности от неинфекционных заболеваний¹.

Прогрессирующее разрушение личности при деменции, невозможность самостоятельно справиться с минимальными бытовыми потребностями является проблемой для человека и его близких, а также повышает нагрузку на систему здравоохранения и социальной помощи. По прогнозу макроэкономическое бремя (включающее стоимость лечения и официального ухода, а также потерю ресурсов рабочей силы из-за затрат времени и средств родственниками и близкими на неоплачиваемый неофициальный уход) от БА и других деменций за период 2020–2050 гг. составит 14 513 млрд международных долларов (0,421% мирового ВВП). В экономически развитых странах неофициальный уход, осуществляемый родственниками и близкими, составляет 60,97% от общего макроэкономического бремени, в странах с низким и средним уровнем доходов — 85,45% [1].

БА — нейродегенеративное заболевание с постепенным малозаметным началом в основном в пресенильном или старческом возрасте и неуклонным прогрессированием расстройств памяти и высших мозговых функций, приводящих к деменции с формированием характерного комплекса нейропатологических, нейровизуализационных и биохимических признаков². Современные рекомендации по лечению БА направлены на отдаление начала развития когнитивных расстройств, замедление их прогрессирования и преимущественно относятся к образу жизни: занятия видами деятельности, несущими положительные эмоции, умеренные физические нагрузки, социальная интеграция³. Из лекарственной терапии рекомендованы средства, улучшающие память и процесс мышления: ингибиторы холинэстеразы (донепезил, ривастигмин, галантамин), регулятор глутаматергической нейротрансмиссии мемантин, экстракт гинкго двулопастного⁴. Также рекомендован контроль проявлений общих заболеваний, которые могут прямо или косвенно повлиять на когнитивные функции (гипертоническая болезнь, сахарный диабет), и при необходимости коррекция нарушения сна и некогнитивных нервно-психических расстройств (галлюцинации, делирий)⁵.

Однако все эти меры не влияют на причины нарушений мозговой деятельности при БА. В этой связи имеется потребность в лекарственных средствах (ЛС), способных изменить/остановить или хотя бы замедлить прогрессирование БА — болезнь-модифицирующих препаратах (БМП), механизм действия которых реализуется за счет воздействия на какое-либо звено патогенеза.

Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) было зарегистрировано 3 БМП для лечения БА: адуканумаб (ускоренная регистрация в 2021 г.)⁶, леканемаб (регистрация в 2023 г.)⁷ и донанемаб (регистрация в 2024 г.)⁸. В 2024 г. дальнейшая разработка и производство адуканумаба были приостановлены владельцем регистрационного удостоверения по соображениям изменений приоритета ресурсов компании (высокая стоимость и продолжительность обычной регистрации⁹). Все эти ЛС являются антиамилоидными моноклональными антителами (МкАТ), приводящими к уменьшению размера амилоидных бляшек вплоть до исчезновения. Ведется также разработка БМП, направленных на другие патогенетические цели: тау-белок (ТБ), воспаление, синаптическую пластичность / нейропротекцию, метаболизм и биоэнергетику, оксидативный стресс, протеостаз/протеинопатию [2].

Цель работы — оценка перспектив и ограничений антиамилоидной терапии болезни Альцгеймера болезнь-модифицирующими препаратами в контексте современных представлений о патогенетических механизмах этого заболевания.

Поиск литературы на русском и английском языках проводили с помощью поисковой системы Google, в библиографических базах данных PubMed, ScienceDirect, eLIBRARY. RU, Wiley, Elsevier Journal Finder по запросам: болезнь Альцгеймера / Alzheimer’s disease, патогенез болезни Альцгеймера / Alzheimer’s disease pathogenesis, нейродегенеративные заболевания / neurodegenerative diseases, когнитивные нарушения / cognitive impairment, биомаркеры болезни Альцгеймера / biomarkers of Alzheimer’s disease, болезнь-модифицирующие препараты / disease-modifying therapies, адуканумаб/aducanumab, леканемаб/lecanumab, донанемаб/donanumab, амилоид/amyloid, тау-белок/tau protein, глимфатическая система / glymphatic system, амилоид-ПЭТ/amyloid PET, тау-ПЭТ/tau PET, амилоид-ассоциированные аномалии визуализации / amyloid-associated imaging abnormalities, ARIA, семейная болезнь Альцгеймера / familial Alzheimer’s disease. В обзор включали полнотекстовые статьи, содержащие результаты клинических исследований, систематических обзоров и метаанализов за период с 1992 г. до марта 2025 г., а также релевантные клинические руководства, рекомендации, данные официального сайта FDA и Государственного реестра лекарственных средств.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Патогенез болезни Альцгеймера: точки воздействия

Патогенез БА изучен не полностью. Патоморфологический признак БА, отличающий ее от других видов деменций, — отложение в головном мозге внеклеточных «сенильных» бляшек, состоящих из β-амилоида (Аβ) и интранейрональных клубков из гиперфосфорилированного ТБ, что приводит к нейрональной дисфункции [3]. Нарушения, связанные с агрегацией Аβ и гиперфосфорилированного ТБ в головном мозге, считаются основными факторами патогенеза БА. Бляшки Аβ изначально формируются в базальных, височных и передних орбитальных отделах неокортекса, затем по всему неокортексу, гиппокампу, миндалевидным телам, промежуточному мозгу и базальным ганглиям. В далеко зашедших случаях поражается также средний мозг, стволовой мозг и кора мозжечка [4].

J.A. Hardy и G.A. Higgins в 1992 г. была предложена теория амилоидного каскада [5], согласно которой отложение Аβ в головном мозге является пусковым механизмом развития БА, приводящим к отложению ТБ, потере нейронов и синапсов и когнитивным нарушениям. Основанием и подтверждением постулатов этой теории стали особенности, выявленные при наблюдении лиц с семейной БА. С некоторыми дополнениями эта теория остается основной и в настоящее время [6].

Есть свидетельства, что накопление Aβ предшествует другим повреждающим патологическим механизмам при БА, в том числе распространению клубков ТБ и повреждению нейронов и синапсов. Амилоид в головном мозге по данным позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) появляется за несколько лет до ТБ, при этом когнитивные нарушения ассоциированы именно с распространением тау-патологии [7–9]. Патология Аβ и ТБ возникает за десятилетия до начала клинических проявлений когнитивных нарушений, и этот период относят к ранней/доклинической стадии БА. В экспериментальных исследованиях показано, что стартовым явлением нарушения гомеостаза Aβ является сбой баланса выработки и внеклеточного удаления Aβ, ассоциированного с изменением белковой конформации (мисфолдинг), агрегацией и последующим внеклеточным накоплением Aβ в бляшках [6]. Если при БА с ранним началом основной причиной отложения Aβ чаще являются генетические нарушения, приводящие к его избыточной выработке, то при поздней БА ключевым моментом в отложении амилоида становятся нарушения его гомеостаза (контроля синтеза и деградации), приводящие к недостаточному выведению Aβ из головного мозга [10].

β-амилоид

Аβ является фрагментом мембранного белка — предшественника амилоида (β-amyloid precursor protein, APP), который образуется преимущественно в эндосомах в результате последовательного расщепления APP мембранными белками: β-секретазой (β-secretase enzyme, BACE1) и γ-секретазой [11]. В результате расщепления APP посредством BACE1 образуется комплекс из фрагмента C99 и γ-секретазы, который последовательно обрезается до образования коротких белков — от Аβ37 до Аβ43 [12], высвобождающихся в интерстициальную жидкость. Аβ40 и Аβ42 — два основных вида амилоида, содержащихся в головном мозге. Более высокая гидрофобность Аβ42 способствует его агрегации с образованием фибрилл [13], которые затем формируют амилоидные бляшки [6], обладающие нейротоксичностью [14].

Существует также конкурентный неамилоидогенный путь расщепления APP с участием α-секретазы, и его продукт sAPPα специфически снижает токсичность Аβ [15].

На выработку Aβ могут повлиять изменения транспорта APP, β- и γ-секретаз. Повышение распределения АРР, β- и γ-секретаз в эндомембранной системе способствует выработке Аβ, в то время как повышение распределения АРР и β-секретазы на поверхности клетки может снизить продукцию Аβ. Описаны другие факторы, оказывающие влияние на перемещение/обработку АРР, влияя на образование Аβ: белок 1, ассоциированный с рецептором липопротеинов низкой плотности (low-density lipoprotein receptor–related protein 1, LRP1), рецептор, связанный с сортилином, содержащий повторы липопротеинов низкой плотности класса А (sortilin-related receptor containing LDLR A repeats, SORLA) [16], члены семейства сортировочных нексинов SNX (sorting nexin) и ARF-связывающий белок 3, локализованный в аппарате Гольджи содержащий γ-ухо адаптор клатрина (clathrin adaptor Golgi-localised γ-ear-containing ARF binding protein 3, GGA3) [17–19].

Токсичность Aβ в отношении синапсов опосредуется через взаимодействие с рецепторами синапсов, имеющими сродство к Aβ. К таким рецепторам относятся N-метил-D-аспартатный рецептор (N-methyl-D-aspartic acid receptor, NMDAR), рецептор эфрина типа B2 (ephrin type-B receptor 2, EphB2), рецептор эфрина типа A4 (ephrin type-A receptor 4, EphA4), клеточный прионный белок, (cellular prion protein, PrPc) и лейкоцитарный иммуноглобулин-подобный рецептор B2 (leucocyte immunoglobulin-like receptor B2, Lilrb2) [20].

Кроме того, показана митохондриальная токсичность Aβ: накопление Aβ в митохондриях клеток головного мозга лиц с БА сопровождается изменением структуры митохондрий, снижением их дыхательной функции, выработки АТФ и повышением окислительного стресса [21].

Тау-белок

Вторым неотъемлемым звеном патоморфологических изменений при БА является отложение в нейронах нейрофибриллярных клубков (neurofibrillary tangles, NFTs), состоящих из нитевидных скоплений гиперфосфорилированного ТБ. ТБ относится к белкам, ассоциированным с микротрубочками (microtubule-associated protein tau, МАРТ), и локализуется преимущественно в аксонах нейронов. В норме ТБ способствует полимеризации и стабильности микротрубочек и поддерживает аксональный транспорт [22], а также может участвовать в активности нейрона, нейрогенезе [23], экспорте железа [24] и длительном подавлении нейронных синапсов [25]. В результате посттрансляционных модификаций ТБ может преобразоваться в патологический ТБ, образующий нерастворимые парные спиральные филаменты — фибриллы, собирающиеся в нейрофибриллярные клубки [9][26]. Главную роль в формировании патологического ТБ отводят гиперфосфорилированию. Фосфорилирование необходимо для связывания ТБ с микротрубочками, в то время как гиперфосфорилирование приводит к диссоциации ТБ и микротрубочек и увеличению количества цитозольного ТБ, что способствует его агрегации. Гиперфосфорилирование ТБ может быть результатом нарушения баланса активности киназ и протеинфосфатаз [27–29].

Некоторые генные мутации МАРТ приводят к нарушению соотношения изоформ 3R 4R ТБ: при БА в нейронах, содержащих нейрофибриллярные клубки, отмечается повышение количества изоформы 4R тау [30]. Изоформа 2N4R может образовывать «капли» по механизму фазового разделения «жидкость–жидкость», которые могут стать точками агрегации ТБ [31].

По современным представлениям распространение ТБ в головном мозге происходит по типу прионов: агрегаты фибрилл в нейронах могут распадаться на более мелкие фрагменты и становиться вторичными очагами новых агрегатов ТБ. Эти агрегаты распространяются через синапсы в отдаленные связанные анатомически области головного мозга, вызывая в них дальнейшее образование агрегатов ТБ [32].

Экспериментальные данные указывают на неразрывную связь Аβ и ТБ в развитии БА. При этом отложение Аβ считается инициирующим фактором, запускающим через различные механизмы токсические изменения ТБ, а патологический ТБ, в свою очередь, усиливает токсичность Аβ по механизму обратной связи [33]. Также есть свидетельства, что основной причиной нейродегенерации при БА могут являться скопления патологического ТБ [34]. Патология Аβ и ТБ развивается долго, «инкубационный период» от появления амилоидных бляшек до возникновения когнитивных нарушений может достигать 20 лет [35]. Этот период относят к ранней/доклинической стадии БА, и предполагается, что раннее воздействие сможет затормозить развитие тяжелых клинических изменений.

Роль наследственности

Широкомасштабные генетические исследования показали наличие передающихся по аутосомно-доминантному типу мутаций, связанных с БА с ранним началом и локализующихся в генах APP, пресенилина 1 (PSEN1) и пресенилина 2 (PSEN2) [36]. Большинство генетических форм БА у человека вызвано мутациями генов APP, PSEN1 и PSEN2 (более 300 различных мутаций) [36][37]. Бóльшая часть мутаций APP приводит либо к увеличению общего количества Aβ, либо к увеличению количества Aβ42 по сравнению с количеством более коротких Aβ [38]. Также существуют редкие мутации гена APP, оказывающие протекторное действие за счет снижения расщепления APP и выработки Aβ [39]. Например, полногеномное исследование 1795 исландцев выявило, что редкий вариант гена А673Т в 5 раз чаще встречается у лиц без дементных изменений, чем при БА или при когнитивных нарушениях [40].

Самым серьезным из известных генетических рисков БА с поздним началом является аполипопротеин Е (ApoЕ). Существуют 3 изоформы АpoЕ: ApoE2, ApoE3 и ApoE4. Гетерозиготность по аллелю APOE ε4 увеличивает риск БА в 3–4 раза, гомозиготность — в 12 раз [41]. Лонгитюдные исследования доклинической стадии БА показали, что у носителей APOE ε4 отложение амилоида начинается раньше и увеличивается с возрастом в большей степени, чем у лиц, не являющихся носителями этого аллеля [42].

Другие факторы, способствующие развитию болезни Альцгеймера

Следует также отметить наличие ряда других факторов, играющих роль в развитии БА. Так, накопление Аβ при БА может активировать воспалительный каскад, проявляющийся пролиферацией и активацией микроглии, которая изначально может играть защитную роль, регулируя иммунную функцию, фагоцитоз и репарацию головного мозга. Однако высвобождение провоспалительных цитокинов (интерлейкинов IL-1β, IL-6), а также фактора некроза опухоли-α (tumour necrosis factor-α, TNF-α), может усилить оксидативный стресс, вызывая образование активных форм кислорода [43]. Хроническая гиперактивация глии может привести к нежелательному воспалению, нейротоксичности и дегенерации [44].

Важную роль в выведении Аβ из головного мозга играет глимфатическая система — сеть внесосудистых каналов, осуществляющих обмен между спинномозговой жидкостью (СМЖ) и интерстициальной жидкостью паренхимы головного мозга. Было показано, что при БА наблюдается нарушение клиренса СМЖ [45], нарушение функции глимфатической системы при БА коррелировало с когнитивными нарушениями в отдельных доменах когнитивных функций [46].

К сегодняшнему моменту очевидно, что патогенез БА включает несколько взаимосвязанных сложных биохимических процессов, поэтому однозначную мишень для разработки БМП выделить практически невозможно. Таким образом, при разработке новых ЛС следует вести поисковые исследования в различных направлениях.

Диагностика болезни Альцгеймера и оценка эффективности лечения в клинических исследованиях

Наличие бляшек Аβ и нейрофибриллярных клубков, возможно, и не является основной патогенетической причиной БА, но именно их отложение — характерный признак, отличающий БА от других нейродегенеративных деменций. Для унификации научных исследований БА Национальным институтом по проблемам старения (National Institute on Aging, NIA) и Ассоциацией болезни Альцгеймера (Alzheimer’s Association) предложена рамочная программа для обсервационных и интервенционных исследований, включающая классификацию ATN (amyloid, tau, neurodegeneration) на основании биомаркеров БА [47]. В классификации ATN оценивается наличие (+) или отсутствие (–) патологического Аβ (А), патологического ТБ (Т) и нейродегенерации (N). К биомаркерам А относят снижение уровня Аβ42 или соотношения Аβ42/Аβ40 в СМЖ либо изменения при ПЭТ с использованием специальных маркеров (амилоид-ПЭТ), определяющие накопление Аβ в головном мозге. Биомаркеры Т — повышение уровня фосфорилированного ТБ в СМЖ либо накопление ТБ в различных областях головного мозга, определяемое с помощью специализированной тау-ПЭТ. Нейродегенеративные изменения (N) оцениваются на основании данных магнитно-резонансной томографии (МРТ) (определение участков атрофии головного мозга), ПЭТ с фтордезоксиглюкозой (метаболизм в головном мозге), однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (состояние регионарного кровотока в различных областях мозга), либо по повышению уровня общего ТБ в СМЖ.

Согласно классификации ATN к БА относят группы пациентов A+T–N–, A+T+N– и A+T+N+, смешанный вариант БА с другим нейродегенеративным заболеванием A+T–N+; остальные варианты к БА не относятся. Пациенты A–T–N–, у которых не изменен ни один маркер, могут быть взяты в клиническое исследование БМП, если у них имеется высокий риск БА вследствие генетических изменений, например при наличии аутосомно-доминантной мутации, вызывающей БА [47].

Классификация ATN позволяет унифицировать группы пациентов по степени патологических изменений, дифференцировать БА от других типов деменции, а также объективно оценивать динамику патофизиологических показателей на фоне лечения.

Помимо этого, ведется активный поиск более доступных биомаркеров, определяемых в крови, например снижение соотношения Аβ42/Аβ40 в плазме крови, уровень различных форм фосфорилированного ТБ, например p-tau181, p-tau217, p-tau231 [48–53]; однако данных для практического применения пока недостаточно. При БА отмечается умеренное повышение уровня легких белков нейрофиламентов (plasma neurofilament light, NfL) — маркера повреждения аксонов при нейродегенеративных заболеваниях [54], глиофибриллярного кислого белка (glial fibrillary acidic protein, GFAP) — маркера активации глии при лобно-височной деменции [55].

Согласно рекомендациям Ассоциации болезни Альцгеймера [56], биомаркеры крови могут использоваться как (до)скрининговые с целью определения лиц с возможными нарушениями для включения в исследования БМП, при этом статус ранней/доклинической стадии должен быть подтвержден данными ПЭТ и анализа СМЖ. Не рекомендовано использовать биомаркеры плазмы/крови в качестве основных конечных точек исследования.

Лечение болезни Альцгеймера: зарегистрированные БМП

К настоящему времени FDA было зарегистрировано 3 БМП для лечения БА, являющихся анти-Аβ МкАТ: адуканумаб, леканемаб и донанемаб. Общий механизм действия препаратов — активация микроглии с фагоцитозом фибриллярного Аβ и его деградация через эндосомальную/лизосомальную системы. Адуканумаб в 2024 г. был снят с производства владельцем регистрационного удостоверения с целью перераспределения средств на ускорение разработки новых БМП для лечения БА с другими механизмами действия¹⁰.

Особенности антиамилоидных моноклональных антител

Индивидуальные особенности МкАТ для лечения БА заключаются в целевой направленности на различные формы Аβ: адуканумаб нацелен на широкий спектр Аβ с повышенной аффинностью к формам с высокой молекулярной массой, леканемаб — на протофибриллы с повышенной аффинностью 10:1 по отношению к Аβ бляшкам и 100:1 по сравнению с мономерами Аβ, донанемаб — на Аβ с пироглутаминовым N-концевым остатком, присутствующий только в бляшках [57]. Неизвестно, удаляет ли активированная микроглия только меченую антителами форму Аβ или начинает уничтожать и другие формы.

Показанием к применению всех 3 анти-Аβ МкАТ является БА, их рекомендовано назначать пациентам с БА с легкими когнитивными расстройствами или легкой стадией деменции, в популяции, в которой было начато лечение в клинических исследованиях. Все зарегистрированные МкАТ вводятся путем внутривенной инфузии: адуканумаб и донаненмаб — после титрования дозы с частотой 1 раз в месяц, леканемаб назначают без титрации 1 раз в 2 недели.

Эффективность

Адуканумаб. По результатам исследования EMERGE (NCT02484547) [58] (1638 пациентов с легкими когнитивными расстройствами вследствие БА (80%) и легкой формой БА (20%)) в группе пациентов, получавших высокую дозу адуканумаба, на 78 неделе отмечалось замедление нарушений по шкале оценки клинической деменции по сумме ячеек (Clinical Dementia Rating Scale–Sum of Boxes, CDR–SB) на 22% по сравнению с группой плацебо [58]. Показано влияние на все исследуемые специфичные биомаркеры БА: тау-ПЭТ, p-tau в СМЖ и p-tau181 в плазме крови. Снижение p-tau в СМЖ и плазме крови было дозозависимым. Было также показано, что высокие дозы адуканумаба замедляли клинические нарушения на 22% по сравнению с группой плацебо [59].

Леканемаб. По результатам исследования CLARITY AD (NCT03887455) с участием 1795 пациентов на ранней стадии БА через 18 мес. клиническое ухудшение в группе леканемаба было на 27% медленнее по сравнению с группой контроля: леканемаб замедлил снижение показателей по шкале CDR–SB на 0,45 балла (+1,21 пункта) по сравнению с плацебо (+1,66 пункта). Другие когнитивные показатели в группе леканемаба (ADAS-Cog, ADCOMS, ADCS-ADL-MCI) снижались значительно медленнее, чем у пациентов в группе плацебо. По данным амилоид-ПЭТ леканемаб значительно снизил амилоидную нагрузку (−55,48 центилоида) по сравнению с плацебо (+3,64 центилоида). Все биомаркеры СМЖ и плазмы крови показали преимущество леканемаба перед плацебо, за исключением NfL [60].

Донанемаб. В исследовании III фазы TRAILBLAZER-ALZ 2 (NCT04437511) в популяции со средним уровнем ТБ (n=1182) и клиническими симптомами БА через 18 мес. донанемаб замедлил на 35% скорость снижения когнитивных способностей по Интегрированной шкале оценки болезни Альцгеймера (integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale, iADRS) и на 40% — скорость снижения активности в повседневной жизни (CDR–SB). Среднее уменьшение амилоида бляшек составило 84% (в группе плацебо — 1%). 80% участников через 76 нед. достигли полного удаления бляшек [61][62].

Значимость полученных результатов. Несмотря на достоверность полученных результатов, положительная динамика когнитивных тестов была для всех МкАТ ниже клинически значимого порога изменений, которые для большинства тестов за период 12 мес. должны составить не менее 1–2 баллов [63]. По результатам исследования донанемаба II фазы различие ЛС и плацебо можно оценить как примерно 5 мес. задержки («спасенное время») при 18-месячном исследовании [64]. Следует отметить ограниченное время исследований: около 1,5 г.

Более значимые изменения отмечались со стороны амилоидных бляшек. Исследования показали, что лучшие результаты были у МкАТ, воздействующих на фибриллярный Аβ, по сравнению с воздействующими на мономеры. В исследовании донанемаба значительная часть пациентов достигла исчезновения амилоида при ПЭТ (80%) — в таких случаях антиамилоидная терапия отменялась [61]. Также полученные данные показали количественное влияние амилоида (измеренное в центилоидах) по данным Аβ-ПЭТ на клинические проявления БА [65]. В исследованиях, достигших положительной клинической динамики в замедлении когнитивных нарушений, отмечалось уменьшение Aβ бляшек в диапазоне 15–25 центилоидов. Есть указания, что уровень Aβ выше 25 центилоидов в конце исследования ассоциировался с отсутствием замедления прогрессирования БА [58]. Превышение уровня Aβ 25 центилоидов совпадает с когнитивными нарушениями [65].

Безопасность

Основным нежелательным явлением, выявленным при применении анти-Аβ МкАТ, являются определяемые при МРТ амилоид-ассоциированные аномалии визуализации (amyloid-related imaging abnormalities, ARIA) двух типов: ARIA-Е (oedema/effusion) с признаками локального отека и ARIA-Н (haemosiderosis/microhaemorrhages) с признаками микро- или макрогеморрагий (отложение гемосидерина) [66].

В большинстве случаев ARIA протекают бессимптомно и разрешаются в течение 3–4 мес. после коррекции, приостановки или отмены терапии МкАТ. В небольшом количестве случаев ARIA-Е имели клинические проявления, как правило, легкой или средней тяжести. Редко наблюдали серьезные или тяжелые неврологические симптомы, требующие госпитализации и интенсивной терапии. ARIA обычно локализуются в областях, в которых, по данным ПЭТ, раньше находились очаги амилоида. Предполагается также связь возникновения ARIA с возможной сопутствующей церебральной амилоидной ангиопатией. Под влиянием МкАТ нарушается проницаемость и/или целостность пораженной амилоидом сосудистой стенки с развитием отека/геморрагии. Факторами, способствующими возникновению ARIA, являются возрастные изменения сосудов, степень амилоидной ангиопатии и локального воспаления [67]. Что касается ARIA-Н, распространенность спонтанных геморрагий в пожилом возрасте составляет от 17,8% в возрасте 60–69 лет до 38,3% у лиц старше 80 лет [68].

Основными рисками возникновения ARIA в клинических исследованиях были: применение анти-Аβ МкАТ, наличие предшествующих геморрагий и носительство гена APOE ε4. Результаты систематического обзора показали, что ARIA при проведении исследований в основном возникали в начале лечения, проходили после отмены, в тяжелых симптоматических случаях проводилось лечение стероидными гормонами. Рецидив ARIA-Е после повторного назначения наблюдался в 13,8–25,6% случаев [67].

Адуканумаб. По данным исследований III фазы EMERGE и ENGAGE (NCT02477800) наиболее частым нежелательным явлением в группе, получавшей препарат в дозе 10 мг/кг, было ARIA-E: у 35,2% (362 из 1029 пациентов), из них 26,0% случаев сопровождалось развитием симптомов, особенно у носителей аллеля APOE ε4 (частота возникновения ARIA-E у носителей APOE ε4 в группе получавших высокую дозу адуканумаба составляла 55%) [58].

Леканемаб. В исследовании CLARITY AD (NCT03887455) нежелательные явления возникли у 26,4% пациентов (ARIA-H — у 17,3%, ARIA-E — у 12,6%). Гетерозиготы по APOE ε4 имели более высокую частоту обоих осложнений (ARIA-H — 14%, ARIA-E — 10,9%) Частота развития ARIA-H и ARIA-E у гомозигот по APOE ε4 составила 39,0 и 32,6% соответственно. У лиц, не являющихся носителями аллеля APOE ε4, частота ARIA-H (11,9%) и ARIA-E (5,4%) была самой низкой в группе леканемаба [69]. По объединенным данным из исследований CLARITY Core и его расширения — открытого исследования OLE (898 участников, получивших хотя бы одну дозу леканемаба, + 1612 участников соответственно) серьезные нежелательные явления возникли у 15% пациентов, было 6 смертей у получавших леканемаб в исследовании Core, расцененных как не связанные с лечением, и 6 смертей в исследовании OLE, из которых 4 предположительно были связаны с лечением. Скорректированная по экспозиции смертность у получавших леканемаб в Core + OLE составила 0,0069 на участника в год, что было сопоставимо с показателем на плацебо в Core — 0,0065 на участника в год [69].

Донанемаб. В исследовании TRAILBLAZER-ALZ 2 в группе донанемаба (n=860) у 24% пациентов отмечались ARIA-E (у 6% — с клиническими симптомами), у 31,4% произошли ARIA-H. Также было 3 смерти вследствие тяжелых ARIA, которые были расценены как связанные с лечением [62].

Среди других нежелательных явлений можно отметить реакции, связанные с инфузией: для леканемаба их частота составила 26 vs 7,4% в группе плацебо [69], для донанемаба — 8,7 vs 0,5% соответственно [62].

Кроме того, метаанализ F. Alves и соавт. показал, что применение анти-Аβ МкАТ было ассоциировано с увеличением желудочков мозга, которое коррелировало с частотой возникновения ARIA [70]. Прогностическое значение этого факта не ясно.

Меры предосторожности. В инструкциях по медицинскому применению анти-Аβ МкАТ выделено рамкой предупреждение о возможности развития ARIA, повышенном риске ARIA у гомозиготных носителей APOE ε4. Всем пациентам перед назначением анти-Аβ МкАТ рекомендовано генетическое тестирование и предварительное информирование о рисках.

МРТ головного мозга следует проводить всем пациентам до начала лечения, а также перед 5, 7 и 14 инфузиями для леканемаба и перед 2, 3, 4 и 7 — для донанемаба. Перед началом лечения анти-Аβ МкАТ следует обязательно подтвердить наличие у пациента амилоидной патологии головного мозга.

Применение антитромботических/антикоагулянтных препаратов не противопоказано при применении анти-Аβ МкАТ, однако рекомендовано соблюдать осторожность, учитывать наличие дополнительных рисков геморрагий.

Стоимость лечения

В стоимость лечения анти-Аβ МкАТ кроме непосредственной цены препарата входит стоимость обязательных исследований и манипуляций, подтверждающих наличие амилоидной патологии мозга (амилоид-ПЭТ либо спинномозговая пункция), МРТ для мониторирования ARIA, а также создание условий проведения инфузионной терапии. Заявленная стоимость лечения адуканумабом после его регистрации — $56 000 ежегодно¹¹, что вызвало сомнение в его ценовой эффективности [71]. Ежегодная стоимость лечения леканемабом в США по подсчетам составляет $25 851 и дополнительные расходы $7 330 на исследования и процедуры, что обойдется страховым компаниям от $2 до 5,1 млрд в зависимости от количества подходящих пациентов [72]. Заявленная стоимость лечения донанемабом $32 000¹².

Разработка других анти-Аβ МкАТ

Еще для двух анти-Аβ МкАТ — гантенерумаб и ремтернетуг¹³ — завершены клинические исследования III фазы [73]. Гантенерумаб — полностью человеческое МкАТ IgG1 к Aβ, распознает N-концевые остатки и центральные аминокислоты Аβ, инициируя клиренс Aβ посредством активирования микроглии. Особенность гантенерумаба — подкожное введение 1 раз в неделю, однако исследования III фазы не достигли первичных конечных точек и были завершены досрочно [74]. Ремтернетуг — МкАТ, распознающее пироглутамат Аβ, вводится подкожно и внутривенно инфузионно, основная цель — Аβ-бляшки, основной конечной точкой исследования (NCT05463731) определен процент участников, достигших удаления амилоида по данным ПЭТ.

Разработка БМП с другими точками воздействия

Согласно данным проведенного J. Cummings и соавт. обзора [2], по состоянию на 2023 г. в разработке было 141 ЛС для лечения БА, из них 79% — препараты с предполагаемыми болезнь-модифицирующими механизмами. Перепрофилируемые препараты составили 28%. Разрабатывалось 49 биологических БМП и 62 БМП, относящихся к малым молекулам. Целевыми точками воздействия ЛП были: амилоид — 22 (16%) ЛС, ТБ — 13 (9%), воспаление — 24 (17%), синаптическая пластичность / нейропротекция — 18 (13%), метаболизм и энергетический обмен — 10 (7%), оксидативный стресс — 7 (5%) и протеостаз/протеопатия — 4 (3%). В настоящее время клинические исследования III фазы проходят такие перепрофилируемые для лечения БА препараты, такие как: семаглутид (точка воздействия — воспаление / нейроиммунная система, выборка — продромальная стадия / продромальная стадия с умеренными когнитивными расстройствами), гидралазина гидрохлорид (точка воздействия — оксидативный стресс, выборка — легкая/умеренная деменция), метформин (точка воздействия — метаболизм / энергетический обмен, выборка — продромальная стадия / продромальная стадия с умеренными когнитивными расстройствами), нилотиниб (точка воздействия — протеостаз/протеопатии, выборка — продромальная стадия / продромальная стадия с умеренными когнитивными расстройствами), омега-3 (точка воздействия — оксидативный стресс, выборка — доклиническая БА) и др. [2].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, к настоящему времени созданы препараты, достоверно удаляющие Аβ из бляшек в головном мозге, замедляющие когнитивные расстройства при начальной стадии БА и имеющие профиль безопасности, позволивший пройти процедуру регистрации FDA: анти-Аβ МкАТ адуканумаб, леканемаб и донанемаб. Максимальный антиамилоидный эффект показал донанемаб — достигнуто исчезновение амилоидной нагрузки головного мозга у 80% пациентов по данным ПЭТ.

Достоверное замедление когнитивных нарушений подтвердило связь возникновения когнитивных расстройств с наличием амиамилоидных бляшек. Учитывая медленное прогрессирование БА, дополнительное замедление на ~30% по клиническим и функциональным показателям трудно или даже невозможно оценить клиницистам, пациентам и лицам, занимающимся уходом. Поэтому клиническая значимость степени замедления прогресса БА при применении анти-Аβ МкАТ остается спорной. Уменьшение амилоидной нагрузки по данным амилоид-ПЭТ может стать приемлемой конечной точкой в исследованиях с целью профилактики у лиц с доклинической стадией БА.

Основным риском у пациентов, получающих терапию анти-Аβ МкАТ, является развитие ARIA, которые связаны с удалением Аβ. ARIA развиваются у 20–30% пациентов и в большинстве случаев протекают бессимптомно. Клинические проявления (чаще в форме головных болей, иногда — с более серьезной симптоматикой) наблюдаются примерно у 5% пациентов, получающих лечение, крайне редко ARIA могут приводить к летальному исходу. Основными рисками развития ARIA являются носительство гена APOE ε4, предшествующие церебральные геморрагии и наличие амилоидной ангиопатии. Перед началом лечения необходимо провести генетическое исследование на предмет носительства APOE ε4, также МРТ головного мозга, а пациенты, родственники и ухаживающий персонал должны быть проинформированы о возможных рисках. Также необходима серия контрольных МРТ в соответствии с рекомендациями инструкций по медицинскому применению препаратов.

Для диагностики, лечения зарегистрированными анти-Аβ МкАТ и мониторинга состояния пациентов необходимы значительные материальные и технические ресурсы, что при отсутствии явно выраженного клинического эффекта вряд ли будет способствовать широкому распространению данного вида терапии и ее применению вне клинических исследований, несмотря на широкое распространение БА. Перспективными направлениями для существенного снижения затрат могут стать валидация новых биомаркеров различных стадий БА, более доступных по стоимости и способу детекции, а также разработка препаратов с неинфузионным способом введения.

Поскольку патогенез БА включает много взаимосвязанных сложных биохимических процессов, поиск новых БМП с другими механизмами и точками воздействия продолжается.