Анализ проблем безопасности применения статинов у пациентов с сахарным диабетом и гипотиреозом

Широкое использование статинов в клинической практике предполагает необходимость системного подхода к оценке риска и безопасности их применения. Цель работы: анализ информации о нежелательных реакциях и особенностях их возникновения при применении статинов у пациентов с гиперхолестеринемией в сочетании с сахарным диабетом и гипотиреозом. Проведено сравнение препаратов из группы статинов (симвастатин, аторвастатин, правастатин, розувастатин, флувастатин) по частоте возникновения наиболее значимых нежелательных реакций — статин-индуцированной миопатии, поражения печени, вторичной гипергликемии. Рассмотрены особенности возникновения нежелательных реакций при применении статинов у пациентов с гипотиреозом и сахарным диабетом. Показано, что у пациентов с компенсированным гипотиреозом при наличии аллельных вариантов СС и ТС гена SLCO1B1*5 (c.521T>C) применение статинов сопровождается повышением риска развития статин-индуцированных миопатий. Подбор доз статинов, особенно у пациентов с гипотиреозом и сахарным диабетом, целесообразно проводить по результатам фармакогенетического тестирования по аллельному варианту гена SLCO1B1*5 (c.521T>C). Для коррекции лечения у данной категории пациентов необходимо учитывать в первую очередь результаты динамического клинико-лабораторного контроля уровня печеночных трансаминаз, а также уровней глюкозы, гликированного гемоглобина, тиреотропного гормона. Рассмотрены полиморфизмы генов, носительство которых связано с резистентностью к терапии статинами у пациентов с сахарным диабетом. Таким образом, применение статинов для первичной профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с гиперхолестеринемией в сочетании с сахарным диабетом и/или гипотиреозом требует комплексной оценки отношения риск/польза.

1. Гайсенюк ОВ, Рожков АН, Лишута АС. Гиполипидемическая терапия в аспекте профилактики острых нарушений мозгового кровообращения: существующие стандарты, данные доказательной медицины и реальная практика. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2018;14(3):434–40. https://doi.org/10.20996/1819-6446-2018-14-3-434-440

2. Catapano AL, Graham I, De Backer G, Wiklund O, Chapman MJ, Drexel H, et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2016;37(39):2999–3058. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw272

3. Cifu AS, Davis AM. Prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults. JAMA. 2017;318(21):2132–4. https://doi.org/10.1001/jama.2017.18706

4. Tomlinson B, Lan W. Hypothyroidism and simvastatin. Hong Kong Med J. 2001;7(2):219–20.

5. Волкова АР, Дора СВ, Беркович ОА, Дыгун ОД, Волкова ЕВ, Остроухова ЕН. Субклинический гипотиреоз – новый фактор сердечно-сосудистого риска. Терапия. 2016;(6):23–8.

6. Долбин ИВ, Екимовских АЮ. Гипотиреоз и ишемическая болезнь сердца: современное состояние проблемы. Медицинский альманах. 2016;(4):121–6. https://doi.org/10.21145/2499-9954-2016-4-121-126

7. Петров АВ, Луговая ЛА, Стронгин ЛГ, Некрасова ТА. Недиагностированный гипотиреоз – фактор риска возникновения рабдомиолиза при терапии статинами. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2014;10(4):26–33. https://doi.org/10.14341/ket2014426-33

8. Thompson PD, Panza G, Zaleski A, Taylor B. Statin-associated side effects. J Am Coll Cardiol. 2016;67(20):2395–410. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2016.02.071

9. Rosenson RS, Baker SK, Jacobson TA, Kopecky SL, Parker BA. An assessment by the Statin Muscle Safety Task Force: 2014 update. J Clin Lipidol. 2014;8(3 Suppl):S58–71. https://doi.org/10.1016/j.jacl.2014.03.004

10. Казаков АС, Дармостукова МА, Букатина ТМ, Снегирева ИИ, Лепахин ВК, Затолочина КЭ. Миопатии, вызванные взаимодействием колхицина и статинов. Безопасность и риск фармакотерапии. 2018;6(3):118–22. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2018-6-3-118-122

11. Румянцев НА, Кукес ВГ, Казаков РЕ, Румянцев АА, Сычев ДА. Использование фармакогенетического тестирования для предотвращения нежелательных лекарственных реакций при терапии статинами. Терапевтический архив. 2017;89(1):82–7. https://doi.org/10.17116/terarkh201789182-87

12. SEARCH Collaborative Group, Link E, Parish S, Armitage J, Bowman L, Heath S, Matsuda F, et al. SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy – a genomewide study. N Engl J Med. 2008;359(8):789–99. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0801936

13. Сычев ДА, Шуев ГН, Прокофьев АБ. Прикладные аспекты применения фармакогенетического тестирования по SLCO1B1 для прогнозирования развития статин-индуцированной миопатии и персонализации применения статинов. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2013;9(6):698–700. https://doi.org/10.20996/1819-6446-2013-9-6-698-700

14. Воскобойников АМ, Грачев АВ, Князева ГП, Сычев ДА. Фармакогенетическое тестирование по аллельному варианту SLCO1B1*5: значение для персонализации дозирования статинов у пациентов с гиперлипидемиями. Бюллетень медицинских Интернет-конференций. 2013;3(6):975–6.

15. Сироткина АМ, Хохлов АЛ, Могутова ИС, Воронина ЕА, Царева ИН. Распространенность полиморфного маркера гена SLCO1B1 у пациентов с гиперлипидемией и некоторых полиморфных вариантов генов у больных с артериальной гипертензией. Наука и современность. 2013;(24):90–6.

16. Петров ВИ, Смусева ОН, Соловкина ЮВ. Комплексная оценка предикторов статин-ассоциированного поражения мышечной ткани у пациентов с ишемической болезнью сердца. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2013;9(3):247–50. https://doi.org/10.20996/1819-6446-2013-9-3-247-250

17. Шуев ГН, Сычев ДА, Сулейманов СШ, Рыжикова КА, Мирзаев КБ, Гришина ЕА и др. Сравнение частоты полиморфизмов генов CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ABCB1, SLCO1B1 в этнических группах нанайцев и русских. Фармакогенетика и фармакогеномика. 2016;(2):12–8.

18. Чертовских ЯВ, Шуев ГН, Попова НВ, Рудых ЗА, Максимова НР, Грачев АВ, Сычев ДА. Полиморфизм гена SLCO1B1*5, ассоциированный с развитием миопатии при приеме статинов, у пациентов с гиперлипидемией русских и якутов (саха). Молекулярная медицина. 2016;14(1):54–8.

19. Becquemont L, Alfirevic A, Amstutz U, Brauch H, Jacqz-Aigrain E, Laurent-Puig P, et al. Practical recommendations for pharmacogenomics-based prescription: 2010 ESF-UB Conference on Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. Pharmacogenomics. 2011;12(1):113–24. https://doi.org/10.2217/pgs.10.147

20. Chung J, Ahn KS, Kang CH, Hong SJ, Kim BH. Hoffmann’s disease: MR imaging of hypothyroid myopathy. Skeletal Radiol. 2015;44(11):1701–4. https://doi.org/10.1007/s00256-015-2226-1

21. Jbara Y, Bricker D. Rhabdomyolysis in the setting of induced hypothyroidism and statin therapy: a case report. Eur Thyroid J. 2015;4(1):62–4. https://doi.org/10.1159/000371548

22. Ram R, Swarnalatha G, Ramesh V, Rao KN, Dakshinamurty KV. Rhabdomyolysis induced acute renal failure secondary to statins. Indian J Nephrol. 2013;23(3):211–3. https://doi.org/10.4103/0971-4065.111853

23. Ambapkar SN, Shetty N, Dwivedy A, Malve HO. Statin-induced rhabdomyolysis in patient with renal failure and underlying undiagnosed hypothyroidism. Indian J Crit Care Med. 2016;20(5):305–7. https://doi.org/10.4103/0972-5229.182210

24. Robison CD, Bair TL, Horne BD, McCubrey RO, Lappe DL, Muhlestein JB, Anderson JL. Hypothyroidism as a risk factor for statin intolerance. J Clin Lipidol. 2014;8(4):401–7. https://doi.org/10.1016/j.jacl.2014.05.005

25. Bruckert E, Hayem G, Dejager S, Yau C, Bégaud B. Mild to moderate muscular symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patients – the PRIMO study. Cardiovasc Drugs Ther. 2005;19(6):403–14. https://doi.org/10.1007/s10557-005-5686-z

26. Berta E, Harangi M, Zsíros N, Nagy EV, Paragh G, Bodor M. Effect of thyroid hormone status and concomitant medication on statin induced adverse effects in hyperlipidemic patients. Pharmazie. 2014;69(6):420–3. https://doi.org/10.1691/ph.2014.3909R

27. Manoj K, Jain N, Madhu SV. Myopathy in patients taking atorvastatin: а pilot study. Indian J Endocrinol Metab. 2017;21(4):504–9. https://doi.org/10.4103/ijem.IJEM_79_17

28. Стронгин ЛГ, Луговая ЛА, Некрасова ТА, Королева ТВ, Тарасова НИ, Новицкая АБ и др. Неблагоприятные побочные реакции статинов у больных компенсированным гипотиреозом и полиморфизм гена SLCO1B1*5 (c.521T>C). Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2017;13(3):36–44. https://doi.org/10.14341/ket2017336-44

29. Sinzinger H, O'Grady J. Professional athletes suffering from familial hypercholesterolaemia rarely tolerate statin treatment because of muscular problems. Br. J. Clin Pharmacol. 2004;57(4):525–28. https://doi.org10.1111/j.1365-2125.2004.02044.x

30. Fernandez G, Spatz ES, Jablecki C, Phillips PS. Statin myopathy: a common dilemma not reflected in clinical trials. Cleveland Clin J Med. 2011;78(6):393–403. https://doi.org/10.3949/ccjm.78a.10073

31. Kashani A, Phillips CO, Foody JM, Wang Y, Mangalmurti S, Ko DT, Krumholz HM. Risks associated with statin therapy: a systematic overview of randomized clinical trials. Circulation. 2006;114(25):2788–97. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.106.624890

32. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, Bairey Merz CN, Blum CB, Eckel RH, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2014;129(25 Suppl 2):S1–45. https://doi.org/10.1161/01.cir.0000437738.63853.7a

33. Naci H, Brugts J, Ades T. Comparative tolerability and harms of individual statins: a study-level network meta-analysis of 246 955 participants from 135 randomized, controlled trials. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013;6(4):390–9. https://doi.org/10.1161/CIRCOUTCOMES.111.000071

34. Rajpathak SN, Kumbhani DJ, Crandall J, Barzilai N, Alderman M, Ridker PM. Statin therapy and risk of developing type 2 diabets: a meta-analysis. Diabetes Care. 2009;32(10):1924–9. https://doi.org/10.2337/dc09-0738

35. Carter AA, Gomes T, Camacho X, Juurlink DN, Shah BR, Mamdani MM. Risk of incident diabetes among patients treated with statins: population based study. BMJ. 2013;346:f2610. https://doi.org/10.1136/bmj.f2610

36. Wang S, Cai R, Yuan Y, Varghese Z, Moorhead J, Ruan XZ. Association between reductions in low-density lipoprotein cholesterol with statin therapy and the risk of new-onset diabetes: a meta-analysis. Sci Rep. 2017;7:39982. https://doi.org/10.1038/srep39982

37. Macedo AF, Taylor FC, Casas JP, Adler A, Prieto-Merino D, Ebrahim S. Unintended effects of statins from observational studies in the general population: systematic review and meta-analysis. BMC Med. 2014;12:51. https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-51

38. Erqou S, Lee CC, Adler AI. Statins and glycaemic control in individuals with diabetes: a systematic review and meta-analysis. Diabetologia. 2014;57(12):2444–52. https://doi.org/10.1007/s00125-014-3374-x

39. Cai R, Yuan Y, Sun J, Xia W, Huang R, Tian S, et al. Statins worsen glycemic control of T2DM in target LDL-c level and LDL-c reduction dependent manners: a meta-analysis. Expert Opin Pharmacother. 2016;17(14):1839–49. https://doi.org/10.1080/14656566.2016.1220539

40. Maki KC, Ridker PM, Brown WV, Grundy SM, Sattar N. An assessment by the Statin Diabetes Safety Task Force: 2014 update. J Clin Lipidol. 2014;8:(3 Suppl):S17–29. https://doi.org/10.1016/j.jacl.2014.02.012

41. Остроумова ОД. Статины и сахарный диабет: взгляд кардиолога. Consilium medicum. 2018;20(1):38–45.

42. Reiner Z. Resistance and intolerance to statins. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2014;24(10):1057–66. https://doi.org/10.1016/j.numecd.2014.05.009

43. Карпов ЮА, Булкина ОС. Европейские рекомендации по лечению дислипидемий – 2016: липидснижающая терапия у пациентов с острым коронарным синдромом и чрескожными коронарными вмешательствами. Медицинский совет. 2016;(17):18–23.