Безопасность применения ингибиторов холинэстеразы и антагонистов NMDA-рецепторов для лечения пациентов с деменцией

Для лечения деменции и болезни Альцгеймера в настоящее время применяются лекарственные средства из группы ингибиторов холинэстеразы и/или неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов мемантин. Назначение этих лекарственных средств способствует временному улучшению или стабилизации нарушений памяти и других когнитивных функций, регрессу поведенческих нарушений, снижению зависимости пациента от окружающих, но в то же время может приводить к развитию нежелательных реакций. Цель работы: анализ информации о безопасности лекарственных средств из группы ингибиторов холинэстеразы (донепезил, ривастигмин, галантамин) и неконкурентного антагониста NMDA-рецепторов мемантина, применяемых для лечения деменции. Показано, что на фоне стимуляции холинорецепторов наблюдаются такие нежелательные реакции, как сокращение и сужение зрачка (миоз), увеличение кривизны хрусталика, спазм аккомодации (нарушение зрения и увеличение риска падений), снижение частоты сердечных сокращений (брадикардия) и угнетение проведения импульсов по проводящей системе сердца, повышение тонуса бронхов, желудочно-кишечного тракта, желчного и мочевого пузыря, снижение тонуса сфинктеров пищеварительного тракта и мочевого пузыря, усиление секреции экзокринных и желез желудка, ажитация, спутанность сознания. Блокада NMDA-рецепторов и, соответственно, нарушение обмена глутамата в центральной нервной системе являются причиной нейротоксичности антагонистов NMDA-рецепторов, а также могут вызывать головокружение, чувство усталости, галлюцинации, сонливость, спутанность сознания. В случае развития нежелательных реакций по возможности следует прекратить прием препарата или уменьшить его дозу, при передозировке или иной необходимости — назначить симптоматическую терапию. Информация о безопасности ингибиторов холинэстеразы и антагонистов NMDAрецепторов имеет важное практическое значение для специалистов здравоохранения, в том числе в области фармаконадзора, так как позволяет оценить возможные риски, связанные с применением препаратов этих групп. Кроме того, информация может быть использована для оптимизации и индивидуализации схем фармакотерапии пациентов с деменцией, в том числе для разработки отечественных протоколов по депрескрайбингу препаратов (научно обоснованной практике отмены, замены или постепенного снижения дозы) у лиц пожилого и старческого возраста.

1. Qiu C, Kivipelto M, Von Strauss E. Epidemiology of Alzheimer’s disease: occurrence, determinants, and strategies toward intervention. Dialogues Clin Neurosci. 2009;11(2):111–28.

2. Crow TJ, Grove-White IG. An analysis of the learning deficit following hyoscine administration to man. Br J Pharmacol. 1973;49(2):322–7. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.1973.tb08379.x

3. Ridley RM, Murray TK, Johnson JA, Baker HF. Learning impairment following lesion of the basal nucleus of Meynert in the marmoset: modification by cholinergic drugs. Brain Res. 1986;376(1):108–16. https://doi.org/10.1016/0006-8993(86)90904-2

4. Easton A, Ridley RM, Baker HF, Gaffan D. Unilateral lesions of the cholinergic basal forebrain and fornix in one hemisphere and inferior temporal cortex in the opposite hemisphere produce severe learning impairments in rhesus monkeys. Cereb Cortex. 2002;12(7):729–36. https://doi.org/10.1093/cercor/12.7.729

5. Dingledine R, Borges K, Bowie D, Traynelis SF. The glutamate receptor ion channels. Pharmacol Rev. 1999;51(1):7–61.

6. Liu Y, Zhang J. Recent development in NMDA receptors. Chin Med J. 2000;113(10):948–56.

7. Paoletti P, Neyton J. NMDA receptor subunits: function and pharmacology. Curr Opin Pharmacol. 2007;7(1):39–47. https://doi.org/10.1016/j.coph.2006.08.011

8. Olney JW, Labruyere J, Price MT. Pathological changes induced in cerebrocortical neurons by phencyclidine and related drugs. Science. 1989;244(4910):1360–2. https://doi.org/10.1126/science.2660263

9. Hargreaves RJ, Hill RG, Iversen LL. Neuroprotective NMDA antagonists: the controversy over their potential for adverse effects on cortical neuronal morphology. Acta Neurochir Suppl. 1994;60:15–9.

10. Birks JS, Harvey RJ. Donepezil for dementia due to Alzheimer’s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2018;(6):CD001190. https://doi.org/10.1002/14651858.CD001190.pub3

11. Loy C, Schneider L. Galantamine for Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(1):CD001747. https://doi.org/10.1002/14651858.CD001747.pub3

12. Birks JS, Chong LY, Grimley Evans J. Rivastigmine for Alzheimer’s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(4):CD001191. https://doi.org/10.1002/14651858.CD001191.pub4

13. Birks JS. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(1):CD005593. https://doi.org/10.1002/14651858.CD005593

14. McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine for dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(2):CD003154. https://doi.org/10.1002/14651858.CD003154.pub5

15. Jones RW. A review comparing the safety and tolerability of memantine with the acetylcholinesterase inhibitors. Int J Geriatr Psychiatry. 2010;25(6):547–53. https://doi.org/10.1002/gps.2384

16. McShane R, Westby MJ, Roberts E, Minakaran N, Schneider L, Farrimond LE, et al. Memantine for dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2019;(3):CD003154. https://doi.org/10.1002/14651858.CD003154.pub6

17. Ali TB, Schleret TR, Reilly BM, Chen WY, Abagyan R. Adverse effects of cholinesterase inhibitors in dementia, according to the pharmacovigilance databases of the United-States and Canada. PLoS One. 2015;10(12):e0144337. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0144337

18. Lim EY, Yang DW, Kim JS, Cho AH. Safety and efficacy of anti-dementia agents in the extremely elderly patients with dementia. J Korean Med Sci. 2018;33(19):e133. https://doi.org/10.3346/jkms.2018.33.e133

19. Stella F, Radanovic M, Canineu PR, de Paula VJR, Forlenza OV. Anti-dementia medications: current prescriptions in clinical practice and new agents in progress. Ther Adv Drug Saf. 2015;6(4):151–65. https://doi.org/10.1177/2042098615592116

20. Park YH. Oldest old patients should be recruited more in clinical trials of dementia. J Korean Med Sci. 2018;33(19):e146. https://doi.org/10.3346/jkms.2018.33.e146

21. Hernández MH, Mestres C, Modamio P, Junyent J, Costa-Tutusaus L, Lastra CF, Mariño EL. Adverse drug events in patients with dementia and neuropsychiatric/behavioral, and psychological symptoms, a one-year prospective study. Int J Environ Res Public Health. 2019;16(6):934. https://doi.org/10.3390/ijerph16060934

22. Cui CC, Sun Y, Wang XY, Zhang Y, Xing Y. The effect of anti-dementia drugs on Alzheimer disease-induced cognitive impairment: a network meta-analysis. Medicine. 2019;98(27):e16091. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000016091