Лекарственно-индуцированные нейтропения и агранулоцитоз

Лекарственно-индуцированные нейтропения и агранулоцитоз представляют собой серьезные и потенциально угрожающие жизни осложнения фармакотерапии. Цель работы: систематизация и анализ данных научной литературы о распространенности, факторах риска, патофизиологических механизмах, клинической картине, способах профилактики и лечения лекарственно-индуцированных нейтропении и агранулоцитоза и лекарственных средствах, применение которых наиболее часто вызывает развитие этих состояний. В результате проведенного анализа установлено, что одной из главных причин возникновения лекарственно-индуцированных нейтропении и агранулоцитоза является применение цитотоксических лекарственных средств (алкилирующих агентов, антиметаболитов, таксанов), нестероидных противовоспалительных препаратов, антибиотиков, антитромбоцитарных, антитиреоидных, антиревматических, антиаритмических, антипсихотических лекарственных средств. Частота встречаемости лекарственно-индуцированных нейтропении и агранулоцитоза в целом низкая, от 3 до 16 случаев на 1 млн человек в год. К основным факторам риска развития этих состояний относят пожилой возраст, женский пол, наличие химио- или лучевой терапии в анамнезе, недостаточное питание, коморбидную патологию. При нейтропении и агранулоцитозе вне зависимости от этиологии могут наблюдаться такие симптомы, как лихорадка, озноб, апатия, миалгия, слабость, фарингит, гингивит, синусит, стоматит, бронхит, сепсис. Практических методов для ранней диагностики или предотвращения лекарственно-индуцированных нейтропении и агранулоцитоза не существует. Успешное лечение этих состояний базируется на принципе быстрого распознавания и немедленной отмены лекарственного средства, применение которого потенциально явилось причиной их развития. Профилактика нейтропении, ассоциированной с химиотерапией, заключается в снижении дозы химиотерапевтического агента. Практикующим врачам важно иметь настороженность в отношении риска возникновения лекарственно-индуцированных нейтропении и агранулоцитоза. Необходимо повышать информированность специалистов здравоохранения о методах диагностики, профилактики и особенностях ведения пациентов с данными состояниями.

1. Tisdale JE, Miller DA. Drug-induced diseases: prevention, detection, and management. 3rd ed. Bethesda: ASHP; 2018.

2. Налетов АА, Шмальц ЕА, Зотов ПБ, Федоров НМ, Зайнетдинова ДЗ, Фадеева АИ. Фебрильная нейтропения как прогнозируемое осложнение полихимиотерапии. Паллиативная медицина и реабилитация. 2019;(3):37–41.

3. Andrès E, Maloisel F. Idiosyncratic drug-induced agranulocytosis or acute neutropenia. Curr Opin Hematol. 2008;15(1):15–21. https://doi.org/10.1097/MOH.0b013e3282f15fb9

4. Andersohn F, Konzen C, Garbe E. Systematic review: agranulocytosis induced by nonchemotherapy drugs. Ann Intern Med. 2007;146(9):657–65. https://doi.org/10.7326/0003-4819-146-9-200705010-00009

5. Huber M, Andersohn F, Bronder E, Klimpel A, Thomae M, Konzen C, et al. Drug-induced agranulocytosis in the Berlin case-control surveillance study. Eur J Clin Pharmacol. 2014;70(3):339–45. https://doi.org/10.1007/s00228-013-1618-1

6. Ibáñez L, Vidal X, Ballarín E, Laporte JR. Populationbased drug-induced agranulocytosis. Arch Intern Med. 2005;165(8):869–74. https://doi.org/10.1001/archinte.165.8.869

7. Andrès E, Maloisel F. Antibiotic-induced agranulocytosis: a monocentric study of 21 cases. Arch Intern Med. 2001;161(21):2619. https://doi.org/10.1001/archinte.161.21.2619

8. Wenham C, Gadsby K, Deighton C. Three significant cases of neutropenia with etanercept. Rheumatology (Oxford). 2008;47(3):376–7. https://doi.org/10.1093/rheumatology/kem332

9. Hartmann EL, Gatesman M, Roskopf-Somerville J, Stratta R, Farney A, Sundberg A. Management of leukopenia in kidney and pancreas transplant recipients. Clin Transplant. 2008;22(6):822–8. https://doi.org/10.1111/j.1399-0012.2008.00893.x

10. Andrès E, Mourot-Cottet R. Idiosyncratic drug-induced severe neutropenia and agranulocytosis: state of the art. In: Guenova M, Balatzenko G, eds. Hematology—Latest Research and Clinical Advances. IntechOpen; 2018. https://doi.org/10.5772/intechopen.78769

11. Andrès E, Zimmer J, Mecili M, Weitten T, Alt M, Maloisel F. Clinical presentation and management of drug-induced agranulocytosis. Expert Rev Hematol. 2011;4(2):143–51. https://doi.org/10.1586/ehm.11.12

12. Andrès E, Maloisel F, Kurtz JE, Kaltenbach G, Alt M, Weber JC, et al. Modern management of non-chemotherapy druginduced agranulocytosis: a monocentric cohort study of 90 cases and review of the literature. Eur J Intern Med. 2002;13(5):324–8. https://doi.org/10.1016/s0953-6205(02)00085-7

13. Andrès E, Kurtz JE, Perrin AE, Dufour P, Schlienger JL, Maloisel F. Haematopoietic growth factor in antithryoid-drug-induced agranulocytosis. QJM. 2001;94(8):423–8. https://doi.org/10.1093/qjmed/94.8.423

14. Бабкина АС, Голубев АМ, Сундуков ДВ, Баширова АР, Голубев МА. Клозапин: механизмы токсичности и побочных эффектов. Общая реаниматология. 2018;14(2):35–45.

15. Liu ZC, Uetrecht JP. Metabolism of ticlopidine by activated neutrophils: implications for ticlopidine-induced agranulocytosis. Drug Metab Dispos. 2000;28(7):726–30.

16. Starkebaum G, Kenyon CM, Simrell CR, Creamer JI, Rubin RL. Procainamide-induced agranulocytosis differs serologically and clinically from procainamide-induced lupus. Clin Immunol Immunopathol. 1996;78(2):112–9. https://doi.org/10.1006/clin.1996.0020

17. Fitchen JH, Koeffler HP. Cimetidine and granulopoiesis: bone marrow culture studies in normal man and patients with cimetidine-associated neutropenia. Br J Haematol. 1980;46(3):361–6. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.1980.tb05982.x

18. Черепанова ВВ, Михайлова ЗД, Михайлова ЮВ, Синькова ВВ. Нейтропении: старая проблема — новое прочтение. Советы гематолога кардиологу. Кардиология: новости, мнения, обучение. 2019;7(1):47–50.

19. Andrès E, Mourot-Cottet R, Maloisel F. Diagnosis and management of idiopathic drug-induced and severe neutropenia and agranulocytosis: What should the lung specialist know? J Lung Health Dis. 2018;1(1):31–8.

20. Andrès E, Cottet-Mourot R, Keller O, Serraj K, Vogel T. Clinical articularities of drug-induced agranulocytosis or severe neutropenia in elderly patients. J Hematol Thrombo Dis. 2016;4(2):1000235. https://doi.org/10.4172/2329-8790.1000235

21. Andrès E, Mourot-Cottet R, Maloisel F, Séverac F, Keller O, Vogel T, et al. Idiosyncratic drug-induced neutropenia and agranulocytosis. QJM. 2017;110(5):299–305. https://doi.org/10.1093/qjmed/hcw220

22. Coates TD. Drug-induced neutropenia and agranulocytosis. UpToDate; 2020. https://www.uptodate.com/contents/druginduced-neutropenia-and-agranulocytosis

23. Shapiro S, Issaragrisil S, Kaufman DW, Anderson T, Chansung K, Thamprasit T, et al. Agranulocytosis in Bangkok, Thailand: a predominantly drug-induced disease with an unusually low incidence. Aplastic Anemia Study Group. Am J Trop Med Hyg. 1999;60(4):573–7. https://doi.org/10.4269/ajtmh.1999.60.573

24. Williams DP, Pirmohamed M, Naisbitt DJ, Uetrecht JP, Park BK. Induction of metabolism-dependent and -independent neutrophil apoptosis by clozapine. Mol Pharmacol. 2000;58(1):207–16. https://doi.org/10.1124/mol.58.1.207

25. Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB, Boyer M, Elting L, Feld R, et al. The Multinational Association for Supportive Care in cancer risk index: A multinational scoring system for identifying low-risk febrile neutropenic cancer patients. J Clin Oncol. 2000;18(16):3038–51. https://doi.org/10.1200/JCO.2000.18.16.3038

26. Legge SE, Hamshere ML, Ripke S, Pardinas AF, Goldstein JI, Rees E, et al. Genome-wide common and rare variant analysis provides novel insights into clozapine-associated neutropenia. Mol Psychiatry. 2017;22(10):1502–8. https://doi.org/10.1038/mp.2016.97

27. Risk of agranulocytosis and aplastic anaemia in relation to use of antithyroid drugs. International Agranulocytosis and Aplastic Anaemia Study. BMJ. 1988;297(6643):262–5. https://doi.org/10.1136/bmj.297.6643.262

28. Alvir JM, Lieberman JA, Safferman AZ, Schwimmer JL, Schaaf JA. Clozapine-induced agranulocytosis. Incidence and risk factors in the United States. N Engl J Med. 1993;329(3):162–7. https://doi.org/10.1056/NEJM199307153290303

29. Takata K, Kubota S, Fukata S, Kudo T, Nishihara E, Ito M, et al. Methimazole-induced agranulocytosis in patients with Graves’ disease is more frequent with an initial dose of 30 mg daily than with 15 mg daily. Thyroid. 2009;19(6):559–63. https://doi.org/10.1089/thy.2008.0364

30. Hermans P. Haematopoietic growth factors as supportive therapy in HIV-infected patients. AIDS. 1995;9 Suppl 2:S9–14.

31. Maloisel F, Andrès E, Kaltenbach G, Noel E, MartinHunyadi C, Dufour P. Prognostic factors of hematological recovery in life-threatening nonchemotherapy drug-induced agranulocytosis. A study of 91 patients from a single center. Presse Med. 2004;33(17):1164–8. https://doi.org/10.1016/s0755-4982(04)98884-7

32. Ibáñez L, Sabaté M, Ballarín E, Puig R, Vidal X, Laporte JR. Use of granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) and outcome in patients with non-chemotherapy agranulocytosis. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2008;17(3):224–8. https://doi.org/10.1002/pds.1542

33. Keisu M, Ekman E. Sulfasalazine associated agranulocytosis in Sweden 1972–1989. Clinical features, and estimation of its incidence. Eur J Clin Pharmacol. 1992;43(3):215–8. https://doi.org/10.1007/BF02333012

34. Ferretti G, Papaldo P, Cognetti F. Lineage-specific hematopoietic growth factors. N Engl J Med. 2006;355(5):526; author reply 527. https://doi.org/10.1056/NEJMc061587

35. Макарова ПМ, Галстян ГМ, Троицкая ВВ, Кузьмина ЛА, Дризе НИ, Паровичникова ЕН. Применение мультипотентных мезенхимных стволовых клеток для лечения септического шока у больной с агранулоцитозом. Гематология и трансфузиология. 2015;60(4):48–52.

36. Smith TJ, Bohlke K, Lyman GH, Carson KR, Crawford J, Cross SJ, et al. Recommendations for the use of WBC growth factors: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2015;33(28):3199–212. https://doi.org/10.1200/JCO.2015.62.3488

37. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, Boeckh MJ, Ito JI, Mullen CA, et al. Executive summary: clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2011;52(4):427–31. https://doi.org/10.1093/cid/ciq147

38. Багрова СГ. Гранулоцитарные колониестимулирующие факторы в профилактике фебрильной нейтропении. Эффективная фармакотерапия. 2015;2(31):6–15.

39. Andrès E, Maloisel F, Zimmer J. The role of haematopoietic growth factors granulocyte colony-stimulating factor and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in the management of drug-induced agranulocytosis. Br J Haematol. 2010;150(1):3–8. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2010.08104.x