Изучение эффективности и безопасности препарата Хондроитин сульфат в доклинических исследованиях

Хондроитина сульфат применяют в комплексной терапии остеоартроза. Необходимо принимать во внимание, что структура и свойства полисахаридов в составе хондроитина сульфата, а также источник его получения значительно влияют на абсорбцию, биодоступность и, как следствие, эффективность и безопасность препаратов при пероральном приеме.

Цель работы: сравнительное изучение токсических свойств, местнораздражающего действия, иммунотоксичности, основных фармакокинетических параметров, терапевтической эффективности нового воспроизведенного препарата Хондроитина сульфат (ФГУП «Московский эндокринный завод», Россия) и препарата Структум («Пьер Фабр Медикамент Продакшн», Франция).

Материалы и методы: в экспериментах были использованы кролики породы Белый великан. При изучении токсических, иммунотоксических свойств и местнораздражающего действия самцам и самкам кроликов препараты вводили перорально в течение 28 сут ежедневно в дозе 168 мг/кг (около 6 высших терапевтических доз). Период отсроченного наблюдения — 14 сут. Для фармакокинетических исследований образцы крови отбирали на 1–2 сут эксперимента, клинический и биохимический анализы крови проводили на 28 и 43 сут. После эвтаназии животных осуществляли патоморфологические и гистологические исследования органов и тканей. Терапевтическую эффективность изучали на модели остеоартроза, вызванного перерезкой крестообразной связки у кроликов. Терапию препаратами в дозах 16,8, 33,6 и 67,2 мг/кг животные получали в течение 56 сут, начиная с 8 сут после индукции патологии.

 Результаты: препараты не оказали токсического влияния, местнораздражающего и иммунотоксического действия. Установлена NOAEL — 168 мг/кг. Продемонстрирована сопоставимость фармакокинетических профилей препаратов после однократного перорального введения. Максимальную концентрацию действующего вещества (C_max= 79 ± 6 мкг/мл — Хондроитин сульфат; C_max= 71 ± 4мкг/мл — Структум) в плазме крови наблюдали в интервале 3–4 ч после введения. Препараты в дозах 33,6 и 67,2 мг/кг привели к снижению выраженности структурных повреждений хряща. По результатам количественного определения сульфатированных глюкозаминогликанов в протеогликанах хряща суставной поверхности животных с остеоартритом показано увеличение их содержания в группах, получавших максимальные дозы исследованных препаратов, по сравнению с другими группами.

Выводы: полученные данные свидетельствуют о наличии у тестируемого препарата благоприятного профиля безопасности, а также наличии терапевтического (хондропротективного) действия, все оцениваемые в ходе исследований параметры препарата Хондроитин сульфат были сопоставимы с таковыми препарата Структум.

1. Harris ED, Budd RC, Firestein GS, Genovese MC, Sergent JS, Ruddy S. Structure and function of bone, joints, and connective tissue. In: Harris E, Budd RC, Firestein GS, Genovese MC, Sergent JS, Ruddy S, Sledge CB, eds. Kelley’s textbook of rheumatology. 7th ed. Philadelphia: Elsevier; 2005.

2. McAlindon TE, LaValley MP, Gulin JP, Felson DT. Glucosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis: a systematic quality assessment and meta-analysis. JAMA. 2000;283(11):1469–75. https://doi.org/10.1001/jama.283.11.1469

3. Volpi N, Maccari F. Quantitative and qualitative evaluation of chondroitin sulfate in dietary supplements. Food Anal Methods. 2008;1(3):195–204. https://doi.org/10.1007/s12161-008-9020-9

4. Чичасова НВ. Хондроитин сульфат (Структум): возможности в лечении остеоартроза и влияние на сопутствующие заболевания. Трудный пациент. 2011;9(10):43–50.

5. Аникин СГ, Алексеева ЛИ. Хондроитина сульфат: механизмы действия, эффективность и безопасность при терапии остеоартроза. Современная ревматология. 2012;6(3):78–82. https://doi.org/10.14412/1996-7012-2012-753

6. Родичкин ПВ, Шаламанов НС. Клиническая фармакология хондропротекторов. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2012;10(3):18–27. https://doi.org/10.17816/RCF10318-27

7. Miraglia N, Bianchi D, Trentin A, Volpi N, Soni MG. Safety assessment of non-animal chondroitin sulfate sodium: subchronic study in rats, genotoxicity tests and human bioavailability. Food Chem Toxicol. 2016;93:89–101. https://doi.org/10.1016/j.fct.2016.04.013

8. Russell WMS, Burch RL. The principles of humane experimental technique. London: Methuen & Co; 1959.

9. Farndale RW, Buttle DJ, Barrett AJ. Improved quantitation and discrimination of sulphated glycosaminoglycans by use of dimethylmethylene blue. Biochim Biophys Acta. 1986;883(2):173– 7. https://doi.org/10.1016/0304-4165(86)90306-5

10. Welch CA, Potter GD, Gibbs PD, Eller EM. Plasma concentration of glucosamine and chondroitin sulphate in horses after an oral dose. J Equine Vet Sci. 2012;32(1):60–4. https://doi.org/10.1016/j.jevs.2011.08.004

11. Yoshioka M, Coutts RD, Amiel D, Hacker SA. Characterization of a model of osteoarthritis in the rabbit knee. Osteoarthritis Cartilage. 1996;4(2):87–98. https://doi.org/10.1016/s1063-4584(05)80318-8

12. Ковалева МА, Гущин ЯА. Апробация модели хронического остеоартроза на кроликах. Лабораторные животные для научных исследований. 2019;(4):17–24. https://doi.org/10.29296/2618723X-2019-04-03

13. Tiraloche G, Girard C, Chouinard L, Sampalis J, Moquin L, Ionescu M, Reiner A, et al. Effect of oral glucosamine on cartilage degradation in a rabbit model of osteoarthritis. Arthritis Rheum. 2005;52(4):1118–28. https://doi.org/10.1002/art.20951

14. Гущин ЯА, Мужикян АА. Влияние фиксирующих жидкостей на микроскопическую структуру органов мелких лабораторных животных. Международный вестник ветеринарии. 2014;(3):88–95.

15. Mankin HJ, Dorfman H, Lippiello L, Zarins A. Biochemical and metabolic abnormalities in articular cartilage from osteo-arthritic human hips. II. Correlation of morphology with biochemical and metabolic data. J Bone Joint Surg Am. 1971;53(3):523–37.

16. Шекунова ЕВ, Кашкин ВА, Мужикян АА, Макарова МН, Макаров ВГ. Сравнительный анализ двух экспериментальных моделей хронического артрита у крыс. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2016;79(10):22–8. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2016-79-10-22-28

17. Русова ТВ, Баитов ВС. Структура гликозаминогликанов суставного хряща у больных остеоартрозом: влияние топографии коленного сустава. Бюллетень СО РАМН. 2012;32(2):54–60.

18. Русова ТВ, Баитов ВС. Биохимические изменения протеогликанов суставного хряща при прогрессирующем остеоартрозе. Бюллетень СО РАМН. 2008;2(130):25–9.

19. Barbosa I, Garcia S, Barbier-Chassefière V, Caruelle JP, Martelly I, Papy-García D. Improved and simple micro assay for sulfated glycosaminoglycans quantification in biological extracts and its use in skin and muscle tissue studies. Glycobiology. 2003;13(9):647–53. https://doi.org/10.1093/glycob/cwg082

20. Пиотровский ВК. Метод статистических моментов и интегральные модельно независимые параметры фармакокинетики. Фармакология и токсикология. 1986;49(5):118–27.

21. Косман ВМ, Пожарицкая ОН, Шиков АН, Гущина СВ, Макарова МН. Оценка стабильности суспензий лекарственных препаратов для введения лабораторным животным. Международный вестник ветеринарии. 2016;(1):71–81

22. Гущина СВ, Косман ВМ, Макарова МН, Шиков АН. Оценка стабильности суспензий, приготовленных из готовых лекарственных форм для доклинических исследований. Фармация. 2017;66(3):27–32.

23. Еременко НН, Горячев ДВ, Ших ЕВ. Оценка фармакокинетики эндогенных соединений на примере препаратов кальция. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2017;7(2):104–10.

24. Volpi N. Oral bioavailability of chondroitin sulfate (Condrosulf®) and its constituents in healthy male volunteers. Osteoarthritis Cartilage. 2002;10(10):768–77. https://doi.org/10.1053/joca.2002.0824

25. Du J, White N, Eddington ND. The bioavailability and pharmacokinetics of glucosamine hydrochloride and chondroitin sulfate after oral and intravenous single dose administration in the horse. Biopharm Drug Dispos. 2004;25(3):109–16. https://doi.org/10.1002/bdd.392

26. Lamari FN, Theocharis AD, Asimakopoulou AP, Malavaki CJ, Karamanos NK. Metabolism and biochemical/physiological roles of chondroitin sulfates: analysis of endogenous and supplemental chondroitin sulfates in blood circulation. Biomed Chromatogr. 2006;20(6-7):539–50. https://doi.org/10.1002/bmc.669

27. Toffoletto O, Tavares A, Casarini DE, Redublo BM, Rideiro AB. Pharmacokinetic profile of glucosamine and chondroitin sulfate association in healthy male individuals. Acta Ortop Bras. 2005;13(5):235–7.

28. Jackson CG, Plaas AH, Sandy JD, Hua C, Kim-Rolands S, Barnhill JG, et al. The human pharmacokinetics of oral ingestion of glucosamine and chondroitin sulfate taken separately or in combination. Osteoarthritis Cartilage. 2010;18(3):297–302. https://doi.org/10.1016/j.joca.2009.10.013

29. Myers AL, Upreti VV, Khurana M, Eddington ND. Characterization of total plasma glycosaminoglycan levels in healthy volunteers following oral administration of a novel antithrombotic odiparcil with aspirin or enoxaparin. J Clin Pharmacol. 2008;48(10):1158–70. https://doi.org/10.1177/0091270008323751

30. Zinellu A, Pisanu S, Zinellu E, Lepedda AJ, Cherchi GM, Sotgia S, et al. A novel LIF-CE method for the separation of hyaluronan- and chondroitin sulfate-derived disaccharides: application to structural and quantitative analyses of human plasma low- and high-charged chondroitin sulfate isomers. Electrophoresis. 2007;28(14):2439–47. https://doi.org/10.1002/elps.200600668

31. Tat SK, Pelletier JP, Mineau F, Duval N, Martel-Pelletier J. Variable effects of 3 different chondroitin sulfate compounds on human osteoarthritic cartilage/chondrocytes: relevance of purity and production process. J Rheumatol. 2010;37(3):656–64. https://doi.org/10.3899/jrheum.090696