Поражение аорты при терапии фторхинолонами

По данным клинических исследований, применение антибактериальных препаратов группы фторхинолонов ассоциировано с развитием таких редких, но серьезных нежелательных реакций, как поражения аорты. Цель работы: анализ данных научной литературы о риске поражения аорты при терапии фторхинолонами. В результате проведенного аналитического обзора установлено, что факторами риска поражения аорты при терапии фторхинолонами являются мужской пол, возраст старше 45 лет, фоновое заболевание аорты, а также курение и ассоциированный с ним атеросклероз. Спектр клинико-морфологических форм фторхинолон-ассоциированного поражения аорты включает дилатацию (развитие аневризмы), диссекцию (расслоение) и разрыв. Анализ данных о связи поражения аорты с применением наиболее часто назначаемых фторхинолонов (ципрофлоксацина, левофлоксацина и моксифлоксацина) показал, что случаи аневризмы и диссекции развивались преимущественно на фоне использования левофлоксацина, а реже всего — ципрофлоксацина. Механизм повреждения аорты связан с активацией фторхинолонами матриксных металлопротеиназ, разрушающих эластические элементы стенки сосуда, а также со снижением экспрессии лизилоксидазы и нарушением образования коллагена. Способность фторхинолонов к комплексообразованию с ионами магния снижает доступность этого элемента для ферментных систем клетки, что приводит к задержке синтеза структурных белков внеклеточного матрикса, активации матриксных металлопротеиназ и кальцификации стенки сосуда. Для профилактики, раннего выявления и своевременной коррекции указанных нарушений необходимо повышение информированности врачей различных специальностей о возможности развития поражений аорты при применении антибиотиков группы фторхинолонов.

1. Hooper DC, Wolfson JS. The fluoroquinolones: pharmacology, clinical uses, and toxicities in humans. Antimicrob Agents Chemother. 1985;28(5):716–21. PMID: 2936302

2. Pasternak B, Inghammar M, Svanström H. Fluoroquinolone use and risk of aortic aneurysm and dissection: nationwide cohort study. BMJ. 2018;360:k678. https://doi.org/10.1136/bmj.k678

3. Noman AT, Qazi AH, Alqasrawi M, Ayinde H, Tleyjeh IM, Lindower P, Bin Abdulhak AA. Fluoroquinolones and the risk of aortopathy: a systematic review and meta-analysis. Int J Cardiol. 2019;274:299–302. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2018.09.067

4. Kuivaniemi H, Ryer EJ, Elmore JR, Tromp G. Understanding the pathogenesis of abdominal aortic aneurysms. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2015;13(9):975–87. https://doi.org/10.1586/14779072.2015.1074861

5. Meng L, Huang J, Jia Y, Huang H, Qiu F, Sun S. Assessing fluoroquinolone-associated aortic aneurysm and dissection: Data mining of the public version of the FDA adverse event reporting system. Int J Clin Pract. 2019;73(5):e13331. https://doi.org/10.1111/ijcp.13331

6. Sommet A, Bénévent J, Rousseau V, Chebane L, Douros A, Montastruc JL, Montastruc F. What fluoroquinolones have the highest risk of aortic aneurysm? A case/non-case study in VigiBase®. J Gen Intern Med. 2019;34(4):502–3. https://doi.org/10.1007/s11606-018-4774-2

7. Gopalakrishnan C, Bykov K, Fischer MA, Connolly JG, Gagne JJ, Fralick M. Association of fluoroquinolones with the risk of aortic aneurysm or aortic dissection. JAMA Intern Med. 2020;180(12):1596–605. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.4199

8. Newton ER, Akerman AW, Strassle PD, Kibbe MR. Association of fluoroquinolone use with short-term risk of development of aortic aneurysm. JAMA Surg. 2021;156(3):264–72. https://doi.org/10.1001/jamasurg.2020.6165

9. Bennett AC, Bennett CL, Witherspoon BJ, Knopf KB. An evaluation of reports of ciprofloxacin, levofloxacin, and moxifloxacin-association neuropsychiatric toxicities, long-term disability, and aortic aneurysms/dissections disseminated by the Food and Drug Administration and the European Medicines Agency. Expert Opin Drug Saf. 2019;18(11):1055–63. https://doi.org/10.1080/14740338.2019.1665022

10. Dai XC, Yang XX, Ma L, Tang GM, Pan YY, Hu HL. Relationship between fluoroquinolones and the risk of aortic diseases: a 2020;20(1):49. https://doi.org/10.1186/s12872-020-01354-y

11. Sharma C, Velpandian T, Baskar Singh S, Ranjan Biswas N, Bihari Vajpayee R, Ghose S. Effect of fluoroquinolones on the expression of matrix metalloproteinase in debrided cornea of rats. Toxicol Mech Methods. 2011;21(1):6–12. https://doi.org/10.3109/15376516.2010.529183

12. Daneman N, Lu H, Redelmeier DA. Fluoroquinolones and collagen associated severe adverse events: a longitudinal cohort study. BMJ Open. 2015;5(11):e010077. https://doi.org/10.1136/ bmjopen-2015-010077

13. Lee CC, Lee MT, Chen YS, Lee SH, Chen YS, Chen SC, Chang SC. Risk of aortic dissection and aortic aneurysm in patients taking oral fluoroquinolone. JAMA Intern Med. 2015;175(11):1839–47. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2015.5389

14. Montastruc F, Benevent J, Rousseau V, Chebane L, Montastruc G, Sommet A, Montastruc JL. Fluoroquinolones and aortic aneurysms: which fluoroquinolones are at risk? Arch Cardiovasc Dis Suppl. 2019;11(1):152–3. https://doi.org/10.1016/j.acvdsp.2018.10.338

15. Lee CC, Lee MG, Hsieh R, Porta L, Lee WC, Lee SH, Chang SS. Oral fluoroquinolone and the risk of aortic dissection. J Am Coll Cardiol. 2018;72(12):1369–78. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.06.067

16. Frankel WC, Trautner BW, Spiegelman A, Grigoryan L, LeMaire SA. Patients at risk for aortic rupture often exposed to fluoroquinolones during hospitalization. Antimicrob Agents Chemother. 2019;63(2):e01712–18. https://doi.org/10.1128/AAC.01712-18

17. Stahlmann R, Lode H. Fluoroquinolones in the elderly: safety considerations. Drugs Aging. 2003;20(4):289–302. https://doi.org/10.2165/00002512-200320040-00005

18. Guzzardi D, Teng G, Svystonyuk D, Kang S, Park D, Belke D, et al. Fluoroquinole induces human aortic fibroblast-mediated extracellular matrix dysregulation. Can J Cardiol. 2017;33(10):S38–9. https://doi.org/10.1016/j.cjca.2017.07.092

19. Filiberto AC, Upchurch GR Jr. Fluoroquinolones and aortic disease–is it time to broaden the warning? JAMA Surg. 2021;156(3):273. https://doi.org/10.1001/jamasurg.2020.6185

20. Orosco A, Kalsow S, Stotland A, Parker S. Two-week fluoroquinolone antibiotic exposure and aortic aneurysm in a marfan mouse model. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020;40:A427.

21. Попов АА, Архипов КВ, Ашеева ЕП, Берсенев АД, Рахлина АА. Ошибки практической диагностики расслаивающей аневризмы аорты. Современная наука: актуальные проблемы теории и практики. Серия: естественные и технические науки. 2020;(1):209–14.

22. LeMaire SA, Zhang L, Luo W, Ren P, Azares AR, Wang Y, et al. Effect of ciprofloxacin on susceptibility to aortic dissection and rupture in mice. JAMA Surg. 2018;153(9):e181804. https://doi.org/10.1001/jamasurg.2018.1804

23. Campana P, Leosco D, Petraglia L, Radice L, Parisi V. Aortic rupture in patient on oral therapy with levofloxacin. Aging Clin Exp Res. 2020;32(4):755–7. https://doi.org/10.1007/s40520-019-01267-7

24. DeLaney MC. Risks associated with the use of fluoroquinolones. Br J Hosp Med (Lond). 2018;79(10):552–5. https://doi.org/10.12968/hmed.2018.79.10.552

25. Toghill BJ, Saratzis A, Bown MJ. Abdominal aortic aneurysm-an independent disease to atherosclerosis? Cardiovasc Pathol. 2017;27:71–5. https://doi.org/10.1016/j.carpath.2017.01.008

26. Agmon Y, Khandheria BK, Meissner I, Schwartz GL, Sicks JD, Fought AJ, et al. Is aortic dilatation an atherosclerosis-related process? Clinical, laboratory, and transesophageal echocardiographic correlates of thoracic aortic dimensions in the population with implications for thoracic aortic aneurysm formation. J Am Coll Cardiol. 2003;42(6):1076–83. https://doi.org/10.1016/s0735-1097(03)00922-7

27. Johnsen SH, Forsdahl SH, Singh K, Jacobsen BK. Atherosclerosis in abdominal aortic aneurysms: a causal event or a process running in parallel? The Tromsø study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30(6):1263–8. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.110.203588

28. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации, VII пересмотр. Атеросклероз и дислипидемии. 2020;1(38):7–42.

29. Aune D, Schlesinger S, Norat T, Riboli E. Tobacco smoking and the risk of abdominal aortic aneurysm: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Sci Rep. 2018;8(1):14786. https://doi.org/10.1038/s41598-018-32100-2

30. Schjøtt J, Messner T. Ciprofloxacin and acute aortic valve damage. Med Hypotheses. 2018;121:35. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2018.09.013

31. Singh S, Nautiyal A. Do Fluoroquinolones increase the risk of aortic aneurysms and aortic dissection? J Am Coll Cardiol. 2018;72(12):1379–81. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.07.018

32. Amin M, Pushpakumar S, Muradashvili N, Kundu S, Tyagi SC, Sen U. Regulation and involvement of matrix metalloproteinases in vascular diseases. Front Biosci (Landmark Ed). 2016;21:89– 118. https://doi.org/10.2741/4378

33. Guzzardi DG, Teng G, Kang S, Geeraert PJ, Pattar SS, Svystonyuk DA, et al. Induction of human aortic myofibroblastmediated extracellular matrix dysregulation: a potential mechanism of fluoroquinolone-associated aortopathy. J Thorac Car-diovasc Surg. 2019;157(1):109–119.e2. https://doi.org/10.1016/j.jtcvs.2018.08.079

34. Quintana RA, Taylor WR. Cellular mechanisms of aortic aneurysm formation. Circ Res. 2019;124(4):607–18. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.118.313187

35. Takagi H, Hari Y, Nakashima K, Kuno T, Ando T. Matrix metalloproteinases and acute aortic dissection: Et Tu, Brute? Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2020;30(3):465–76. https://doi.org/10.1093/icvts/ivz286

36. Rabkin SW. The role matrix metalloproteinases in the production of aortic aneurysm. Prog Mol Biol Transl Sci. 2017;147:239–65. https://doi.org/10.1016/bs.pmbts.2017.02.002

37. Barão FTF, Barão VHP, Gornati VC, Silvestre GCR, Silva AQ, Lacchini S, et al. Study of the biomechanical and histological properties of the abdominal aorta of diabetic rats exposed to cigarette smoke. J Vasc Res. 2019;56(5):255–66. https://doi.org/10.1159/000502688

38. Kugo H, Zaima N, Tanaka H, Urano T, Unno N, Moriyama T. The effects of nicotine administration on the pathophysiology of rat aortic wall. Biotech Histochem. 2017;92(2):141–8. https://doi.org/10.1080/10520295.2017.1287428

39. Uivarosi V. Metal complexes of quinolone antibiotics and their applications: an update. Molecules. 2013;18(9):11153–97. https://doi.org/10.3390/molecules180911153

40. Stahlmann R, Förster C, Shakibaei M, Vormann J, Günther T, Merker HJ. Magnesium deficiency induces joint cartilage lesions in juvenile rats which are identical to quinolone-induced arthropathy. Antimicrob Agents Chemother. 1995;39(9):2013–8. https://doi.org/10.1128/aac.39.9.2013

41. Förster C, Kociok K, Shakibaei M, Merker HJ, Vormann J, Günther T, Stahlmann R. Integrins on joint cartilage chondrocytes and alterations by ofloxacin or magnesium deficiency in immature rats. Arch Toxicol. 1996;70(5):261–70. https://doi.org/10.1007/s002040050272

42. Торшин ИЮ, Громова ОА. Дисплазия соединительной ткани, магний и нуклеотидные полиморфизмы. Кардиология. 2008;48(10):57–65.

43. Kostov K, Halacheva L. Role of magnesium deficiency in promoting atherosclerosis, endothelial dysfunction, and arterial stiffening as risk factors for hypertension. Int J Mol Sci. 2018;19(6):1724. https://doi.org/10.3390/ijms19061724

44. Dolinsky BM, Ippolito DL, Tinnemore D, Stallings JD, Zelig CM, Napolitano PG. The effect of magnesium sulfate on the activity of matrix metalloproteinase-9 in fetal cord plasma and human umbilical vein endothelial cells. Am J Obstet Gynecol. 2010;203(4):371. e1–5. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2010.06.012

45. Громова ОА, Торшин ИЮ, Моисеев ВС, Сорокина МА. О фармакологических взаимодействиях магния с антибиотиками и дефиците магния, возникающем в результате антибиотикотерапии. Терапия. 2017;(1):135–43.

46. Vianello E, Dozio E, Barassi A, Sammarco G, Tacchini L, Marrocco-Trischitta MM, et al. A pilot observational study on magnesium and calcium imbalance in elderly patients with acute aortic dissection. Immun Ageing. 2017;14:1. https://doi.org/10.1186/s12979-016-0083-y