Анализ нежелательных реакций у пожилых пациентов с использованием количественных методов выявления сигналов о безопасности

Увеличение рисков развития нежелательных реакций у пациентов пожилого и старческого возраста по сравнению с более молодыми — известная проблема фармакотерапии. Российская база данных фармаконадзора содержит значительное количество индивидуальных спонтанных сообщений о нежелательной реакции, касающихся пациентов 65 лет и старше. Рост репортирования о нежелательных реакциях делает затруднительным выявление сигналов о безопасности лекарственных средств исключительно на основе качественных подходов, что ведет к необходимости использования статистических методов выявления сигналов на основе диспропорциональности.

Цель работы: оценка возможности использования количественных методов выявления сигналов о безопасности и анализ рисков развития нежелательных реакций у пожилых пациентов по данным спонтанных сообщений, поступивших в отечественную базу данных.

Материалы и методы: в исследование была включена информация, поступившая в базу спонтанных сообщений с января 2008 г. по июнь 2018 г. о пациентах в возрасте 65 лет и старше. Для выявления потенциальных статистических сигналов о безопасности использовалась методика, рекомендованная Европейским агентством по лекарственным средствам. Потенциальные статистические сигналы соответствовали следующим критериям: коэффициент отношения шансов репортирования (Reporting Odds Ratio, ROR) — нижняя граница 95% доверительного интервала >1, число случаев ≥2; коэффициент пропорциональности репортирования (Proportional Reporting Ratio, PRR): PRR≥2, критерий χ 2 Пирсона ≥4, число случаев ≥3 и нижняя граница 95% доверительного интервала ≥1, число случаев ≥3.

Результаты: идентифицирован 2231 потенциальный статистический сигнал. Подавляющее большинство комбинаций подозреваемых лекарственных средств и нежелательных реакций оказалось связано с известными рисками применения лекарственных средств и не являлось новыми сигналами о безопасности для этих препаратов. Наибольшее число статистических сигналов идентифицировано для следующих фармакологических групп: антиагреганты, цефалоспорины, нестероидные противовоспалительные средства, фторхинолоны, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, метаболические средства, антикоагулянты непрямого действия.

Выводы: полученные результаты позволяют констатировать применимость и эффективность статистических методов, основанных на диспропорциональности отчетности, для анализа российской базы спонтанных сообщений с целью выявления статистических сигналов о безопасности.

1. Pham CB, Dickman RL. Minimizing adverse drug events in older patients. Am Fam Physician. 2007;76(12):1837–44. PMID: 18217523

2. Ушкалова ЕА, Ткачева ОН, Рунихина НК, Чухарева НА, Бевз АЮ. Особенности фармакотерапии у пожилых пациентов. Введение в проблему. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2016;12(1):94–100.

3. Лепахин ВК, Романов БК, Торопова ИА. Анализ сообщений о нежелательных реакциях на лекарственные средства. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2012;(1):22–5.

4. Журавлева ЕО, Вельц НЮ, Кутехова ГВ, Дармостукова МА, Аляутдин РН. Сигнал как инструмент системы фармаконадзора. Безопасность и риск фармакотерапии. 2018;6(2):61–7.

5. Evans SJ, Waller PC, Davis S. Use of proportional reporting ratios (PRRs) for signal generation from spontaneous adverse drug reaction reports. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2001;10(6):483–6. https://doi.org/10.1002/pds.677

6. Bate A, Lindquist M, Edwards IR, Olsson S, Orre R, Lansner A, et al. A Bayesian neural network method for adverse drug reaction signal generation. Eur J Clin Pharmacol. 1998;54(4):315–21. https://doi.org/10.1007/s002280050466

7. Duggirala HJ, Tonning JM, Smith E, Bright RA, Baker JD, Ball R, et al. Use of data mining at the Food and Drug Administration. J Am Med Inform Assoc. 2016;23(2):428–34. https://doi.org/10.1093/jamia/ocv063

8. Lindquist M, Stahl M, Bate A, Edwards IR, Meyboom RHB. A retrospective evaluation of a data mining approach to aid finding new adverse drug reaction signals in the WHO international database. Drug Saf. 2000;23(6):533–42. https://doi.org/10.2165/00002018-200023060-00004

9. Olsen MA, Stwalley D, Demont C, Dubberke ER. Increasing age has limited impact on risk of Clostridium difficile infection in an elderly population. Open Forum Infect Dis. 2018;5(7):ofy160. https://doi.org/10.1093/ofid/ofy160

10. Roberts E, Delgado Nunes V, Buckner S, Latchem S, Constanti M, Miller P, et al. Paracetamol: not as safe as we thought? A systematic literature review of observational studies. Ann Rheum Dis. 2016;75(3):552–9. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-206914

11. Wise J. True risks of paracetamol may be underestimated, say researchers. BMJ. 2015;350:h1186. https://doi.org/10.1136/bmj.h1186

12. García Rodríguez LA, Hernández-Díaz S. Relative risk of upper gastrointestinal complications among users of acetaminophen and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Epidemiology. 2001;12(5):570–6. https://doi.org/10.1097/00001648-200109000-00018

13. Rahme E, Barkun A, Nedjar H, Gaugris S, Watson D. Hospitalizations for upper and lower GI events associated with traditional NSAIDs and acetaminophen among the elderly in Quebec, Canada. Am J Gastroenterol. 2008;103(4):872–82.

14. Waddington F, Naunton M, Thomas J. Paracetamol and analgesic nephropathy: are you kidneying me? Int Med Case Rep J. 2014;8:1–5. https://doi.org/10.2147/IMCRJ.S71471

15. Evans M, Fored CM, Bellocco R, Fitzmaurice G, Fryzek JP, McLaughlin JK, et al. Acetaminophen, aspirin and progression of advanced chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant. 2009;24(6):1908–18. https://doi.org/10.1093/ndt/gfn745

16. Sudano I, Flammer AJ, Périat D, Enseleit F, Hermann M, Wolfrum M, et al. Acetaminophen increases blood pressure in patients with coronary artery disease. Circulation. 2010;122(18):1789–96. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.110.956490

17. Chung YT, Chou CY, Tsai WC, Chen WK, Lin CL, Chung WS. Acetaminophen poisoning may increase coronary artery disease risk: a nationwide cohort study. Cardiovasc Toxicol. 2018;18(4):386–91. https://doi.org/10.1007/s12012-017-9442-y

18. García Rodríguez LA, Hernández-Díaz S. Nonsteroidal antiinflammatory drugs as a trigger of clinical heart failure. Epidemiology. 2003;14(2):240–6. https://doi.org/10.1097/01.ede.0000034633.74133.c3

19. Matthews K, Nazroo J, Whillans J. The consequences of self-reported vision change in later-life: evidence from the English Longitudinal Study of Ageing. Public Health. 2017;142:7–14. https://doi.org/10.1016/j.puhe.2016.09.034

20. Loriaut P, Loriaut P, Boyer P, Massin P, Cochereau I. Visual impairment and hip fractures: a case-control study in elderly patients. Ophthalmic Res. 2014;52(4):212–6. https://doi.org/10.1159/000362881

21. Moncada LVV, Mire LG. Preventing falls in older persons. Am Fam Physician. 2017;96(4):240–7. PMID: 28925664

22. Chen SP, Bhattacharya J, Pershing S. Association of vision loss with cognition in older adults. JAMA Ophthal­mol. 2017;135(9):963–70. https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2017.2838

23. Fujiwara M, Kawasaki Y, Yamada H. A pharmacovigilance approach for post-marketing in Japan using the Japanese Adverse Drug Event Report (JADER) Database and Association Analysis. PLoS One, 2016;11(4):e0154425. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0154425

24. Narushima D, Kawasaki Y, Takamatsu S, Yamada H. Adverse events associated with incretin-based drugs in Japanese spontaneous reports: a mixed effects logistic regression model. Peer J. 2016;4:e1753. https://doi.org/10.7717/peerj.1753