Клиническая фармакология антимикробных лекарственных средств: фокус на безопасность ванкомицина и линезолида

Актуальность. Ванкомицин и линезолид — антибактериальные препараты выбора при лечении тяжелых инфекций, вызванных патогенами с множественной лекарственной устойчивостью, в том числе метициллин-резистентным Staphylococcus aureus (MRSA). Однако отечественные исследования, посвященные проблеме анализа безопасности их применения, немногочисленны.

Цель. Провести сравнительный анализ безопасности ванкомицина и линезолида на основании информации московского сегмента базы данных сообщений о нежелательных реакциях Росздравнадзора.

Материалы и методы. Использована информация базы данных спонтанных сообщений, содержащей 147 извещений о нежелательных реакциях (НР) при применении ванкомицина и линезолида за 2018–2022 гг. Количество сообщений о НР, связанных с применением ванкомицина, составило 122, линезолида — 25. Проведен анализ распределения НР с последующей оценкой статистической значимости различий по полу, массе тела и возрастным группам пациентов, по условиям оказания медицинской помощи, по пути введения лекарственного препарата, по разовой и суточной дозам, по продолжительности лекарственной терапии, по кодам заболеваний/состояний в соответствии с МКБ-10, по критериям серьезности и исходу НР.

Результаты. Распределение НР при применении ванкомицина и линезолида по возрастным группам было относительно равномерным. Частота НР при применении линезолида в амбулаторных условиях была значимо выше (3 из 5 сообщений), чем при применении ванкомицина в амбулаторных условиях (21 из 129 сообщений), p=0,0408. При применении линезолида НР были квалифицированы по степени серьезности как госпитализация или ее продление в 5 случаях из 20, что значительно чаще, чем при применении ванкомицина: 16 из 94 сообщений (p=0,528).

Средняя разовая доза ванкомицина составила 794 мг, суточная — 1273 мг, что было выше средней разовой дозы линезолида 467 мг (p=0,007) и средней суточной дозы 998 мг этого препарата (p=0,3664). Средняя продолжительность терапии линезолидом до возникновения НР — 5,26 сут, что достоверно больше (p=0,0053) средней продолжительности терапии ванкомицином — 2,44 сут. При пероральном применении линезолид достоверно чаще (p=0,0027) вызывал развитие НР (4 случая из 19) по сравнению с ванкомицином (5 случаев из 96).

Выводы. НР при применении ванкомицина и линезолида были предсказуемыми и специфичными для антибактериальных препаратов этого класса. Однако полученные данные и выявленные различия свидетельствуют о том, что факторы, оказывающие влияние на развитие НР при применении ванкомицина, отличались от таковых для линезолида. Аналогичные расхождения были выявлены при анализе данных литературы. Однако результаты линейного регрессионного анализа показали, что ни один из рассмотренных факторов не оказал значимого влияния на вероятность возникновения НР при применении ванкомицина и линезолида.

1. Dhingra-Kumar N, Brusaferro S, Arnoldo L. Patient safety in the world. In: Donaldson L, Ricciardi W, Sheridan S, Tartaglia R, eds. Textbook of patient safety and clinical risk management. Cham (CH); 2021. P. 93–8. https://doi.org/10.1007/978-3-030-59403-9_8

2. Габриэлян НИ, Шарапченко СО, Кисиль ОВ, Кормилицина ВГ, Драбкина ИВ, Сафонова ТБ и др. Проблема глобального развития антибиотикоустойчивости возбудителей нозокомиальных инфекций. Терапевтический архив. 2020;92(11):110–6. https://doi.org/10.26442/00403660.2020.11.000783

3. Cosgrove SE, Sakoulas G, Perencevich EN, Schwaber MJ, Karchmer AW, Carmeli Y. Comparison of mortality associated with methicillin-resistant and methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bac teremia: a meta-analysis. Clin Infect Dis. 2003;36(1):53–9. https://doi.org/10.1086/345476

4. Liu C, Bayer A, Cosgrove SE, Daum RS, Fridkin SK, Gorwitz RJ, et al. Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children. Clin Infect Dis. 2011;52(3):e18–55. https://doi.org/10.1093/cid/ciq146

5. Chastre J, Blasi F, Masterton RG, Rello J, Torres A, Welte T. European perspective and update on the management of nosocomial pneumonia due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus after more than 10 years of experience with linezolid. Clin Microbiol Infect. 2014;20 Suppl 4:19–36. https://doi.org/10.1111/1469-0691.12450

6. Ye ZK, Chen YL, Chen K, Zhang XL, Du GH, He B, et al. Therapeutic drug monitoring of vancomycin: a guideline of the Division of Therapeutic Drug Monitoring, Chinese Pharmacological Society. J Antimicrob Chemother. 2016;71(11):3020–5. https://doi.org/10.1093/jac/dkw254

7. Ulldemolins M, Roberts JA, Rello J, Paterson DL, Lipman J. The effects of hypoalbuminaemia on optimizing antibacterial dosing in critically ill patients. Clin Pharmacokinet. 2011;50(2):99–110. https://doi.org/10.2165/11539220-000000000-00000

8. Grace E. Altered vancomycin pharmacokinetics in obese and morbidly obese patients: what we have learned over the past 30 years. J Antimicrob Chemother. 2012;67(6):1305–10. https://doi.org/10.1093/jac/dks066

9. Rice TL. Simplified dosing and monitoring of vancomycin for the burn care clinician. Burns. 1992;18(5):355–61. https://doi.org/10.1016/0305-4179(92)90032-p

10. Kees MG, Wicha SG, Seefeld A, Kees F, Kloft C. Unbound fraction of vancomycin in intensive care unit patients. J Clin Pharmacol. 2014;54(3):318–23. https://doi.org/10.1002/jcph.175

11. Roberts JA, Pea F, Lipman J. The clinical relevance of plasma protein binding changes. Clin Pharmacokinet. 2013;52(1):1–8. https://doi.org/10.1007/s40262-012-0018-5

12. Басалай ОН, Бушма МИ. Токсические нефропатии: патогенез, лечение, профилактика. Медицинские новости. 2017;(8):7–10. EDN: ZDUQBT

13. Bruniera FR, Ferreira FM, Saviolli LRM, Bacci MR, Feder D, da Luz Gonçalves Pedreira M, et al. The use of vancomycin with its therapeutic and adverse effects: a review. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015;19(4):694–700. PMID: 25753888

14. Bergeron L, Boucher FD. Possible red-man syndrome associated with systemic absorption of oral vancomycin in a child with normal renal function. Ann Pharmacother. 1994;28(5):581–4. https://doi.org/10.1177/106002809402800505

15. Baumgartner LJ, Brown L, Geier C. Hypersensitivity reaction following administration of low-dose oral vancomycin for the treatment of clostridium difficile in a patient with normal renal function. J Pharm Pract. 2017;30(6):650–2. https://doi.org/10.1177/0897190016668437

16. Barron J, Lattes A, Marcus EL. Rash induced by enteral vancomycin therapy in an older patient in a long-term care ventilator unit: case report and review of the literature. Allergy Asthma Clin Immunol. 2018;14:73. https://doi.org/10.1186/s13223-018-0293-2

17. Pettit NN, DePestel DD, Fohl AL, Eyler R, Carver PL. Risk factors for systemic vancomycin exposure following administration of oral vancomycin for the treatment of Clostridium difficile infection. Pharmacotherapy. 2015;35(2):119–26. https://doi.org/10.1002/phar.1538

18. Wang X, Wang Y, Yao F, Chen S, Hou Y, Zheng Z, et al. Pharmacokinetics of linezolid dose adjustment for creatinine clearance in critically ill patients: a multicenter, prospective, open-label, observational study. Drug Des Devel Ther. 2021;15:2129–41. https://doi.org/10.2147/DDDT.S303497

19. Sazdanovic P, Jankovic SM, Kostic M, Dimitrijevic A, Stefanovic S. Pharmacokinetics of linezolid in critically ill patients. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2016;12(6):595–600. https://doi.org/10.1517/17425255.2016.1170807

20. Hashemian SMR, Farhadi T, Ganjparvar M. Linezolid: a review of its properties, function, and use in critical care. Drug Des Devel Ther. 2018;12:1759–67. https://doi.org/10.2147/DDDT.S164515

21. Tsuji Y, Holford NHG, Kasai H, Ogami C, Heo YA, Higashi Y, et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of linezolid-induced thrombocytopenia in hospitalized patients. Br J Clin Pharmacol. 2017;83(8):1758–72. https://doi.org/10.1111/bcp.13262

22. Bayram N, Düzgöl M, Kara A, Özdemir FM, Devrim İ. Linezolid-related adverse effects in clinical practice in children. Arch Argent Pediatr. 2017;115(5):470–5. https://doi.org/10.5546/aap.2017.eng.470

23. Ших ЕВ, Морозова ТЕ, Дроздов ВН, Лазарева НБ, Шацкий ДА, Андрущишина ТБ и др. Антибактериальная терапия инфекционного эндокардита, вызванного Enterococcus faecalis. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2019;15(4):586–92. https://doi.org/10.20996/1819-6446-2019-15-4-586-592

24. Власова АВ, Смирнова ЕВ, Горев ВВ, Сычев ДА. Нежелательные реакции детей на антимикробные препараты: ограничения метода спонтанных сообщений и возможности метода глобальных триггеров лекарственно-индуцированных состояний. Фарматека. 2023;30(1–2):18–31. https://doi.org/10.18565/pharmateca.2023.1-2.18-31

25. Ioannidou M, Apostolidou-Kiouti F, Haidich AB, Niopas I, Roilides E. Efficacy and safety of linezolid for the treatment of infections in children: a meta-analysis. Eur J Pediatr. 2014;173(9):1179–86. https://doi.org/10.1007/s00431-014-2307-5

26. Kaplan SL, Deville JG, Yogev R, Morfin MR, Wu E, Adler S, Edge-Padbury B, Naberhuis-Stehouwer S, Bruss JB. Linezolid versus vancomycin for treatment of resistant Gram-positive infections in children. Pediatr Infect Dis J. 2003;22(8):677–86. https://doi.org/10.1097/01.inf.0000078160.29072.42

27. Pletz MW, Burkhardt O, Welte T. Nosocomial methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) pneumonia: linezolid or vancomycin? Comparison of pharmacology and clinical efficacy. Eur J Med Res. 2010;15(12):507–13. https://doi.org/10.1186/2047-783x-15-12-507