Выбор высокой дозы для изучения общетоксического действия новых лекарственных средств

Выбор высокой дозы является ключевым элементом методологии изучения общетоксического действия лекарственных средств, от которого зависят информативность результатов, соблюдение принципов этичного рационального использования экспериментальных животных и корректность прогноза безопасности применения нового лекарственного средства у человека. Согласно данным литературы и опыту экспертной оценки результатов доклинических исследований, неправильный выбор высокой дозы является весьма распространенной ошибкой планирования токсикологических исследований, которая значительно сокращает или полностью лишает их информативности и не позволяет использовать для оценки безопасности применения нового лекарственного средства у человека.

Цель работы: анализ актуальных регуляторных требований по выбору высокой дозы для исследований общетоксического действия лекарственных средств.

Проведенный анализ позволил предположить, что возможной причиной необоснованного выбора высокой дозы в токсикологических исследованиях является неоднозначность интерпретации методических рекомендаций в случае отсутствия в них конкретного указания на нормирование предела верхней границы исследуемых токсических доз или достаточной определенности критериев выбора дозы. Соблюдение требований регуляторной токсикологии в отношении выбора доз и применение обоснованного алгоритма принятия решений являются необходимыми условиями корректного планирования доклинических исследований безопасности новых лекарственных средств.

1. Sewell F, Corvaro M, Andrus A, Burke J, Daston G, Delaney B, et al. Recommendations on dose level selection for repeat dose toxicity studies. Arch Toxicol. 2022;96:1921–34. https://doi.org/10.1007/s00204-022-03293-3

2. Buckley LA, Dorato MA. High dose selection in general toxicity studies for drug development: a pharmaceutical industry perspective. Regul Toxicol Pharmacol. 2009;54(3):301–7. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2009.05.015

3. Шекунова ЕВ, Ковалева МА, Макарова МН, Макаров ВГ. Выбор дозы препарата для доклинического исследования: межвидовой перенос доз. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2020;10(1):19–28. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2020-10-1-19-28

4. Woutersen M, Muller A, Pronk MEJ, Cnubben NHP, Hakkert BC. Regulating human safety: how dose selection in toxicity studies impacts human health hazard assessment and subsequent risk management options. Regul Toxicol Pharmacol. 2020;114:104660. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2020.104660

5. Kociba RJ. Issues in biochemical applications to risk assessment: how should the MTD be selected for chronic bioassays? Environ Health Perspect. 1987;76:169–74. https://doi.org/10.1289/ehp.8776169

6. Saunders MD. A review of the main considerations for formulation development in preclinical toxicology studies. Int J Toxicol. 2021;40(6):551–6. https://doi.org/10.1177/10915818211043756